JPH01503534A

JPH01503534A - マイクロカプセルを含有する医薬調合物

Info

Publication number: JPH01503534A
Application number: JP62504741A
Authority: JP
Inventors: ボーイズ，ロバート・ニコル; テイス，トーマス・ロバート; ギレイ，リチヤード・マツク; プレドガー，ケネス・ローレンス
Original assignee: イノベータ・バイオメド・リミテツド
Priority date: 1986-08-11
Filing date: 1987-08-11
Publication date: 1989-11-30
Anticipated expiration: 2013-06-18
Also published as: WO1988001165A1; DK195988A; DK171221B1; KR950014440B1; IE872145L; DK195988D0; NO176784C; US5384133A; NZ221411A; JP2765700B2; NO881533D0; GB8902288D0; GB2211413A; NO176784B; DE3784594T2; NO881533L; GB2211413B; AU7754987A; PT85521A; ES2053549T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】マイ　ロ　プセルキ　す　、　１ム７本発明は、医ｉ調金物からの薬剤の放出の調節に係る。現在使用可能な喘息及び気管支炎の油源方法は概ね有効であるが、頻繁に薬剤を投与する必要があること及び／又は不快な又は！！弱をもたらす副作用の可能性があることにより制限されている。吸入により気管支拡張剤を肺に直接投与すると、喘息及び気管支炎の症状を迅速に緩和できることは従来より立証されている。しかしながら、薬剤とこの経路で投与すると、非常に迅速に全身に吸収されるので、比較的短時間しか所望の＠厚効果が得られない、従って、この投与経路は急性喘息発作を予防するために気管支拡張剤を予防用として投与する際には許容されていない、この目的では所定の経口投与形態が使用可能である。しかしながら、経口薬は作用部位に直接投与されない、従って、必要な用量が非常に貫く、不快な副作用が起こる可能性も著しく大きい。他の経路が不適当又は不都合な状況では薬剤投与手段として気道も使用され得る。実際に麻酔剤は全身作用を得るためにこの経路により投与され、インシュリンのようなペプチドが肺から全身に吸収され得ることは文献中に立証されている。薬剤を各種のポリマー材料のマイクロカプセルに封入する方法は、放出制御型ドラッグデリバリ−システム（ＤＤＳ）を製造する１種の周知手段である。これらのマイクロカプセルから薬剤の放出を制御する因子は、文献中に十分に記載されている。要約すると、重要な因子は次の通りである。１、封入方法、従ってマイクロカプセルの物理的性質；２、マイクロカプセルの藍を形成するために選択される特定のポリマー材料；３、マイクロカプセル中のポリマー材料の物理的状Ｓ、即ち結晶度；及び４、選択される薬剤の塩形態の溶解度及び拡散特性。幼児及び老人が従来のタブレット及びカプセルを飲み込むのは困難である。しかしながら、シロップ又は液体形Ｓで投与可能を放出制御型ドラッグデリバリ−システム（ＤＤＳ）を製造するには多くの技術的な問題があった。最大の技術的問題は、保存中には有効成分の大部分が水溶液状態になに投与されるとこの有効成分がゆっくり溶解するように構成することである。本発明者らは、１１．ＩＩＤ′５：越乏る範囲の典型的寸法を有するマイクロカプセルに封入された薬剤粒子を製造した。使用した薬剤を各種のポリマー藍形成材料中に配合した。これらのマイクロカプセルを脂溶性界面活性剤に露呈するか又はこのような界面活性剤をマイクロカプセルの壁材料中に配合すると、マイクロカプセルからの薬剤の放出は遅れることが判明した。薬剤の放出速度は時開に対して調節することが可能であった。従って、本発明は、（ｉ）主に薬剤を封入する生体適合住ポリマー壁材料から構成されるマイクロカプセル、及び（ｉｉ）マイクロカプセルと混合されるか又はマイクロカプセルの壁材料の内部に配合されるか又は該材料を被覆する脂溶性界面活性剤を含有する医ａ”５合物を提供する。このような調合物は薬剤を封入するマイクロカプセルと界面活性剤との単純な混合物であり得る。あるいは、薬剤を封入するマイクロカプセルを界面活性剤に露呈し、界面活性剤がマイクロカプセルの壁材料の上にコーティングを形成するようにしてもよい、界面活性剤が壁に配合されたマイクロカプセルは、壁のポリマー材料を溶媒に溶解させ、界面活性剤及び薬剤をこのポリマー溶液中に分散させ、溶媒を蒸発させることによっても調製され得る。医薬上許容可能なキャリア又は希釈剤を調合物に配合してもよい。調合物は吸入に適当な形態であり得る。この目的で、調合物はマイクロカプセルがエアゾールの噴射剤として懸濁されているようなエアゾールの形態、又は乾燥粉末形態であり得る。該システムは気管支拡張剤以外の薬剤を肺に局所投与するためにも使用される。コルチコステロイド、クロモグリク酸二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ　ｃｈｒｏｓ＋ｏｇｌｙｃｉｔｅ）、抗ヒスタミン剤及びロイコトリエン拮抗物質等を含む、喘、！、の油源で重要な他の薬剤はこのように投与され得る。更に、抗生物質及び抗ウイルス物質、癌治療用化学原法剤を肺でＭ慢に放出できる。