JPH0150683B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0150683B2 JPH0150683B2 JP56179885A JP17988581A JPH0150683B2 JP H0150683 B2 JPH0150683 B2 JP H0150683B2 JP 56179885 A JP56179885 A JP 56179885A JP 17988581 A JP17988581 A JP 17988581A JP H0150683 B2 JPH0150683 B2 JP H0150683B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- scopolamine
- drug
- multilayer laminate
- release
- cholinergic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明はコリン作動抑制性薬剤を、胃酸過多症
および消化性かいよう治療のためにこれらの薬剤
を連続的に放出する非経腸的に使用し得る治療系
の形で使用するための薬学的製剤に関する。 コリン作動抑制薬剤が胃酸過多および消化性か
いよう状態の治療のために経口的に投与し得るこ
とは知られている。教科書“The
Pharmacological Basis of Therapeutics”（治
療学の薬理的基礎）の最新版（L.S.Goodmanお
よびA.Gilman著、Mac Millan出版社、1980、
第６版）において、コリン作動性受容体を遮断す
るアトロピンまたはスコポラミン型の抗ムスカリ
ン性薬剤が胃液分泌に影響を与えることが述べら
れている。しかし比較的大量の投与のみが有効で
あると指摘されている。この最新の報告によれ
ば、胃液分泌の抑制は亜毒性限度に近い日用量が
必要である。例えばスコポラミンを使用する場
合、ヒトの胃液分泌を抑制するには１mgまたはそ
れ以上の投与量が必要である。しかしかゝる大量
投与はほとんど常に重大な副作用、例えば口内乾
燥、視力減少、羞明、頻脈および放尿困難および
残尿をひきおこす。Gastroenterology（胃腸病
学）68、154−166（1975）において、K.J.Iveyは
消化性かいよう治療のためのコリン作動抑制性薬
剤の使用に関する400冊もの出版物の研究の後、
同じ結論に達している。副作用がきわめて耐えが
たいので、多くの患者は長期間の治療に耐えるこ
とができない。 Feldmanらによつて行なわれた研究〔N.Engl.
J.Med.297、1427−1430（1977）〕は、胃液分泌は
非常に大量の副交感神経遮断剤の投与によつての
み抑制し得るという現在まで一般に支持されてき
た見方に疑問を投げかけた。これらの業者は十二
指腸かいようにかゝつている患者において食物摂
取により誘起された胃液分泌が少量（15mg）のプ
ロパンテリンの投与により亜毒性投与量である48
mgと同程度に抑制されることを見いだした。また
この比較的少量のプロパンテリンをH2受容体拮
抗剤例えばシメチジンと組合せて投与すると、両
薬剤単独よりも高度に酸分泌を抑制することも見
いだされた。比較的大量の投与量においてさえ効
果が不確実なために、この概念は一般的にひろく
使用されるに至らなかつた。 驚くべきことには、コリン作動抑制性薬剤を該
薬剤を連続的に放出する非経腸的に使用し得る治
療系の形で使用すると、望ましくない副作用を減
少ないし全く除去しながら、胃液分泌を有効に抑
制することが今や見いだされた。連続的放出を可
能とする適当な治療系は経皮的または皮内、皮下
または筋肉内であつてよい。 本発明は特に、コリン作動抑制性薬剤を胃液分
泌抑制のために、酸抑制薬剤例えば制酸剤および
（または）H2受容拮抗剤の存在または不在下にお
いて経皮性治療系の形で使用する方法に関する。 さらに特には、本発明はアトロピン型のコリン
作動抑制性薬剤を胃液分泌抑制のために、酸抑制
薬剤例えば制酸剤および（または）H2受容体拮
抗剤の存在または不在下において経皮性治療系の
形で使用する方法に関する。 きわめて特には、本発明はスコポラミンを胃液
分泌抑制のために、制酸剤および（または）H2
受容体拮抗剤の存在または不在下において、経皮
性治療系の形でコリン作動抑制性薬剤として使用
する方法に関する。 もつとも特定的には本発明はスコポラミン塩基
を胃液分泌抑制のために経皮性治療系の形でコリ
ン作動抑制剤として使用する方法に関する。 コリン作動抑制性薬剤は、また副交感神経遮断
性、抗ムスカリン性またはコリン分解性薬剤とも
呼ばれるが、向神経性またはアトロピン型鎮痙性
薬剤の部類に属している。 薬剤を連続的に放出する治療系を使用して胃液
分泌を抑制するためになかでも使用されるコリン
作動抑制性薬剤はG.ErhardtおよびH.Rusching
により、Arzneimittel（医薬）、第二巻、75−79ペ
ージ（1972）に記載されている。しかし薬剤を連
続的に放出するための治療系を使用して胃液分泌
を抑制するための特に重要な薬剤は、アトロピン
型のもの、例えばアトロピン、ホマトロピン、ス
コポラミン、ベンズアトロピンおよびエチベンズ
アトロピンならびにそれらの治療的に有用な塩で
ある。使用し得る特に重要なその他のコリン作動
抑制性薬剤としては例えばオキシフエンシクリミ
ン、グリコピロラート、ポルジン、プロパンテリ
ン、イソプロパミドおよびクリジニウムならびに
それらの治療的に有用な塩が挙げられる。 制酸剤および（または）H2受容体拮抗剤は経
口で投与することもでき、またはH2受容体拮抗
剤をコリン抑制性薬剤と組合せて投与することも
できる。 H2受容体拮抗剤としてはヒスタミン誘起の胃
液分泌を強く抑制する薬剤が使用し得る。適当な
H2受容体拮抗剤の例としてはラニチジン、メチ
アミド、ブリマミド、チオチジンおよび特にシメ
チジン、およびそれらの治療的に有用な塩が挙げ
られる。 例えば製剤として投与し得る適当な制酸剤は、
H.H.Helwigにより“Moderne Arzneimittel（現
代医薬）”、（第５版、656−665ページ、1980年）
に記述されている。特に、金属塩、例えばアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩およびまた周期表
族の塩を使用し得る。特に適当な塩の例として
はナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムの
炭酸塩または重炭酸塩、もしくはまたケイ酸アル
ミニウムが挙げられる。加水分解によつて水酸化
アルミニウム膜を生ずる他の複合ケイ酸塩例えば
ケイ酸アルミニウムナトリウムも使用し得る。そ
の他の胃酸抑制剤としてペプスタチン、および
種々のプロスタグランジンを含む細胞保護剤、例
えばPGE2および16，16−ジメチルPGE2を使用す