あるいは、経口投与可能な調合物が調合され得る。このような経口調合物の好適例は、壁中に界面活性剤を配合したマイクロカプセルを医薬上許容可能な水不混和性油に懸濁させ、マイクロカプセルの油懸濁液を水性媒体中に乳化させることにより調製され得る。脂溶性界面活性剤をマイクロカプセルと混合するが、又はマイクロカプセルの藍に界面活性剤を配合する゛ことにより、マイクロカプセルからの薬剤の放出を１ｌＥｉＢすることができる。一方、得られる薬理効果の程度及び持続時開を調節することもできる。好適な液体経口投与形Ｓに関する限り、水性形態で安定であり且つ種々の従来の長期作用調合物により得られると同様の速度で薬剤３匡４山！で放出するような薬剤放出デリバリーシステムを製造することができる。更に、該システムは幼児や老人の患者により簡単に投与することができる。該システムでは封入により薬剤を保護するので、水性媒体中の安定性を改良することができる。液体調合物のフレーバー及び風味は改良され得る。マイクロカプセルに封λされる薬剤は、薬理効果を示すものであればどのような薬剤でもよい、該薬剤は、抗生物ｉ（例えばアンピシリン又はペニシリンｖ）、心臓血管薬剤（例えばβ遮断薬）、カルシウム拮抗物質又は硝酸塩（二硝酸イソソルビドスは一硝酸インンルビド）、鎮咳剤及び風邪薬（例えばデキストロメトルファン又はジフニンヒドラミン）、ペプチド薬剤（例えばインシュリン又はヒト成長ホルモン）。他の天然に産生ずる物質及び誘導体（例えばプロスタグランジン）、抗ウィルス剤、並びに抗痙彎剤（例えばフェニトイン及びパルプロ酸ナトリウム）から選択され得る。好ましくは、薬剤は気管支拡張剤である。適当な気管支拡張剤化合物はβ受容体拮抗物質、より特定的にはアドレナリンβアゴニスト（例えばサルブタモール（２−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−１−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エタノール、−ｉにはその硫酸塩形！１５）及びテルブタリン（２−ｔｅｒｔ、ブチルアミノ−１−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エタノール、− ｉにはその硫酸塩形Ｓ）である、使用され得る他の気管支拡張剤はキサンチン（テオフィリン）、抗コリン作動薬（例えば臭化イプラトロピウム等）、カルシウム拮抗物質（例えばニフエジピン）並びに生物学的製剤（例えばロイコトリエン）及びその誘導体である。マイクロカプセル中の薬剤の配合量は通常１重量％未満〜最大９５重量％までであるが、好ましくは１〜８０重ｉ％である。２種以上の薬剤をマイクロカプセルに封入してもよい、そのような場合、試薬は相互に不活性でなければならマイクロカプセルのポリマー壁材料は生体適合性でなければならない、生体適合性ポリマー材料は、人体に非毒性であり、非発癌性であり人体組識に炎症を誘導しないようなポリマー材料である。好ましくは、壁材料は身体プロセスにより身体から容易に廃棄可能な物質に分解すべきて゛あり且つ体内に蓄積すべきでないという意味で生体分解性である。従って、吸入用マイクロカプセルの場合、壁材料は生体分解性であるべきである。ポリマー材料の適当な例としては、ポリ（グリコール酸）、ポリーｄ、１−乳酸コポリマー、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸−カプロラクトン）等がある。経口調製物の場合、エチルセルロースのようなセルロース誘導体を使用してもよい。マイクロカプセルの壁のポリマー材料の分子量は十分なポリマーコーティングを形成するように十分大きくすべきである１通常、十分な分子量は１００００ダルトンより大である。ポリマーコーティングの分子量は、分子量がポリマーの生体分解速度に影響するという点から見ても重要である。ポリマー材料を適当に選択することにより、薬剤の全部が放出されるまでマイクロカプセルが無傷の状Ｓを保ち、その後分解するような調合物を製造することができる。マイクロカプセルは適当な方法であればどのような方法で調製してもよい０例えば噴霧乾燥により調製され得る。この方法では、マイクロカプセルの壁のポリマー材料を塩化メチレンのような溶媒に溶解させる。マイクロカプセルの所望のコア充填量に依尊して適量の界面活性剤と必要に応じて薬剤とをポリマー溶液中に分散させる。その後、この分散液をｒ！ｘ霧乾燥する。典型的には窒素のような不活性ガスを分￥Ｌ液と共に噴霧乾燥器のノズルに圧入し、まずマイクロカプセルのエアゾールを形成する９次にマイクロカプセルを収態する。あるいは、マイクロカプセルは、（ａ）薬剤を溶媒（典型的には塩化メチレン）中にＮ解又は分散させ、生体適合性及び生体分解性の菫形成材料を前記溶媒中に溶解させ、（ｂ）、ｉＫ剤及び壁形成材料を含有する溶媒と連続相処理媒体（例えば水温金物中の１〜１０重量％のポリビニルアルコール）中に分散させ、（ｅ）溶媒の一部を段階（ｂ）の分散液から蒸発させ、薬剤を懇濁液中に含むマイクロカプセルを形成し、（ｄ）溶媒の残りをマイクロカプセルから抽出することにより調製され得る。マイクロカプセル製品は通常球形の粒子から構成されるが、場合によってはマイクロカプセルは不定形状でもよい。吸入用マイクロカプセルに望ましい平均直径は、好ましくは０．１〜１　ｏ、転よりｔＥ二しくは１〜５Ｉである。経口投与の場合、マイクロカプセルの典型的な平均直径は０．１〜２０１ｍ、野ましくは１〜２０ＩＩｍである。マイクロカプセルは薬剤放出調節剤として脂溶性界面活性剤を含有する。