ることができる。 例えば経皮的にまたは皮内、皮下または筋肉内
に使用し得る非経腸的に使用可能な前述の治療系
は、薬剤をある速度で特定の期間にわたつて連続
的に放出する。これらの治療系は本発明の実施に
あたつて薬剤混合物の連続的放出のためにも使用
し得る。 経皮性治療系は無傷の皮膚の表面における薬剤
の放出を調節する。放出速度は皮膚の最大吸収能
力より実質的に低い。薬剤は表皮を通じて拡散し
毛細管を経て血行に入る。 皮内系は直接表皮の下に、皮下系は真皮の下
に、例えば米国特許第3625214号による埋入物と
して適用され、生分解によつて調節されて薬剤を
連続的に血行中に放出する。 例えばベルギー特許837935号に記載されている
ような、薬剤の連続的放出を調節する生分解可能
なポリマーを使用する系はまた筋肉内に適用し得
る。 しかし好ましくは薬剤を経皮的に連続的に放出
することのできる治療系が使用される。 種々の適当なコリン作動抑制性薬剤の効用に従
つて、経皮性治療系として、例えば米国特許
3598122号、2598123号、3797494号および4060084
号に記載されているもの、しかし好ましくはドイ
ツ公開公報2604718号または米国特許4031894号お
よび4262003号に記載されている経皮性治療系が
使用し得る。しかし本発明の有用性はこれらの刊
行物に開示された経皮性治療系に限定されない。
ドイツ公開公報2604718号または米国特許4031894
号に記載されている系は硬膏型基体の形の治療的
薬剤供給系であつて、コリン作動抑制性薬剤例え
ばスコポラミン押基を、H2受容体拮抗剤の存在
または不在下において、経皮的に、先ず10−
200μｇ／皮膚cm2の初期速度で放出して、それに
よつて血漿中の薬剤濃度を前に述べた不快な副作
用なしで胃液分泌を抑制する値にまで迅速にもた
らし、次に血漿中の薬剤濃度がほゞ一定に保たれ
るような0.3−15μｇ／時の量で放出するものであ
る。大抵の場合パルスは処理される皮膚１cm2当り
コリン作動抑制剤例えばスコポラミン50−150μ
ｇの範囲である。 血漿中のスコポラミンの濃度はもし患者の糸球
体過速度がわかれば尿中の遊離スコポラミンの
濃度と関係づけることができ、血漿中のスコポラ
ミンの量を尿排出速度で表わすのが便利である。
平均尿排出速度として遊離スコポラミン約0.5μ
ｇ／時が一般に治療的血漿水準に対応することが
見いだされた。しかしまたこの速度には約±５倍
の生物学的変動があり得ることも判明した。それ
故速度は個体に応じ約0.1−2.5μｇ／時の範囲に
ある。 本方法の実質的に一定速度の投与の部分の目的
は、もし必要ならば、パルス投与を補足して前記
の治療的水準に到達しその水準を必要な期間確保
するのに十分なコリン作動抑制性剤を供給するこ
とである。従つて定速度投与の部分は治療が必要
な期間中ずつと続行する。これに関し前記投与プ
ログラムに従つて投与された全部で（パルスを含
め）0.1−2.5mgのコリン作動抑制性剤は約３時間
ないし７日間治療効果を与える。また定速度投与
の水準は患者の体重（血漿容量）に応じて変動し
得ることになる。これに関し、大抵の場合速度は
成人に対し１−15μｇ／時、子供に対し0.5−15μ
ｇ／時の範囲である（薬剤投与の定常速度、すな
わち最初の２時間のパルス投与の後に測定して）。 基体は上から見て次の４層から成る多層積層物
から構成され得る： (a) 保護裏地、 (b) 鉱油とポリイソブチレンとの混合物から成
り、一定の薬剤放出の給源となるゲル状薬剤保
持剤、 (c) 部分的に一定放出速度を調節する半透性膜、
および (d) 薬剤を鉱油とポリイソブチレンとの混合物中
に含み、初期投与の給源として作用し、かつま
た基体を皮膚に固定させる接着性材料から成る
ゲル状接着剤層。 被覆層(a)に対してはポリマーシートと金属シー
ト、例えばアルミニウム箔との積層物を使用する
ことが好ましい。この層に使用し得るポリマーの
例としては高密度および低密度のポリエチレン、
ポリプロレン、ポリ塩化ビニルおよびポリエチレ
ンテレフタレートが挙げられる。 薬剤保持剤(b)に含まれるスコポラミン塩基は、
25゜で約10−100cpの粘度を有する鉱油とポリイソ
ブチレンとのゲル状混合物内に均一に分散して
（一部溶解し一部不溶で）存在する。鉱油とポリ
イソブチレンとのこれらの混合物は優れた接着剤
であつて、さらに硬膏型基体を結合するのに役立
つ。鉱油は、鉱油に対し限られた溶解度（約２
mg／ｈ）しか持たないスコポラミン塩基に対す
る例えば担保として使用される。保持剤中の相対
的量は、基体の全放出期間を通じて鉱油が実質的
に塩基で飽和しているように選定される。 積層物の次の層は半透性（微細孔性）層(c)であ
つて、その細孔は前記の鉱油で満たされており、
この層はスコポラミン塩基が皮膚に放出される速
度を調節する。スコポラミンの半透性層を通して
流れる速度および膜でおゝわれる面積は、経皮性
治療系が皮膚に適用された後、スコポラミンが保
持剤層から皮膚へ0.3−15μｇ／時の範囲の実質的
に一定の速度で供給されるように選定されなけれ
ばならない。半透性膜は薬剤がそれを通して拡散
により浸透し得るポリマー材料でつくられる。
かゝる膜に使用し得るポリマーの例としてはポリ
プロピレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニ
ル、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリアク
リロニトリルおよびオルガノポリシロキサンゴム
が挙げられる。 積層物の接着剤層(d)は実質的に前記層(b)と同じ
成分から成つており、それはまたスコポラミン塩
基を薬剤として含み、この系による治療の開始に
際し最初の大量投与の役を果す。硬膏型基体は、
除去可能な保護層が適用の直前に取り除かれた後
強力な接着層ｄによつて皮膚に固定される。 本発明に記述され、制酸剤および（または）
H2受容体拮抗剤の存在または不在においてコリ
ン作動抑制性薬剤を連続的に放出する非経腸的に
使用し得る治療系は急性胃炎における胃液分泌抑
制に、または胃または十二指腸における消化性か
いようの治療に、不快な副交感神経性の副作用例
えば口内乾燥、視力減少、羞明、頻脈または排尿
困難および残尿をおこすことなしに使用すること
ができる。 H2受容体拮抗剤の経口投与から成る胃酸抑制
の目的、特に抗かいよう治療のためには、投与単
位は約25mg−250mgの薬剤を含む。一般に拮抗剤
を含有する投与形態は１日１−６回経口で投与さ
れ、一日量はH2受容体拮抗剤約25mg−1500mgで
る。治療的使用に対してはPGE2から成る投与形
態はプロスタグランジン約0.1mg−３mgを含み、
一日量は一般に１日１−３回投与で0.1mg−10mg
である。制酸剤に対しては投与形態は１日１−６
回経口的に投与される制酸剤約25mg−500mgを含