界面活性剤は典型的には液体の形態である。該界面活性剤は好ましくはソルビタン脂肪酸エステル、例えば三オレイン酸ソルビタン、−ラウリン酸ソルビタと、−オレイン酸ソルビタン、−バルミチン酸ソルビタン及び−ステアリン酸ソルビタンて゛ある。あるいは、界面活性剤はポリオキサマー又はオレイン酸のような表面活性脂肪酸でもよい。調合物がマイクロカプセルと界面活性剤の草純な混合物の場合、界面活性剤の含有量は典型的にはマイクロカプセルの重量の２倍以下、好ましくはマイクロカプセルの重量以下である。但しエアゾールの場合は、界面活性剤の量は−ｉにはこれ以下である。マイクロカプセルの２５重量％以下の量の界面活性剤をマイクロカプセルの藍に配合することができる。野ましくは、配合量は少なくとも１重量％である。１０重量％以上使用しても効果はほとんど増加しない。マイクロカプセルを界面活性剤に露呈し、界面活性剤でマイクロカプセル藍を被覆させる場合、マイクロカプセルが露呈される界面活性剤の量は典型的にはマイクロカプセルの重量の１０倍以下、例えば２倍まで又はそれ以上、好ましくはマイクロカプセルの重量以下である。本発明の調合物は吸入に適当な形態であり得る。この目的で、調合物は一般にエアゾールキャニスタ−１又は乾燥粉末形Ｓで吸入器に充填される。エアゾールでは、マイクロカプセルはエアゾールの噴射剤中に懸濁される。乾燥粉末吸入器では、マイクロカプセルはラクトースのような希釈剤と混合され得る。典型的には、このようなマイクロカプセルは封入手順の間に界面活性剤が壁に配合されている。どちらの場合もマイクロカプセルの微細な懸濁液を患者の肺に取り入れることができる。典型的には２エアゾールキャニスタ−又は吸入器は気管支拡張剤のような薬剤を計量用量だけ吸入させることができる。これは一般に、エアゾールの場合は流体である調合物の量を計量し、駆動する毎にこの量を放出するバルブを備えることにより得られる。エアゾール中に充填する前にマイクロカプセルを界面活性剤と接触させるようにしてもよい、しかしながら、舒ましくはマイクロカプセル及びエアゾール用噴射剤と共に界面活性剤をエアゾールキャニスタ−中に入れる。このような場合、界面活性剤の量はマイクロカプセルの１０重量％までである。エアゾールキャニスタ−中の混合物中の界面活性剤の濃度は典型的には５重量％以下、好ましくは０．０１〜１重五％である。乾燥粉末吸入器用のマイクロカプセルの場合、！！＃面活性剤は吸入器にマイクロカプセルを充填する前にマイクロカプセルの壁に配合される。本発明の調合物は経口摂取することもできる。マイクロカプセルは界面活性剤に露呈され、医薬上許容可能な水不混和性泊に懸濁される。油は典型的には液体であり、例えばグリセロールの脂肪酸エステルのような脂肪油である。例えば、油は綿実油又はオレイン酸エチルであり得る。二〇Ｐ！濁液を次に水性媒体中に乳化させる。マイクロカプセル中の薬剤充填量を変え、界面活性剤及び油の相対濃度を変化させることにより、混合物の水相中ですぐに利用できる薬剤の量を変えることが可能であり、同時に経口吸収、に類似する系に混合物から薬剤を放出する速度を調節することが可能である。調合物は吸入又は経口により患者に投与される。治原上有効量が患者に取り入れられる。用量は治療状慧、病状の段階、治澄下の患者及び投与される薬剤に依存する。しかしながら、典型的には１日に１又は２用量の本発明の調合物を患者に与えればよい。気管支拡張剤が吸入の目的で封入される好適ｒ１．様では、喘息、気管支炎及び他の呼吸器系の疾患が油長され得る。調合物の投与量は治療される個々の疾患及び投与される気管支拡張剤の型に依存する。しかしながら、一般に調合物は１日に１回又は２回だけ吸入すればよい、即ち、８〜１２時閲の時開をおいて１回に５０ｕ〜２藁ｓ、より好ましくは１００〜５００μＦの気管支拡張剤を肺に放出するに十分な！の調合物を１日２回吸スすればよい、サルブタモールの用量は例えば１００μＳずつ２回の吸入に相当し得る。従来のサルブタモールエアゾール吸入に推薦されていた用量は、１回の吸入を１ｏｏｕｔずつとして３〜４時間の間に１〜２回から最高で２０時間に８回の側合で吸入するものであった（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、　Ｔｈｅ　ＥｘｔｒａＰｈａｒｍａｅｏｐｏｅｉａ、　２８版、　１９８２）が、本発明はこれと対照的である。テルブタリンの投与量は２５０ｐｙずつ２回吸入すればよい。以下の実施例１〜６は本発明の例示である。尚、添付図面中、第１区は実施例２の上清の？ｃｔＲテルブタリンアッセイの結果を示し、第２区は実施例２の溶解試験の結果セ示０．７１の噴霧ノズルを備えるＥｕｅｈｉ　１９０’Ｍｉｎｉ噴霧乾燥器（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｃｏ、　Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、　Ｎ、Ｙ、）を使用してＲｈテルブタリンマイクロカプセルを調製した。噴霧乾燥平原は次のように実施した。塩化メチレンを溶媒として使用して１．２５重１％ポリラクチド−グリコリドコポリマー（ＤＬ−ＰＬｆ；）溶液をｍ製した。ポリラクチドの完全な溶解後、ＤＬ−ＰＬＧの重量に等しい量の硫酸テルブタリンをポリマー溶液に加えた０次にＢｒｉｎｋｍａｎｎＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｃｏ。Ｗｅｓｔｂｕｒｙ　Ｎ、Ｙ、）を使用して均質化することにより砒酸テルブタリン粒子を！９濁させた。均質化の充了直後に薬剤／ポリマー混合物を約１ｚｆ／ｗｉｎの流量で噴霧乾燥器のノズルにポンプ送入した。エアゾール化を実施するために、鷺素も。直接ノズルに流した。窒素の圧力は約１０３Ｋ１０３ＫＰ　１ｂｓ／ｉｎ”）に維持した。噴霧乾燥器チャンバーの温度は約７０℃に維持した。薬剤／ポリマー混合物の全部が処理されたら、１７１霧乾燥器を室温まで徐冷させ、マイクロカプセル生成物登収率した。電１，１１：三オレイン詐ソルビ　ンがマイ　ロカプセルか−の一ルブ　１ンのｉｎ　ｖｉｔｒｏ−山に　ぼすｔ果三オレイン酸ソルビタン（Ｓｐｉｎ　８５）の溶液を次のように調製した。　１１３ｙ（４ｏｚ）のガラスジャーにガスシリンダーを介して１５０〜１６０Ｆのフレオンを加えた０次に、各ジャーに適量の５ｐａｎ　３５を加えた。フレ、オン中に１％の５ｐａｎ　６５を調製するために、約１．５９の５ｐｉｎ　８５を天秤で量り、フレオンを収容するジャーに注入した。より＠１な界面活性剤溶液を調製するためには、ピペットを介して５ｐａｎ　８５界面活佐剤を加えるｅ・要があった。１０滴の５ｐａｎ　８５が約１５０１に相当することが決定された。従って、１涌は約１５ｘｇに相当する。ｍ　江■」」乙に【　二ｌ、−ｆ乙１１１％５ｐｉｎ　８５　〜１．５ｙ　１５６．４ｙ０．２５％　２５涌　１５Ｓ、Ｏｊｏ、１０％　１０滴　１６１．ｈｏ、ｏ１％１滴　１５０．７ｆ界面活性刑を添加後、ジャーにテフロンでライニングしたねじ付キャップで豆をし、二重した。ジャーを一７０℃で保存した。マイクロカプセルを計！してプラスチックのシンチレーションバイアルに入れ、各界面活性剤溶液を各バイアルに別々に加えた。こうしてバイアルを標識し、各バイアルに撹拌棒を入れた。サンプルを未被覆の状態で約４時間室温で撹拌した８次にサンプルをフードの下に！き、連続空気流を３０分間流し、フレオンを完全に除去した。マイクロカプセル／５ｐａｈ８５混合物を次にバイアルから掻き取った。約１５ＢのＨＷテルブタリンを含有する量のマイクロカプセルを計量しく３組）、小さいナイロンパウチに入れた。これらのパウチは５μ簡のナイロンメツシュ＜Ｓｍａｌｌ　Ｐａｒｔｓ　Ｉｎｃ、。Ｍｉｓｕｓｉ、　Ｆｌｏｒｉｄａ）から１成され、３．８１ｃｍＸ　３．８１ｃｍ＜ｉ、５ｉｎＸ１．５ｉｎ）のものを使用した。パウチは、縁部を高温のスパチュラプレートでヒートシールすることにより形成した。同様にこの方法によりマイクロカプセルをパウチ内に密封した。マイクロカプセルを収容するナイロンパウチを次に２２７ｆ（８ｏｚ）のガラスジャー内に配置し、２００ｚ１の脱イオン水を加えた０次に、３７℃に維持され且つ約１２０サイクル／ｓｉｎの速度で振動するＳ１器洛中にガラスジャーを配置した０次に収容流体からアリコートを周期的に収り出し、２２７ｎｍで分光光度分析し、硫酸テルブタリンの濃度を決定した０次に、記録された最高の吸光度を使用することによりＨＨテルブタリンの放出量を計算し、マイクロカプセルからの薬剤の１００％の放出を決定した。最大即ち１００％の放出が得られたら、比例して放出率％ミ決定した。ちなみに、フレオン中のｏ、１０％５ｐａｎＳ５に露呈した後にＭｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ　Ｂｉｔｃｈ　Ｄ７４３−０２１では次のようなデータが得られた。！！ＬＩＬｉ立ヱニ〃ジ＝　１工豆ムｌ吐　立上ｉ銃Ｏ−５分　１．４４３　７４．ＯＳ３．５１５分　１．６５ＯＳ５．４　９６．４３０分　１．６９３　Ｓ７．６　９Ｓ、９１時間　１．７１１　ＳＳ、６　１００．０従って、２２７ｎｍで分光光度分析により決定した最大吸光度は８８．６１１ｇ／ｘｉであった。これは予め作成した標準曲線により決定した。１時間後の最大放出率が８８．ｈｙ／ｉ１であると決定した後は、比例してそれより早い時期の放出率（百分率）を計算した０例えば５分後の放出率は次のように計算した。結果を下記の第１表に示す。２：岑“がロールブ　１ン惺Ａ−７・参考例に従って噴霧乾ヅ二により？ｔＦｇ、テルブタリンのマイクロカプセルを調製した。マイクロカプセルの粒子寸法は１〜１０ＩＩｍとした。マイクロカプセルを三オレイン酸ソルビタン界面活性剤と混合した後、油、オレイン酸エチルと混合し、最後にまず油とマイクロカプセルとの混合物に非イオン性界面活性剤Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬを加え、次に激しく混合しながら適量の水を加えることにより、マイクロカプセルを水中に乳化させた。テルブタリンマイクロカプセル：三オレイン酸ソルビタンの重量比は約１＝５であった０組成は次の量を使用した。テルブタリンマイクロカプセル　１７４１９三オレイン酸ソルビタン　１１１オレイン酸エチル　５ｘＩＣｒｅｓｏｐｈｏｒ　ＥＬ　５ｚｆ水（残）　合計１００ｚｌ調製後１日目、５日目及び１４日口の水性上溝のテルブタリン含有量を試験した。更に１４日目以後、この混合物の２０ｚｆのサンプルを３７℃でｐ）１６．８の経衝液中で５０サイクル／ｍｉｎの撹拌頻度で撹拌し、＠　＊　Ｌ’ＳＰ溶解試験を行った。結果を第１区及び第２図に示す。第１区は、混合物を１４日間保存した際の上滑のアッセイのデータを示す、この凹面から明らかなように、調製後１日目の水相中の硫酸テルブタリンの濃度は全体のテルブタリン濃度の８．９％であり、１４日口の濃度も同一て゛あった。これに対して、第２０の結果はこの同一の液体調製物の江虹暉！溶解のデータを示す、この薬局方試験は多くのタブレット及びカプセル状の長期作用型調合物に勧められていると同一の試験である。