む。H2受容体拮抗剤に対する代表的投与形態は
硬ゼラチンカプセルに充てんされたシメチジン
150mgとラクトース100mgとから成り、プロスタグ
ランジンに対しては圧搾して錠剤としたPGE21
mg、スクロース27mg、デンプン25mg、タルク５mg
およびステアリン酸２mg、そして制酸剤に対して
は圧搾して錠剤としたアルミニウムマグネシウム
制酸剤300mgとステアリン酸マグネシウム15mgか
ら成る。 経皮的投与と組合せて使用するときは、患者が
スポラミンの経皮的投与に応答するにつれて投与
量は順次減少し得る。有用であると判明したスコ
ポラミンの経皮的投与量は、別の抗かいよう剤の
経口または非経腸投与と組合せて使用する場合、
0.05−25μｇ／時の範囲にある。 経皮的使用のための包帯は次のようにして製造
される： (a) 高分子量ポリイソブチレン（Vistanex
MML−100の名称で販売、粘度平均分子量
1200000）29.2部、低分子量ポリイソブチレン
（Vistanex LM−MSの名称で販売、粘度平均
分子量35000）36.5部、鉱油（25℃で10cp）
58.4部、スコポラミン塩基15.7部およびクロロ
ホルム860.2部の溶液をアルミニウム処理した
ポリエチレンテレフタレート（MEDPARの名
称で販売）の厚さ約65ミクロンの裏地フイルム
上に流し厚さ約50ミクロンのスコポラミン塩基
保持剤層を形成させる。厚さ約200ミクロンの
シリコーン処理、アルミニウム処理したポリエ
チレンで裏打ちしたポリエチレンテレフタレー
トフイルム上に、前記高分子量ポリイソブチレ
ン31.8部、前記低分子量ポリイソブチレン39.8
部、前記鉱油63.6部、スコポラミン塩基4.6部
およびクロロホルム860.2部から成る溶液を流
して接触接着剤層−はく離可能コーチングの組
合せを同様にして製造する。得られた接触接着
剤層は厚さ約50ミクロンである。 前述の裏地−保持剤層の組合せを次に、前記
鉱油で飽和した厚さ25ミクロンの微孔性ポリプ
ロピレン膜（Gelgard2400の名称で販売）の一
つの面に積層し、次に前述の接触接着剤層−は
く離可能コーチングの組合せを膜の反対側の面
に積層する。生成した５層積層物から１cm2の円
板状包帯を打抜く。各包帯はスコポラミンを最
初150μｇ/cm2（パルス）、次に実質的に一定な
投薬量３−3.5μｇ/cm2／時で放出するよう設計
されている。 (b) 例１に記載の高分子擁ポリイソブチレン22.3
部、例１に記載の低分子量ポリイソブチレン
28.0部、鉱油（25℃で66cp）44.9部、スコポラ
ミン塩基12.8部、ジメチルラウリンアミド8.8
部およびクロロホルム883.2部の溶液をａ）に
述べた裏地フイルム上に流し厚さ約50ミクロン
のスコポラミン塩基保持剤層を形成させる。接
触接着剤層−はく離可能コーチングの組合せを
同様にして、ａ）に記載のシリコーン処理した
ポリエチレンテレフタレートフイルム上に、前
記高分子量ポリイソブチレン23.5部、前記低分
子量ポリイソブチレン29.5部、鉱油（25℃で
66cp）47.6部、スコポラミン塩基7.8部、ジメ
チルラウリンアミド9.0部およびクロロホルム
882.6部から成る溶液を流して製造する。得ら
れた接触接着剤層の厚さは約50ミクロンであ
る。 前述の裏地−保持層の組合せは次に厚さ25ミ
クロンの微孔性ポリプロピレン膜
（Gelgard2400の名称で販売）の一面に積層し、
接着剤層−はく離可能コーチング組合せを膜の
反対面に積層する。得られた５層積層物から４
cm2の円板形包帯を打抜く。各包帯はスコポラミ
ンを最初に125μｇ/cm2（パルス）、続いて実質
的に一定投与量２μｇ/cm2／時で放出するよう
設計されている。 (c) 下記を除いては(a)と同じ方法に従つて包帯を
製造した：はく離可能なコーチングは厚さ127
ミクロンのシリコーン処理したポリエチレンテ
レフタレートフイルムで包帯の面積はそれぞれ
2.5cm2であつた。これらの包帯の試験管内試験
において、最初の２時間の使用で約200μｇの
初期パルス、そしてその後72時間を通じ平均約
10μｇ／時の放出が行なわれた。 本発明を以下の非限定的例によりさらに詳細に
説明する。特記しない限り部は重量部である。 例 １ 若い健康な被検者に身体検査を行ない、身体状
態、血液学、血液化学および尿の検査を行なう。
誤験結果を誤らせないために、被検者は試験の期
間中およびその前１週間、他の医薬を何も摂取し
てはならない。試験の間平常の生活様式を変更し
てはならず、どのような種類にせよ過度のことは
避ける。さきのａ）ｂ）ｃ）およびスコポラミン
の供給に対する記述の部において記した経皮性治
療系を８人の健康な志願被検者に48時間にわたつ
て耳の後に適用する。試験の開始の前、および実
際の試験の第２日および第４日に酸分泌（HClお
よび容積）をLindenschmidほか、Zzchr.Gastrs
―enterologie17、820−826（1979）の方法で基礎
的に測定する。 分泌された胃液は連続的に吸引して10分間隔で
集める。分泌された塩酸の量は試料５mlを0.1N
水酸化ナトリウム水溶液に対して滴定して測定す
る。 被検者への副作用は毎日100mm目盛上に記入す
る。血圧、脈拍、およびどう孔径は試験の0.2お
よび４日に記入する。 次の表はスコポラミンを経皮性治療系の形で使
用すると酸分泌が実質的に減少することを示す。
および消化性かいよう治療のためにこれらの薬剤
を連続的に放出する非経腸的に使用し得る治療系
の形で使用するための薬学的製剤に関する。 コリン作動抑制薬剤が胃酸過多および消化性か
いよう状態の治療のために経口的に投与し得るこ
とは知られている。教科書“The
Pharmacological Basis of Therapeutics”（治
療学の薬理的基礎）の最新版（L.S.Goodmanお
よびA.Gilman著、Mac Millan出版社、1980、
第６版）において、コリン作動性受容体を遮断す
るアトロピンまたはスコポラミン型の抗ムスカリ
ン性薬剤が胃液分泌に影響を与えることが述べら
れている。しかし比較的大量の投与のみが有効で
あると指摘されている。この最新の報告によれ
ば、胃液分泌の抑制は亜毒性限度に近い日用量が
必要である。例えばスコポラミンを使用する場
合、ヒトの胃液分泌を抑制するには１mgまたはそ
れ以上の投与量が必要である。しかしかゝる大量
投与はほとんど常に重大な副作用、例えば口内乾
燥、視力減少、羞明、頻脈および放尿困難および
残尿をひきおこす。Gastroenterology（胃腸病
学）68、154−166（1975）において、K.J.Iveyは
消化性かいよう治療のためのコリン作動抑制性薬
剤の使用に関する400冊もの出版物の研究の後、
同じ結論に達している。副作用がきわめて耐えが
たいので、多くの患者は長期間の治療に耐えるこ
とができない。 Feldmanらによつて行なわれた研究〔N.Engl.