第２区から明らかなように、混合物にこの υＳＰ試験を行うと、薬剤はゆっくりとではあるが、２時間かかって水性媒体中に兜全に溶解した。：マイ　ロ　プセルを　−１エアゾールの・制適量の硫酸テルブタリンのマイクロカプセルを空のアルミニウムキャニスタ−に加えることにより実験用エアゾールを調製した。マイクロカプセルは参考例に従って噴霧乾燥により調製゛した。該マイクロカプセルをバッチＤ７４３−０５５−１と命名した。マイクロカプセル中の硫酸テルブタリンのコア充填率は２６．６重１％とした。界面活性剤の不在下でマイクロカプセルから放出されるｉａテルブタリンの量を実施例１に記載の平皿によりｉｎ　ｖｉｔ二で測定した。５．１０及び３０分後に放出される硫酸テルブタリンの重量％は夫々８４．５％、９８．６％及び９８．８％であった。残りの成分を適当に冷却してエアゾールに加えた。２５−の混合物を計量放出することが可能なバルブをキャニスタ−に付け、シールした０次のエアゾールを調製した。エアゾールＮ０１１マイクロカフセルバラ＋　Ｄ７４３−０５５−１　２００ｒｙ三オレイン酸ンルビタン　１４０％ｇトリクロロフルオロメタン　３．４４９（噴射剤１１　ＢＰ　Ｓｏ）ジクロロテトラフルオロエタン　３．４４９（噴射剤１１４　ＢＰ　Ｓｏ）ジクロロジフルオロメタン　ｅ、ｓｓｇ（噴射剤１２　ＢＰ　Ｓｏ）？イクＤカフ’ｚルハッチＤ７４３−０５５−１　２００ｙｇトリクロロフルオロメタン　３．４４２（噴射剤１１１Ｐ　ＳＯ）ジクロ、ロテトラフルオロニタン　３．４４ＦＩ（噴射剤１１４　ＥＰ　Ｓｏ）ジクロロジフルオロメタン　６．ＳＳ。（噴射剤１２ＢＰ　Ｓｏ）、４：−ルブ　１ンマイ　ロカプセルのｉｎ　ｖｉ〜・０ト英施例３に記載したように調製したエアゾールをボランティアで試験した。１案験ではエアゾールＮＯ３１を使用しな。このエアゾールにより生じた生理的効果を？５籠のテルブタリンエアゾールによりボランティアに生じた同様の効果と比較した。ボランティアに市販のテルブタリン吸入器から４回吸入しく合計吸入量はａｎｎチル１フ９２０１１１に相当）、別の時にエアゾールＮｏ、１を８回吸入した（吸入ｌはＣ＝６テルブタリン約１ｚｇに相当）、＾剤物質の吸入後、一定体積体躯ブレチスモグラフを使用して一定間隔で気道抵抗を測定し、比気道コンダクタンス（ｓｅａｍ）として表した。この方法は例、えばＪ　Ｅ　ａａｒｖｅｙ及びＡ　Ｅ　Ｔａｔｔｅｒｓｆｉｅｌｄ　Ｔｈｏｒａｘ　１９８２；　３７：２８０−２８７に記載されている。この実験の結果を下北第２表に示す、第２表及び第３表で使用されている時間の単位は分である。第２表＋　ＳＧ＆Ｆの″　（％第２の実験は別のボランティアを使用して行った。実施倒３のエアゾールＮｏ、２を標準テルブタリンニアゾールと比較した。この場合、ボランティアに実験調合物と４回吸入し、標４吸入器からは２回吸入し、この場合も上記に記載したように一定の開隔でｓｃａｗを測定した。この実験の結果を下記第３表に示す。第３武：　５ｃ４ｔ＊の１　ｙ第２表及び第３表のデータに明示されるように、マイクロカプセルに封入したテルブタリンを含有するエアゾールＮｏ、１及び２はｓＧａｗに対する薬剤の効果を引き延ばすことが可能であった。第１及び第２０冥験の結果を比較すると、エアゾール混合物の三オレイン酸ソルビタン成分も結果に顕著な影響を有することが明らかである。エアゾールＮ００１からのテルブタリンへの初期応答は実質的に５められ、応答は６時間まで一定であることが明白である。比較として、エアゾールＮｏ、２の最大薬理効果は薬剤のマイクロカプセル化の結果として約１時開運れた。応答は一定ではなく、４時ｒｉ２１１までに８激に但下した。これらのデータは、界面活性剤が吸入されるマイクロカプセル調合物の効果を引き伸ばすことを明示している。豐　７５：群　中に界面：ｆ性、を　合するマイクロカブ立とユ１１０．７１の噴霧ノズルを備えるＥｉｕｃｂｉ　１９０　Ｍｉｎｉ噴霧乾爆器（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｃｏ、、　Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、　ＮＹ）を使用して、５ｐａｎ８５を含有するＨａサルブタモールマイクロカプセルを調製した。噴霧乾燥平原は次のように冥施した。塩化メチレンを溶媒として使用してＤｌ、−ＰＬＯ溶液（０，ＳＯ重量％）を調製した。ポリマーの兜全な溶解後、５ｐａｎ　８５を加えた。所ｉ　ｉ　ｆ）Ｓ　ｐ　ａ　ｎ　Ｓ　５を加え、界面活性剤のコア充填率を１０重量％にした。　５ｐｉｎＳ５が溶液全体に分散してから、硫酸サルブタモールな加えた。所定量の硫酸サルブタモールを加え、所望の薬剤のコア充填率を２１．１重量％にした８次にＢｒ１ｒ＋ｋｗａｎｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋ＋ａａｏｎ　Ｉｎｓｔｒｕ−ｍｅｎｔｓ　Ｃｏ、　Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、　ＮＹ）を使用して均質化によりｉＸ　！サルブタモール粒子を懸工させた。この均質化手順を実施するために、ホモジナイザーのプローブをポリマー／薬剤混合物中に浸漬させた９ホモジナイザーは約６の設定て′運転した。３０秒間のバーストと３０秒間隔て゛３回使用し、混合物を均質化した。均質化手順の直後、ポリマー／薬剤混合物を撹拌プレート上に置き、激しく撹拌し、砒酸サルブタモール粒子が懸濁液中に残るようにした１次にＣ１１ｓｏｎ試１ｎｉｐｕｌｓｅ　２ポンプ（Ｃｉｌｓｏｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ　Ｉｎｃ、　Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、　Ｗｌ）ｅ使用して混合物を９ｇ乾燥器のノズルに送り混んだ、サイズ１４のＶｉｔｏｎｉＦ　（Ｃｏｌｅ−Ｆａｒｍｅｒ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ　Ｃｏ。Ｃｈｉｃａｇｏ、　ＩＬ）を使用して約１ｚ４／ｓｉｎの流量に達した。アルミニウム箔の小さい片と管と溶媒ジャーの口にしっかりと巻き付け、蒸発による塩化メチレンの損失を阻止した。エアゾール化を実施するために、窒素な１ｉｉｉ霧乾燥器のノズルに流した。窒素圧力は窒素タンクのレギユレータにより決定される圧力が約１０３ＫＰａ（１５］ｂ／ｉｎ’）となるように維持した。噴霧乾燥器の久ロチャンバーの温度は約５０℃に維持し、収態チャンバーは約４０℃に維持した。混合物全体と処理してから、噴霧乾燥器を室温まて徐冷し、マイクロカプセル生成物を収具した。 ′　６：＃　料　にス面汗碌苔−−ム１ｔ・マイ　ロカプセルか−のｉｎ　ｖｉｔｒｏ　完宝の゛守肺への薬剤の放出をＦ１１激するために、蘭輩な溶解／拡散装置を使用した。このシステムでは、実施例５に従って調製したサルブタモール含有マイクロカプセル、実施例５に従って調製したが５ｐｉｎＳ５を含有しないサルブタモール含有マイクロカプセル又は純粋なサルブタモールの正確に計量した量な透析管の密閉部材の内側に配置した０次に管の該部材をｐＥ７．４の緩衝液１５０ｘｉを収容するビーカー中に懸濁させた。緩衝液を一定の速度で撹拌した。小さいサンプルをビーカー内に流体から一定の間隔で取り出し、次の手順を使用して活牲藁剤と試験した。Ｎｏｖｏｐａｋカラム２　’Ｊ　（＋ｕａｒｄｐａｋプレカラム含有する４−Ｍｏｃ’＋］ｅと５発光フィルターをもたない２３０ｎｍ二起に設定した蛍光検出器とを備える）ｉＰＬＣに緩衝液のサンプルミ直接注入した。使用した溶媒は４：９６のアセトニトリル／水にＴＥＡを加え、オルトリン酸てｐＨ３にＪ整し、流ｌは２．５ｘｆ／＋ｉｎとした。一方が界面活性剤な含有し、他方が含有しないマ・イクロカプセルの２種の異なるバッチからのサルブタモールの放出を下＝己第４表に示す、明らかに、マイクロカプセル中の５ｐａｎ界面活性剤の存在は薬剤の放出３案質的に遅れさせる。Ｋ呈上ユ参考例の方法と使用してサルブタモールマイクロカプセルをＤｉｆｆし、ソルビタントリオレエートの代わりにオレイン酸を界Ｉ活住剤として使用した以外は実施例１に：己載したようにＩｎ　ｖｉｔｒｏ放比試験登行った。得られた結果を下記づｉ、ｆ砕７１薫ン１１Ｃ≠ン補正器の写しく翻訳文）提出書く特許法第１８４条の８）一フン特許庁長官　吉　１）文　毅　殿１、特許出願の表示　ＰＣＴ／ＧＢ　８７１００５６６２、発明の名称　マイクロカプセルを含有する＠ｆ！調合物３、特許出願人住　所　イギリス国、ニブインバラ・イー・エイチ・　１・　３・ビー・ティ、ダブリン・ストリートづ８名　称　イノベータ・バイオメト・リミテッド４、代　理　人　東京都新宿区新宿１丁月１番１４号　山田ビル５、補正器の提出年月日　１９８８年８月１６日６、添附書類の目録（１）補正器の翻訳文　１通（１）第２頁から第３８頁（別紙１） ■第６頁（別紙２） ■第２２頁から第２５頁（別紙３）２、マイクロカプセルの旦を形成するために選択される特定のポリマー材料；３、マイクロカプセル中のポリマー材料の物理的状Ｓ、即ち結晶度：及び４、選択される薬剤の塩形態の溶解度及び拡散特性。幼児及び老人が従来のタブレット及びカプセルを飲み込むのは困難である。しかしながら、シロップ又は液体形態で投与可能な放出制御型ドラッグデリバリ−システム（ＤＤＳ）を製造するには多くの技術的な問題があった。最大の技術的問題は、保存中には有効成分の大部分が水溶液状憩にならない（溶けない）ようにすると同時に、一旦生成物が患者に投与されるとこの有効成分がゆっくり溶解するように構成することである。本発明者らは、１μを越える範囲の典型的寸法を有するマイクロカプセルに封入された薬剤粒子を製造した。使用した薬剤を各種のポリマー壁形成材料中に配合した。これらのマイクロカプセルを脂溶性界面活性剤に露呈するか又はこのような界面活性剤をマイクロカプセルの低材料中に配合すると、マイクロカプセルからの薬剤の放出は遅れることが判明した。薬剤の放出遠度は時間に対して調節することが可能であった。従って、本発明は、（ｉ）０．１〜１ｏｐａの平均直径を有しており、薬剤を封入する生体適合性で生体分解性のポリマー壁材料から主に構成されるマイクロカプセル、及び（ｉｉ）マイクロカプセルと混合されるか又はマイクロカプセルの壁材料の内部に配合されるか又は該材料を被覆する脂溶性界面活性剤を含有する、吸入に適当な医薬調合物な提供する。本発明は更に、（ｉ”）０．１〜２０ｐｍの平均直径を有しており、薬剤を封入する生体適合佐ポリマー旦材料から主に構成されるマイクロカプセル、及び＜ｉｉ）マイクロカプセルと混合されるか又はマイクロカプセルの壁材料の内部に配合されるか又は該材料を被覆する脂溶性界面活性剤を含有する、経口摂取に適当な医薬調合物を提供する。このような調゛合物は薬剤を封入するマイクロカプセルと界面活性剤との単純な混合物であり得る。あるいは、薬剤を封入するマイクロカプセルを界面活性剤に露呈し、界面；舌住剤がマイクロカプセルの壁材料の正にコーティングを形成するようにしてもよい、界面活性剤が壁に配合されたマイクロカプセルは、藍のポリマー材料を溶媒に溶解させ。界面活性剤及び薬剤をこのポリマー溶液中に分散させ、溶媒を蒸発させ、こうして形成された所望の平均直径を有する粒子を得ることによっても調製され得る。