J.Med.297、1427−1430（1977）〕は、胃液分泌は
非常に大量の副交感神経遮断剤の投与によつての
み抑制し得るという現在まで一般に支持されてき
た見方に疑問を投げかけた。これらの業者は十二
指腸かいようにかゝつている患者において食物摂
取により誘起された胃液分泌が少量（15mg）のプ
ロパンテリンの投与により亜毒性投与量である48
mgと同程度に抑制されることを見いだした。また
この比較的少量のプロパンテリンをH2受容体拮
抗剤例えばシメチジンと組合せて投与すると、両
薬剤単独よりも高度に酸分泌を抑制することも見
いだされた。比較的大量の投与量においてさえ効
果が不確実なために、この概念は一般的にひろく
使用されるに至らなかつた。 驚くべきことには、コリン作動抑制性薬剤を該
薬剤を連続的に放出する非経腸的に使用し得る治
療系の形で使用すると、望ましくない副作用を減
少ないし全く除去しながら、胃液分泌を有効に抑
制することが今や見いだされた。連続的放出を可
能とする適当な治療系は経皮的または皮内、皮下
または筋肉内であつてよい。 本発明は特に、コリン作動抑制性薬剤を胃液分
泌抑制のために、酸抑制薬剤例えば制酸剤および
（または）H2受容拮抗剤の存在または不在下にお
いて経皮性治療系の形で使用する方法に関する。 さらに特には、本発明はアトロピン型のコリン
作動抑制性薬剤を胃液分泌抑制のために、酸抑制
薬剤例えば制酸剤および（または）H2受容体拮
抗剤の存在または不在下において経皮性治療系の
形で使用する方法に関する。 きわめて特には、本発明はスコポラミンを胃液
分泌抑制のために、制酸剤および（または）H2
受容体拮抗剤の存在または不在下において、経皮
性治療系の形でコリン作動抑制性薬剤として使用
する方法に関する。 もつとも特定的には本発明はスコポラミン塩基
を胃液分泌抑制のために経皮性治療系の形でコリ
ン作動抑制剤として使用する方法に関する。 コリン作動抑制性薬剤は、また副交感神経遮断
性、抗ムスカリン性またはコリン分解性薬剤とも
呼ばれるが、向神経性またはアトロピン型鎮痙性
薬剤の部類に属している。 薬剤を連続的に放出する治療系を使用して胃液
分泌を抑制するためになかでも使用されるコリン
作動抑制性薬剤はG.ErhardtおよびH.Rusching
により、Arzneimittel（医薬）、第二巻、75−79ペ
ージ（1972）に記載されている。しかし薬剤を連
続的に放出するための治療系を使用して胃液分泌
を抑制するための特に重要な薬剤は、アトロピン
型のもの、例えばアトロピン、ホマトロピン、ス
コポラミン、ベンズアトロピンおよびエチベンズ
アトロピンならびにそれらの治療的に有用な塩で
ある。使用し得る特に重要なその他のコリン作動
抑制性薬剤としては例えばオキシフエンシクリミ
ン、グリコピロラート、ポルジン、プロパンテリ
ン、イソプロパミドおよびクリジニウムならびに
それらの治療的に有用な塩が挙げられる。 制酸剤および（または）H2受容体拮抗剤は経
口で投与することもでき、またはH2受容体拮抗
剤をコリン抑制性薬剤と組合せて投与することも
できる。 H2受容体拮抗剤としてはヒスタミン誘起の胃
液分泌を強く抑制する薬剤が使用し得る。適当な
H2受容体拮抗剤の例としてはラニチジン、メチ
アミド、ブリマミド、チオチジンおよび特にシメ
チジン、およびそれらの治療的に有用な塩が挙げ
られる。 例えば製剤として投与し得る適当な制酸剤は、
H.H.Helwigにより“Moderne Arzneimittel（現
代医薬）”、（第５版、656−665ページ、1980年）
に記述されている。特に、金属塩、例えばアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩およびまた周期表
族の塩を使用し得る。特に適当な塩の例として
はナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムの
炭酸塩または重炭酸塩、もしくはまたケイ酸アル
ミニウムが挙げられる。加水分解によつて水酸化
アルミニウム膜を生ずる他の複合ケイ酸塩例えば
ケイ酸アルミニウムナトリウムも使用し得る。そ
の他の胃酸抑制剤としてペプスタチン、および
種々のプロスタグランジンを含む細胞保護剤、例
えばPGE2および16，16−ジメチルPGE2を使用す
ることができる。 例えば経皮的にまたは皮内、皮下または筋肉内
に使用し得る非経腸的に使用可能な前述の治療系
は、薬剤をある速度で特定の期間にわたつて連続
的に放出する。これらの治療系は本発明の実施に
あたつて薬剤混合物の連続的放出のためにも使用
し得る。 経皮性治療系は無傷の皮膚の表面における薬剤
の放出を調節する。放出速度は皮膚の最大吸収能
力より実質的に低い。薬剤は表皮を通じて拡散し
毛細管を経て血行に入る。 皮内系は直接表皮の下に、皮下系は真皮の下
に、例えば米国特許第3625214号による埋入物と
して適用され、生分解によつて調節されて薬剤を
連続的に血行中に放出する。 例えばベルギー特許837935号に記載されている
ような、薬剤の連続的放出を調節する生分解可能
なポリマーを使用する系はまた筋肉内に適用し得
る。 しかし好ましくは薬剤を経皮的に連続的に放出
することのできる治療系が使用される。 種々の適当なコリン作動抑制性薬剤の効用に従
つて、経皮性治療系として、例えば米国特許
3598122号、2598123号、3797494号および4060084
号に記載されているもの、しかし好ましくはドイ
ツ公開公報2604718号または米国特許4031894号お
よび4262003号に記載されている経皮性治療系が
使用し得る。しかし本発明の有用性はこれらの刊
行物に開示された経皮性治療系に限定されない。
ドイツ公開公報2604718号または米国特許4031894
号に記載されている系は硬膏型基体の形の治療的
薬剤供給系であつて、コリン作動抑制性薬剤例え
ばスコポラミン押基を、H2受容体拮抗剤の存在
または不在下において、経皮的に、先ず10−
200μｇ／皮膚cm2の初期速度で放出して、それに
よつて血漿中の薬剤濃度を前に述べた不快な副作
用なしで胃液分泌を抑制する値にまで迅速にもた
らし、次に血漿中の薬剤濃度がほゞ一定に保たれ
るような0.3−15μｇ／時の量で放出するものであ
る。大抵の場合パルスは処理される皮膚１cm2当り
コリン作動抑制剤例えばスコポラミン50−150μ
ｇの範囲である。 血漿中のスコポラミンの濃度はもし患者の糸球
体過速度がわかれば尿中の遊離スコポラミンの
濃度と関係づけることができ、血漿中のスコポラ
ミンの量を尿排出速度で表わすのが便利である。
平均尿排出速度として遊離スコポラミン約0.5μ
ｇ／時が一般に治療的血漿水準に対応することが
見いだされた。しかしまたこの速度には約±５倍
の生物学的変動があり得ることも判明した。それ
故速度は個体に応じ約0.1−2.5μｇ／時の範囲に
ある。 本方法の実質的に一定速度の投与の部分の目的
は、もし必要ならば、パルス投与を補足して前記
の治療的水準に到達しその水準を必要な期間確保
するのに十分なコリン作動抑制性剤を供給するこ
とである。従つて定速度投与の部分は治療が必要
な期間中ずつと続行する。これに関し前記投与プ
ログラムに従つて投与された全部で（パルスを含
め）0.1−2.5mgのコリン作動抑制性剤は約３時間
ないし７日間治療効果を与える。また定速度投与
の水準は患者の体重（血漿容量）に応じて変動し
得ることになる。これに関し、大抵の場合速度は
成人に対し１−15μｇ／時、子供に対し0.5−15μ
ｇ／時の範囲である（薬剤投与の定常速度、すな
わち最初の２時間のパルス投与の後に測定して）。 基体は上から見て次の４層から成る多層積層物
から構成され得る： (a) 保護裏地、 (b) 鉱油とポリイソブチレンとの混合物から成
り、一定の薬剤放出の給源となるゲル状薬剤保
持剤、 (c) 部分的に一定放出速度を調節する半透性膜、
および (d) 薬剤を鉱油とポリイソブチレンとの混合物中
に含み、初期投与の給源として作用し、かつま
た基体を皮膚に固定させる接着性材料から成る
ゲル状接着剤層。 被覆層(a)に対してはポリマーシートと金属シー