医薬上許容可能なキャリア又は希釈剤を調合物に配合してもよい。調合物は吸入に適当な形態であり得る。この目的で、調合物はマイクロカプセルがエアゾールの噴射剤として懸濁されているようなエアゾールの形Ｓ、又は乾燥粉末形態であり得る。該システムは気管支拡張剤以外の薬剤を肺に局所投与するためにも使用される。コルチコステロイド、クロモグリク酸二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ　ｃｈｒｏｍｏＨＩｙｅａｔｅ）、抗ヒスタミン剤及びロイコトリエン拮撲物質等を含む、咽、！、の油源で重要な他の薬剤はこのように投与され得る。更に、抗生物質及び抗ウイルス物質、癌泊彊用化学便法剤を肺で緩慢に放出できる。あるいは、経口投与可能な調合物が調合され得る。このような経口調合物の好適例は、藍中に界面活性剤が配合されたマイクロカプセルを医薬上許容可能な水不混和性泊に懸濁させ、マイクロカプセルの油懸濁液を水住媒体中に乳化させるこ、とによりｖＡ製され得る。脂溶性界面活性剤をマイクロカプセルと混合するか、又はマイクロカプセルの壁に界面活性剤と配合することにより、マイクロカプセルからの薬剤の放出を調国することができる。一方、得られる天理効果の程度及び持続時開を調節することもできる。好適な液体経口投与形態に関する限り、永住形態で安定な薬剤放出デリバリ−システムを製造。することがて゛きるが（ａ）ｇ剤を溶媒（典型的には塩化メチレン）中に溶解又は分散させ、生体適合性及び生体分解性の壁形成材ｆ１を前記溶媒中に溶解させ、（ｂ）薬剤及び壁形成材料を含有する溶媒を連続相処理媒体（例えば水温台物中の１〜１０重１％のポリビニルアルコール）中に分散させ、（ｅ）溶媒の一部を段階（ｂ）の分散液から蒸発させ、薬剤を懸濁液中に含むマイクロカプセルを形成し、（ｃｌ）溶媒の践りをマイクロカプセルから抽出することにより調製され得る。マイクロカプセル製品は通常球形の粒子から構成されるが、場合によってはマイクロカプセルは不定形状でもよい。吸入用マイクロカプセルは０．１〜１０１１ｍ、好ましくは１〜５μｍの平均直径を有する。経口摂取用マイクロカプセルは０．１〜２０ｐｍ、好ましくは１〜２０μｍの平均直径を有する。マイクロカプセルは薬剤放出調節剤として脂溶性界面活性剤を含有する。界面活性剤は典型的には液体の形Ｓである。該界面活性剤は１ましくはソルビタン脂肪酸エステル、例えば三オレイン酸ソルビタン、−ラウリン酸ソルビタン、−オレイン酸ソルビタン、−パルミチン酸ソルビタン及び−ステアリン酸ソルビタンである。あるいは、界面活性剤はポリオキサマー又はオレイン酸のような表面活性脂肪酸でもよい。調合物がマイクロカプセルと界面活性剤の単純な混合物の場合、界面活性剤の含有量は典型的にはマイクロカプセルの重量の２倍以下、好ましくはマイクロカプセルの重量以下である。但しエアゾールの場合は、界面活性剤の量は−ｆｆｌにはこれ以下である。マイクロカプセルの２５重量％以下の量の界面活性剤をマイクロカプセルの藍に配合することができる。好ましくは、量は１里１ｊ；１１、（ｉ）０．１〜１０ν節の平均直径を有しており、薬剤を封入する生体適合性で生体分解性のポリマーミ材料がら主に構成されるマイクロカプセル、及び（ｉｉ）マイクロカプセルと混合されるが又はマイクロカプセルの壁材料の内部に配合されるが又は該材ｆｌ’ｅ被覆する脂溶性界面活性剤を含有する、吸入に適当な医薬調合物。２、吸入用エアゾールの形態であることを特徴とする請求項１に記載の調合物。３、エアゾールキャニスタ−中の界面活性剤の漆工が、０．０１〜１重量％であることを特徴とする請求項２に記載の調合物。４、吸入用乾燥粉末の形五であり、界面活さ刑のユ〜ｉ　０重量％がマイクロカプセルの壁に配合されていることを特徴とする請求項１に記載の調合物。５　、　＜　ｉ　’）０．１〜２０ｐｍの平均直径を有しており、薬剤を封入する生体適合性ポリマー壁材料から主に構成されるマイクロカプセル、及び（ｉｉ）マイクロカプセルと混合されるが又はマイクロカプセルの壁材料の内部に配合されるか又は該材料を被覆する脂溶性界面語性剤を含有する経口摂取に適当な医薬調合物。６、経口投与に適当な組成物の形態であり、界面活性剤で被覆されているマイクロカプセルが水性媒体中に乳化されるような医薬上許容可能な水不混和性情に懸濁されていることを特徴とする請求項５に記載の調合物。７、界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステルであることを特徴とする請求項１に記載の調合！Ｐ５゜８、界面活性剤が三オレイン酸ソルビタンであることな特徴とする請求項７に記載の調合物。９、薬剤が抗生物質、心臓血管蔦剤、鎮咳剤又は風邪藁、ペプチド薬剤、他の任意の天然に産生す８物質又はその誘導体、抗ウィルス剤、抗痙挙剤、癌治療用の化学服法剤であることを特徴とする請求項１に記載の調合物。１０、　ａＥ剤がコルチコステロイド、クロモグリク酸二ナトリウム及び抗ヒスタミン剤から選択された気管支拡張剤又は他の抗喘息剤であることを特徴とする請求項１に；己載の調合物。１１、気管支拡張剤がアドレナリンβ作動Ｉ、キサンチン、抗コリン作動薬、カルシウム拮抗物質又はロイコトリエンもしくはその誘導体であることを特徴とする請求項１０に記載の調合物。１２、薬剤がサルブタモールスはテルブタリンであることを特徴とする請求項１１に記載の調合物。１３、界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステルて゛あることと特徴とする請求項５に記載の調合物。