ト、例えばアルミニウム箔との積層物を使用する
ことが好ましい。この層に使用し得るポリマーの
例としては高密度および低密度のポリエチレン、
ポリプロレン、ポリ塩化ビニルおよびポリエチレ
ンテレフタレートが挙げられる。 薬剤保持剤(b)に含まれるスコポラミン塩基は、
25゜で約10−100cpの粘度を有する鉱油とポリイソ
ブチレンとのゲル状混合物内に均一に分散して
（一部溶解し一部不溶で）存在する。鉱油とポリ
イソブチレンとのこれらの混合物は優れた接着剤
であつて、さらに硬膏型基体を結合するのに役立
つ。鉱油は、鉱油に対し限られた溶解度（約２
mg／ｈ）しか持たないスコポラミン塩基に対す
る例えば担保として使用される。保持剤中の相対
的量は、基体の全放出期間を通じて鉱油が実質的
に塩基で飽和しているように選定される。 積層物の次の層は半透性（微細孔性）層(c)であ
つて、その細孔は前記の鉱油で満たされており、
この層はスコポラミン塩基が皮膚に放出される速
度を調節する。スコポラミンの半透性層を通して
流れる速度および膜でおゝわれる面積は、経皮性
治療系が皮膚に適用された後、スコポラミンが保
持剤層から皮膚へ0.3−15μｇ／時の範囲の実質的
に一定の速度で供給されるように選定されなけれ
ばならない。半透性膜は薬剤がそれを通して拡散
により浸透し得るポリマー材料でつくられる。
かゝる膜に使用し得るポリマーの例としてはポリ
プロピレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニ
ル、酢酸セルロース、硝酸セルロース、ポリアク
リロニトリルおよびオルガノポリシロキサンゴム
が挙げられる。 積層物の接着剤層(d)は実質的に前記層(b)と同じ
成分から成つており、それはまたスコポラミン塩
基を薬剤として含み、この系による治療の開始に
際し最初の大量投与の役を果す。硬膏型基体は、
除去可能な保護層が適用の直前に取り除かれた後
強力な接着層ｄによつて皮膚に固定される。 本発明に記述され、制酸剤および（または）
H2受容体拮抗剤の存在または不在においてコリ
ン作動抑制性薬剤を連続的に放出する非経腸的に
使用し得る治療系は急性胃炎における胃液分泌抑
制に、または胃または十二指腸における消化性か
いようの治療に、不快な副交感神経性の副作用例
えば口内乾燥、視力減少、羞明、頻脈または排尿
困難および残尿をおこすことなしに使用すること
ができる。 H2受容体拮抗剤の経口投与から成る胃酸抑制
の目的、特に抗かいよう治療のためには、投与単
位は約25mg−250mgの薬剤を含む。一般に拮抗剤
を含有する投与形態は１日１−６回経口で投与さ
れ、一日量はH2受容体拮抗剤約25mg−1500mgで
る。治療的使用に対してはPGE2から成る投与形
態はプロスタグランジン約0.1mg−３mgを含み、
一日量は一般に１日１−３回投与で0.1mg−10mg
である。制酸剤に対しては投与形態は１日１−６
回経口的に投与される制酸剤約25mg−500mgを含
む。H2受容体拮抗剤に対する代表的投与形態は
硬ゼラチンカプセルに充てんされたシメチジン
150mgとラクトース100mgとから成り、プロスタグ
ランジンに対しては圧搾して錠剤としたPGE21
mg、スクロース27mg、デンプン25mg、タルク５mg
およびステアリン酸２mg、そして制酸剤に対して
は圧搾して錠剤としたアルミニウムマグネシウム
制酸剤300mgとステアリン酸マグネシウム15mgか
ら成る。 経皮的投与と組合せて使用するときは、患者が
スポラミンの経皮的投与に応答するにつれて投与
量は順次減少し得る。有用であると判明したスコ
ポラミンの経皮的投与量は、別の抗かいよう剤の
経口または非経腸投与と組合せて使用する場合、
0.05−25μｇ／時の範囲にある。 経皮的使用のための包帯は次のようにして製造
される： (a) 高分子量ポリイソブチレン（Vistanex
MML−100の名称で販売、粘度平均分子量
1200000）29.2部、低分子量ポリイソブチレン
（Vistanex LM−MSの名称で販売、粘度平均
分子量35000）36.5部、鉱油（25℃で10cp）
58.4部、スコポラミン塩基15.7部およびクロロ
ホルム860.2部の溶液をアルミニウム処理した
ポリエチレンテレフタレート（MEDPARの名
称で販売）の厚さ約65ミクロンの裏地フイルム
上に流し厚さ約50ミクロンのスコポラミン塩基
保持剤層を形成させる。厚さ約200ミクロンの
シリコーン処理、アルミニウム処理したポリエ
チレンで裏打ちしたポリエチレンテレフタレー
トフイルム上に、前記高分子量ポリイソブチレ
ン31.8部、前記低分子量ポリイソブチレン39.8
部、前記鉱油63.6部、スコポラミン塩基4.6部
およびクロロホルム860.2部から成る溶液を流
して接触接着剤層−はく離可能コーチングの組
合せを同様にして製造する。得られた接触接着
剤層は厚さ約50ミクロンである。 前述の裏地−保持剤層の組合せを次に、前記
鉱油で飽和した厚さ25ミクロンの微孔性ポリプ
ロピレン膜（Gelgard2400の名称で販売）の一
つの面に積層し、次に前述の接触接着剤層−は
く離可能コーチングの組合せを膜の反対側の面
に積層する。生成した５層積層物から１cm2の円
板状包帯を打抜く。各包帯はスコポラミンを最
初150μｇ/cm2（パルス）、次に実質的に一定な
投薬量３−3.5μｇ/cm2／時で放出するよう設計
されている。 (b) 例１に記載の高分子擁ポリイソブチレン22.3
部、例１に記載の低分子量ポリイソブチレン
28.0部、鉱油（25℃で66cp）44.9部、スコポラ
ミン塩基12.8部、ジメチルラウリンアミド8.8
部およびクロロホルム883.2部の溶液をａ）に
述べた裏地フイルム上に流し厚さ約50ミクロン
のスコポラミン塩基保持剤層を形成させる。接
触接着剤層−はく離可能コーチングの組合せを
同様にして、ａ）に記載のシリコーン処理した
ポリエチレンテレフタレートフイルム上に、前
記高分子量ポリイソブチレン23.5部、前記低分
子量ポリイソブチレン29.5部、鉱油（25℃で
66cp）47.6部、スコポラミン塩基7.8部、ジメ
チルラウリンアミド9.0部およびクロロホルム
882.6部から成る溶液を流して製造する。得ら
れた接触接着剤層の厚さは約50ミクロンであ
る。 前述の裏地−保持層の組合せは次に厚さ25ミ
クロンの微孔性ポリプロピレン膜
（Gelgard2400の名称で販売）の一面に積層し、
接着剤層−はく離可能コーチング組合せを膜の
反対面に積層する。得られた５層積層物から４
cm2の円板形包帯を打抜く。各包帯はスコポラミ
ンを最初に125μｇ/cm2（パルス）、続いて実質
的に一定投与量２μｇ/cm2／時で放出するよう
設計されている。 (c) 下記を除いては(a)と同じ方法に従つて包帯を
製造した：はく離可能なコーチングは厚さ127
ミクロンのシリコーン処理したポリエチレンテ
レフタレートフイルムで包帯の面積はそれぞれ
2.5cm2であつた。これらの包帯の試験管内試験
において、最初の２時間の使用で約200μｇの
初期パルス、そしてその後72時間を通じ平均約
10μｇ／時の放出が行なわれた。 本発明を以下の非限定的例によりさらに詳細に
説明する。特記しない限り部は重量部である。 例 １ 若い健康な被検者に身体検査を行ない、身体状
態、血液学、血液化学および尿の検査を行なう。
誤験結果を誤らせないために、被検者は試験の期
間中およびその前１週間、他の医薬を何も摂取し
てはならない。試験の間平常の生活様式を変更し
てはならず、どのような種類にせよ過度のことは
避ける。さきのａ）ｂ）ｃ）およびスコポラミン
の供給に対する記述の部において記した経皮性治
療系を８人の健康な志願被検者に48時間にわたつ
て耳の後に適用する。試験の開始の前、および実
際の試験の第２日および第４日に酸分泌（HClお
よび容積）をLindenschmidほか、Zzchr.Gastrs
―enterologie17、820−826（1979）の方法で基礎
的に測定する。 分泌された胃液は連続的に吸引して10分間隔で
集める。分泌された塩酸の量は試料５mlを0.1N
水酸化ナトリウム水溶液に対して滴定して測定す