１４、界面活性剤が三オレイン酸ソルビタンて′あることを特徴とする請求項１３に記載の調合物。１５、薬剤が伎生物質、８誕血管薬剤、鎮咳剤ス１＝風邪藁。ペプチド薬剤、他の任！の天然に産生ずる物質又はその誘導体、抗ウィルス剤、撲Ｃ彎剤、癌治療用の化学便法剤であることを特徴とする請求項５に記載の調合物。１６、薬剤がコルチコステロイド、クロモグリク酸二ナトリウム及び抗ヒスタミン剤から選択された気管支拡張剤又は他のｖＬ喘、セ、剤であることと特徴とする請求項４に記載の調。金物。１７、気管支拡張剤がアドレナリンβ作動薬、キサンチン、抗コリン作動薬、カルシウム拮抗物質又はロイコトリエンもしくはその誘導体であることを特徴とする請求項１６に■己載の調合物。１８．薬剤がサルブタモール又はテルブタリンであることを特徴とする請求項１７に記ｔｆ）調合物。１９、気管支波頭剤を封入するマイクロカプセルがマイクロカプセルの重量以下の量のソルビタン脂肪酸エステルと混合されていることを特徴とする請求項１に記載の調合物。２０、マイクロカプセルを界面活性剤と混合する段階を含む請求項１に記載の医薬調合物の製造方法。２１、界面活性剤がマイクロカプセルの壁材料な被覆するように薬剤を封入するマイクロカプセルを前記界面活性剤に露呈する段階を含む請求項１に記載の医薬調合物の製造方法。２２、界面活性剤がマイクロカプセルの壁材料に配合されている請求項１に記載の医薬調合物の製造方法であって、壁のポリマー材料を溶媒中に溶解させる段階と、界面活性剤及び薬剤をポリマー溶液中に分散させる段階と、溶媒を蒸発させる段階と、こうして形成された０、１〜１０１．ｌＩ６の平均直径を有するマイクロカプセルを得る段階とを含む前記方法。２３、マイクロカプセルを界面活性剤と混合する段階を含む請求項５に記載の医薬調合物の製造方法。２４、界面活性剤がマイクロカプセルの＝材料を被覆するように薬剤を封入するマイクロカプセルを前記界面′４性剤に露呈する段階を含む請求項５に記載の医薬調合物の製造方法。２５、界面活性剤がマイクロカプセルの壁材料に配合されている請求項５に記載の医薬調合物の製造方法であって、壁のポリマー材料を溶媒中に溶解させる段階と、界面活性剤及び薬剤をポリマー溶液中に分散させる段階と、溶媒を蒸発させる段階と、こうして形成された０、１〜２０μｍの平均直径を有するマイクロカプセルを得る段階とを含む前記方法。２６、界面活性剤に露呈したマイクロカプセルを医藁上許容可能な水不混ＦＪ牲泊に懸濁させる段階と、形成された懸濁液を水性媒体中で乳化させる段階と３更に含む請求項２４に記載の方法。国際調査報告ｐ−ｚｘ＝ｘ　：■　：Ｈ＝　：　Ｎ：Ｚ？＋＋；、：：Ｃ：　；Ｐ−Ｚ　ＳＥ λＲＣＨＲ三ＦＯＲ：　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】

１．（ｉ）主に、薬剤を封入する生体適合性ポリマー壁材料から構成されるマイクロカプセルと、（ｉｉ）マイクロカプセルと混合されるかヌはマイクロカプセルの壁材料の内に配合されるかスは該壁材料を被覆する脂溶性界面活性剤とを含有する医薬調合物。
２．界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステルであることを特徴とする請求項１に記載の調合物。
３．界面活性剤が三オレイン酸ソルビタンであることを特徴とする請求項２に記載の調合物。
４．壁材料が生体分解性であることを特徴とする請求項１に記載の調合物。
５．吸入用エアゾールの形態であることを特徴とする請求項４に記載の調合物。
６．エアゾールキャニスター中の界面活性剤の濃度がＯ．０１〜１重量％であることを特徴とする請求項５に記載の調合物。
７．吸入用乾燥粉末の形態であり、界面活性剤の１〜１０重量％がマイクロカプセルの壁に配合されていることを特徴とする請求項４に記載の調合物。
８．経口投与に適当な組成物の形態であり、界面活性剤で被覆されているマイクロカプセルが水性媒体中に乳化されるような医薬上許容可能な水不混和性油に懸濁されていることを特徴とする請求項１に記載の調合物。
９．薬剤が抗生物質、心臓血管薬剤、鎮咳剤又は風邪薬、ペプチド薬剤、他の任意の天然に産生する物質又はその誘導体、抗ウイルス剤、抗痙攣剤、癌治療用の化学療法剤であることを特徴とする請求項１に記載の徴合物。
１０．薬剤が気管支拡張剤文は他の抗喘息剤、例えばコルチコステロイド、クロモグリク酸二ナトリウム及び抗ヒスタミン剤であることを特徴とする請求項１に記載の調合物。
１１．気管支拡張剤がアドレナリンβ作動薬、キサンチン、抗コリン作動薬、カルシウム拮抗物質又はロイコトリエンもしくほその誘導体であることを特徴とする請求項１０に記載の調合物。
１２．薬剤がサルブタモールスはテルブタリンであることを特徴とする請求項１１に記載の調合物。
１３．マイクロカプセルを界面活性剤と混合する段階を含む請求項１に記載の医薬調合物の製造方法。
１４．界面活性剤がマイクロカプセルの壁材料を被覆するように薬剤を封入するマイクロカプセルを前記界面活性剤に露呈する段階を含む請求項１に記載の医薬調合物の製造方法。
１５．界面活性剤に露呈したマイクロカプセルを医薬上許容可能な水不混和性油に懸濁させる段階と、形成された懸濁液を水性媒体中で乳化させる段階とを更に含む請求項１４に記載の方法。
１６．界面活性剤をマイクロカプセルの壁材料に配合する請求項１に記載の医薬調合物の製造方法であって、壁のポリマー材料を溶媒中に溶解させる段階と、界面活性剤及び薬剤をポリマー溶液中に分散させる段階と、溶媒を蒸発させる段階とを含む前記方法。