る。 被検者への副作用は毎日100mm目盛上に記入す
る。血圧、脈拍、およびどう孔径は試験の0.2お
よび４日に記入する。 次の表はスコポラミンを経皮性治療系の形で使
用すると酸分泌が実質的に減少することを示す。
【表】
例 ２
年令21歳−40歳の範囲の５人の成人用男子十二
指腸かいよう患者の耳の後ろの皮膚に、はく離可
能のコーチング層を除いたのち包帯を固定した。
偽薬およびスコポラミンを含有する包帯を一晩ご
とに交代して使用して48時間にわたつて試験を行
なつた。偽薬包帯はスコポラミンを含まぬ以外は
スコポラミン含有包帯と同一であつた。 おのおのゝ試験の始まる前の正午に左の耳の後
ろの区域を清浄にし偽薬またはスコポラミン包帯
のどちらかを皮膚に適用した。１時間後標準食を
とつた。４時間後患者に集水管を挿管しその１時
間後もう一回標準食をとつた。その時から翌朝ま
で水以外食事はとらなかつた。最後の食事の５時
間後胃の内容物を吸引して捨てた。次の９時間１
時間ごとにポンプ吸引によつて胃液分泌を集め
た。 １時間ごとに集めた液のおのおのの一部５mlを
使用してPH測定ならびに自動滴定器を使用しての
0.1N水酸化ナトリウムでPH7.00までの滴定を行な
つた。PH電極は各測定の間に標準緩衝液で校正し
た。 ２晩連続して試験した後の結果を平均毎時酸排
出量（ミリモル／時）および平均毎時水素イオン
濃度（ミリモル／リツトル）で表わした。統計的
解析のために対合試料に対する研究者のｔ検定お
よびWilcoxonの符号列検定を使用した。 平均毎時酸排出量は偽薬使用の夜の6.8±1.8m
mol／時からスコポラミン含有包帯使用のときの
1.7±0.4m mol／時に減少することが見いだされ
た。結果は統計的に有意であつた（p0.001）。 水素イオン濃度は影響を受けなかつた（偽薬
79.1±6.4m mol/、スコポラミン含有包帯68.2
±3.5m mol/）。 患者のうち４人には一夜スコポラミン投与後口
内乾燥があつた。患者のうち１人にはスコポラミ
ン含有包帯を皮膚に適用後間もなく口内乾燥があ
つた。他には報告された副作用は無かつた。 例 ３ スコポラミンは本発明に従い、例えばヒスタミ
ンH2受容体拮抗剤、細胞保事剤および伝統的中
和制酸剤を使用する慣用の消化性かいよう治療を
補足するために使用し得る。(a)、(b)または(c)によ
る幕帯は、表に示すような慣用の消化性かいよ
う治療法を施しながら消化性かいよう患者の乳様
突起面に毎日かゝる包帯を適用することにより、
他の抗消化性かいよう治療と組合せて使用するこ
とができる。
指腸かいよう患者の耳の後ろの皮膚に、はく離可
能のコーチング層を除いたのち包帯を固定した。
偽薬およびスコポラミンを含有する包帯を一晩ご
とに交代して使用して48時間にわたつて試験を行
なつた。偽薬包帯はスコポラミンを含まぬ以外は
スコポラミン含有包帯と同一であつた。 おのおのゝ試験の始まる前の正午に左の耳の後
ろの区域を清浄にし偽薬またはスコポラミン包帯
のどちらかを皮膚に適用した。１時間後標準食を
とつた。４時間後患者に集水管を挿管しその１時
間後もう一回標準食をとつた。その時から翌朝ま
で水以外食事はとらなかつた。最後の食事の５時
間後胃の内容物を吸引して捨てた。次の９時間１
時間ごとにポンプ吸引によつて胃液分泌を集め
た。 １時間ごとに集めた液のおのおのの一部５mlを
使用してPH測定ならびに自動滴定器を使用しての
0.1N水酸化ナトリウムでPH7.00までの滴定を行な
つた。PH電極は各測定の間に標準緩衝液で校正し
た。 ２晩連続して試験した後の結果を平均毎時酸排
出量（ミリモル／時）および平均毎時水素イオン
濃度（ミリモル／リツトル）で表わした。統計的
解析のために対合試料に対する研究者のｔ検定お
よびWilcoxonの符号列検定を使用した。 平均毎時酸排出量は偽薬使用の夜の6.8±1.8m
mol／時からスコポラミン含有包帯使用のときの
1.7±0.4m mol／時に減少することが見いだされ
た。結果は統計的に有意であつた（p0.001）。 水素イオン濃度は影響を受けなかつた（偽薬
79.1±6.4m mol/、スコポラミン含有包帯68.2
±3.5m mol/）。 患者のうち４人には一夜スコポラミン投与後口
内乾燥があつた。患者のうち１人にはスコポラミ
ン含有包帯を皮膚に適用後間もなく口内乾燥があ
つた。他には報告された副作用は無かつた。 例 ３ スコポラミンは本発明に従い、例えばヒスタミ
ンH2受容体拮抗剤、細胞保事剤および伝統的中
和制酸剤を使用する慣用の消化性かいよう治療を
補足するために使用し得る。(a)、(b)または(c)によ
る幕帯は、表に示すような慣用の消化性かいよ
う治療法を施しながら消化性かいよう患者の乳様
突起面に毎日かゝる包帯を適用することにより、
他の抗消化性かいよう治療と組合せて使用するこ
とができる。
【表】
と共に。
例 ４ スコポラミンを４μｇ/cm2／時の一定速度で放
出し、スコポラミン0.5mgを３日以上定常速度で
供給するように設計された経皮性治療系包帯
（TTS）を本例の患者の耳の後ろの区域に装着し
た。48時間特別病棟に収容した６人の男子の寛解
傾向の十二指腸かいよう患者（年令範囲21−40、
平均年令31.2歳）において連続２夜の間夜通りの
酸排出量を測定した。各試験の前の正午に左の耳
の後ろの区域を清浄にし偽薬（第一の試験）また
はスコポラミンを含む（第二の試験）TTSを皮
膚に適用した。17.00時に患者に10Gサレム
（Salem）集水管（Argyle Medical社）を挿管し
た。患者は両試験の日とも13.00時および18.00時
に標準食をとり、その後は水のみが許された。
23.00時に胃内容物を吸引して捨て、次に胃液分
泌を0800時までポンプ吸引によつて、必要なとき
は注射筒吸引で補助して時間ごとの試料として集
める。おのおのゝ時間ごとに集めた試料の一部５
mlを使用してPH測定および、自動滴定器
（Radiometer社、コペンハーゲン）を使用して
0.1N NaOHでPH7.000までの滴定を行なつた。PH
電極は各測定の間に標準緩衝液で校正した。 すべての患者には毎朝好ましくない作用につい
て質問した。結果は平均毎時酸排出量(m mol/
ｈ）および平均毎時水素イオン〔H+〕濃度(m mo
ｌ／）として表わした。統計的解析のために、対
合試料に対する研究者のｔ−検定および
Wilcoxonの符号列検定を使用した。 結果 偽薬TTS胃吸引は１人の患者においては技術
的に不満足で、この患者は解析から除外した。残
りの５人の患者において平均毎時（23.00−08.00
時）酸排出量は偽薬の夜の平均6.8±SEM1.8m
mol／時からスコポラミン充てんTTS使用の場
合の1.7〔0.04m mol／時に減少した。酸分泌のこ
の75パセント抑制は有意であつた（p0.001）。 すべての患者はTTSを介して投与したスコポ
ラミンに応答した。〔H+〕濃度は影響を受けなか
つた（偽薬で79.1±6.4m mol/、スコポラミ
ンで68.2±3.5m mol/）。若干の患者はH2遮断
剤に応答せず、この試験における患者の１人はシ
メチジン無応答者であつた。その患者の夜通しの
酸排出量はTTS−スコポラミンにより88パーセ
ント減少した。酸排出は減少したがPHは影響を受
けないので胃の細菌増殖は問題とならない筈であ
る。集められた胃液は、H2−ヒスタミン遮断の
間に集められた胃液の外観と対照的に、粘液の無
いことで顕著であつた。コリン作動性薬剤は人の
消化管における粘液分泌を刺激するので、もし
TTS−スコポラミンを長期間使用するならば、
この観察はさらに評価されるべきである。 本試験の結果は、TTSを使用してスコポラミ
ンを5μｇ／時の速度で経皮的に供給するとDUを
有する患者の夜間酸分泌を実質的に抑制すること
を示す。TTS−スコポラミンは薬剤を72時間以
上定常速度で供給した。 前記の方法の種々の変法が、医学、化学および
（または）薬剤学的技術に熟達した者にとつては
明かであり、本発明の範囲から逸脱することなし
に行ないうるが、本発明の範囲は前記特許請求の
範囲によつてのみ限定されるものである。
例 ４ スコポラミンを４μｇ/cm2／時の一定速度で放
出し、スコポラミン0.5mgを３日以上定常速度で
供給するように設計された経皮性治療系包帯
（TTS）を本例の患者の耳の後ろの区域に装着し
た。48時間特別病棟に収容した６人の男子の寛解
傾向の十二指腸かいよう患者（年令範囲21−40、
平均年令31.2歳）において連続２夜の間夜通りの
酸排出量を測定した。各試験の前の正午に左の耳
の後ろの区域を清浄にし偽薬（第一の試験）また
はスコポラミンを含む（第二の試験）TTSを皮
膚に適用した。17.00時に患者に10Gサレム
（Salem）集水管（Argyle Medical社）を挿管し
た。患者は両試験の日とも13.00時および18.00時
に標準食をとり、その後は水のみが許された。
23.00時に胃内容物を吸引して捨て、次に胃液分
泌を0800時までポンプ吸引によつて、必要なとき
は注射筒吸引で補助して時間ごとの試料として集
める。おのおのゝ時間ごとに集めた試料の一部５
mlを使用してPH測定および、自動滴定器
（Radiometer社、コペンハーゲン）を使用して
0.1N NaOHでPH7.000までの滴定を行なつた。PH
電極は各測定の間に標準緩衝液で校正した。 すべての患者には毎朝好ましくない作用につい
て質問した。結果は平均毎時酸排出量(m mol/
ｈ）および平均毎時水素イオン〔H+〕濃度(m mo
ｌ／）として表わした。統計的解析のために、対
合試料に対する研究者のｔ−検定および
Wilcoxonの符号列検定を使用した。 結果 偽薬TTS胃吸引は１人の患者においては技術
的に不満足で、この患者は解析から除外した。残
りの５人の患者において平均毎時（23.00−08.00
時）酸排出量は偽薬の夜の平均6.8±SEM1.8m
mol／時からスコポラミン充てんTTS使用の場
合の1.7〔0.04m mol／時に減少した。酸分泌のこ
の75パセント抑制は有意であつた（p0.001）。 すべての患者はTTSを介して投与したスコポ
ラミンに応答した。〔H+〕濃度は影響を受けなか
つた（偽薬で79.1±6.4m mol/、スコポラミ
ンで68.2±3.5m mol/）。若干の患者はH2遮断
剤に応答せず、この試験における患者の１人はシ
メチジン無応答者であつた。その患者の夜通しの
酸排出量はTTS−スコポラミンにより88パーセ
ント減少した。酸排出は減少したがPHは影響を受
けないので胃の細菌増殖は問題とならない筈であ
る。集められた胃液は、H2−ヒスタミン遮断の
間に集められた胃液の外観と対照的に、粘液の無
いことで顕著であつた。コリン作動性薬剤は人の
消化管における粘液分泌を刺激するので、もし
TTS−スコポラミンを長期間使用するならば、
この観察はさらに評価されるべきである。 本試験の結果は、TTSを使用してスコポラミ
ンを5μｇ／時の速度で経皮的に供給するとDUを
有する患者の夜間酸分泌を実質的に抑制すること
を示す。TTS−スコポラミンは薬剤を72時間以
上定常速度で供給した。 前記の方法の種々の変法が、医学、化学および
（または）薬剤学的技術に熟達した者にとつては
明かであり、本発明の範囲から逸脱することなし
に行ないうるが、本発明の範囲は前記特許請求の
範囲によつてのみ限定されるものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 胃液の分泌を抑制するためにアトロピン型コ
リン作動抑制薬を経皮的に連続的に投与するため
の多層積層体であつて、 (a) 保護裏地； (b) 鉱油、ポリイソブテン及びアトロピン型コリ
ン作動抑制薬を含んで成るゲル様薬物貯蔵層； (c) 前記薬物の放出を抑制する半透膜；並びに (d) 鉱油、ポリイソブテン、アトロピン型コリン
作動抑制薬及び接着材料を含んで成るゲル様接
着層； を有する積層体。 ２ 前記ゲル様接着層に付着された除去可能な保
護層をさらに有する、特許請求の範囲第１項に記
載の多層積層体。 ３ 前記アトロピン型コリン作動抑制薬がスコポ
ラミンである、特許請求の範囲第１項に記載の多
層積層体。 ４ 胃酸過多症の治療のために使用される特許請
求の範囲第１項に記載の多層積層体。 ５ 消化性潰瘍の治療ために使用される特許請求
の範囲第１項に記載の多層積層体。 ６ 制酸剤及び／又はH2−受容体拮抗剤と組み
合わせて使用される特許請求の範囲第１項に記載
の多層積層体。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH839180 | 1980-11-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57114508A JPS57114508A (en) | 1982-07-16 |
| JPH0150683B2 true JPH0150683B2 (ja) | 1989-10-31 |
Family
ID=4339605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56179885A Granted JPS57114508A (en) | 1980-11-12 | 1981-11-11 | Pharmaceutical medicine for use of choline- action suppressive drug |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0052074B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57114508A (ja) |
| BE (1) | BE891069A (ja) |
| CY (1) | CY1457A (ja) |
| DE (2) | DE3175894D1 (ja) |
| GB (1) | GB2087234B (ja) |
| HK (1) | HK4889A (ja) |
| IT (1) | IT1172052B (ja) |
| MY (1) | MY8700681A (ja) |
| NL (1) | NL8104929A (ja) |
| NZ (1) | NZ198942A (ja) |
| PH (1) | PH19066A (ja) |
| ZA (1) | ZA817796B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2105990B (en) * | 1981-08-27 | 1985-06-19 | Nitto Electric Ind Co | Adhesive skin patches |
| IL72684A (en) * | 1984-08-14 | 1989-02-28 | Israel State | Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs |
| KR930009787B1 (ko) * | 1984-10-11 | 1993-10-11 | 케이 파마큐티칼스 | 약제의 경피성 도출계 및 그의 제조방법 |
| US4707495A (en) * | 1985-10-28 | 1987-11-17 | Ortho Pharmaceutical | Peptic ulcer treatment method |
| US5714162A (en) * | 1994-09-16 | 1998-02-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Scopolamine patch |
| JP2001267000A (ja) | 2000-03-21 | 2001-09-28 | Sumitomo Wiring Syst Ltd | 防水コネクタ |
| JO3510B1 (ar) * | 2011-03-04 | 2020-07-05 | Heptares Therapeutics Ltd | استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب |
| WO2013031935A1 (ja) * | 2011-08-31 | 2013-03-07 | 興和株式会社 | 安定な医薬組成物 |
| JP2017014292A (ja) * | 2016-10-24 | 2017-01-19 | ロート製薬株式会社 | 医薬組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4262003A (en) * | 1975-12-08 | 1981-04-14 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally |
-
1981
- 1981-10-30 NL NL8104929A patent/NL8104929A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-11-06 DE DE8181810442T patent/DE3175894D1/de not_active Expired
- 1981-11-06 EP EP81810442A patent/EP0052074B1/de not_active Expired
- 1981-11-06 PH PH26453A patent/PH19066A/en unknown
- 1981-11-09 DE DE19813144504 patent/DE3144504A1/de not_active Withdrawn
- 1981-11-10 GB GB8133811A patent/GB2087234B/en not_active Expired
- 1981-11-10 BE BE0/206504A patent/BE891069A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 IT IT49667/81A patent/IT1172052B/it active
- 1981-11-11 JP JP56179885A patent/JPS57114508A/ja active Granted
- 1981-11-11 ZA ZA817796A patent/ZA817796B/xx unknown
- 1981-11-11 NZ NZ198942A patent/NZ198942A/en unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY681/87A patent/MY8700681A/xx unknown
-
1989
- 1989-01-19 HK HK48/89A patent/HK4889A/xx unknown
- 1989-07-21 CY CY1457A patent/CY1457A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2087234B (en) | 1986-06-25 |
| GB2087234A (en) | 1982-05-26 |
| DE3175894D1 (en) | 1987-03-12 |
| DE3144504A1 (de) | 1982-06-24 |
| NZ198942A (en) | 1991-04-26 |
| IT8149667A0 (it) | 1981-11-10 |
| PH19066A (en) | 1985-12-17 |
| CY1457A (en) | 1989-07-21 |
| IT8149667A1 (it) | 1983-05-10 |
| NL8104929A (nl) | 1982-06-01 |
| EP0052074A2 (de) | 1982-05-19 |
| IT1172052B (it) | 1987-06-18 |
| MY8700681A (en) | 1987-12-31 |
| EP0052074B1 (de) | 1987-02-04 |
| BE891069A (fr) | 1982-05-10 |
| JPS57114508A (en) | 1982-07-16 |
| ZA817796B (en) | 1982-10-27 |
| HK4889A (en) | 1989-01-27 |
| EP0052074A3 (en) | 1983-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4511691B2 (ja) | 経皮的投与のためのマトリックスパッチ | |
| US5633008A (en) | Method of administering nicotine transdermally | |
| EP0431519A1 (en) | System for transdermal albuterol administration | |
| ES2237104T3 (es) | Dispositivo portador de productos farmaceuticos adecuado para el aporte de compuestos farmaceuticos a superficies mucosas. | |
| KR100267359B1 (ko) | 항혈전성 치료 및 암 예방을 위한 아세틸살리실산을 함유하는 경피 투여 시스템 | |
| KR101891186B1 (ko) | 덱스메데토미딘 경피 조성물을 포함하는 통증을 관리하기 위한 방법 및 조성물 | |
| WO2001008681A1 (en) | Methods of administration of glycopyrrolate compositions | |
| PT95002B (pt) | Metodo e dispositivo para administracao transdermica de dexmedetomidina | |
| WO2008021113A2 (en) | Transdermal methods and systems for treating alzheimer's disease | |
| JPH0150683B2 (ja) | ||
| JPH06205839A (ja) | 経皮投与型薬物用貼付剤 | |
| CA1309661C (en) | Transdermal delivery system | |
| EP1652523A1 (en) | Transdermal absorption preparation | |
| AU782487B2 (en) | Transdermal therapeutic system for the delivery of lerisetron | |
| JP3571511B2 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| JP3170304B2 (ja) | エペリゾンまたはトルペリゾン経皮吸収製剤 | |
| JPH07116024B2 (ja) | 硬膏剤 | |
| EP0290262A2 (en) | Improved nitrate therapy for angina pectoris | |
| JP2023521563A (ja) | ヒドロキシクロロキン及び／又はクロロキンを含む経皮及び／又は局所送達システム | |
| JPH04273818A (ja) | 経皮投与製剤 | |
| FI120719B (fi) | Menetelmä asetyylisalisyylihappoa sisältävän transdermaalisen järjestelmän valmistamiseksi | |
| JPH05186371A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| JPH08501090A (ja) | 活性物質としてペンチレンテトラゾールを用いた経皮的治療システム | |
| JPS6321647B2 (ja) | ||
| CA2028256A1 (en) | Multiple layer transdermal drug administration system |