JPH0152397B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は医薬などとして有用な新規メイタンシ
ノイド化合物に関する。 メイタンシノイド化合物は、S.M.Kupchan(1)
らによるメイタンシンの発見以来、特徴的な有系
分裂阻害活性を有する高等植物由来の抗腫瘍性ア
ンサマクロライドとして知られて来た。一方、近
年東出(2)らはノカルデイアの一種とみられる微生
物の代謝産物中に上記化合物と同一の母核を有
し、３位エステル側鎖のみ異なるアンサマイトシ
ン群化合物を見い出し、それ等がメイタンシンに
勝るとも劣らない優れた抗腫瘍活性を示す事を確
認した。さらに中浜(3)らはアンサマイトシン群化
合物の微生物変換を検討し、いくつかの放線菌お
よびある種の細菌がメイタンシノイド骨格中の20
位メトキシ基を脱メチル化する能力を有すること
を見い出し、これを利用して、一連の20−デメト
キシ−20−ヒドロキシメイタンシノイド類
（PDMと略称）を得、これら化合物もまた極めて
好ましい抗腫瘍活性を有することを確認した。 (1) S.M.Kuptchan et al.、J.Amer.Chem.Soc.、
94、1354（1972）。 S.M.Kuptchan et al.、J.Chem.Soc.、
Chem.Comm.、1972、1065。 S.M.Kuptchan et al.、J.Org.Chem.、42、
2349（1977）。 (2) E.Higashide et al.、Nature、270、721
（1977）。 (3) K.Nakahama et al.、J.Antibiotics 34、
1581（1981）。 K.Nakahama et al.、J.Antibiotics 34、
1587（1981）。 今回、本発明者らは、この20−デメトキシ−20
−ヒドロキシメイタンシノイド類を原料として、
従来のメイタンシノイド化合物の骨格中に存在す
るベンゼン環部分を酸化して得られるキノン型化
合物（メイタンキノイド類）、これを還元するこ
とにより得られるヒドロキノン化合物、さらにア
ルキル化することにより得られるアルキル化ヒド
ロキノン化合物などの合成に成功し、それらが低
毒性でかつ優れた抗腫瘍活性を有することを見い
出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は式 〔式中、Ｒは炭素数１−４のアルキル基を、Ａは
【式】【式】 【式】または【式】 （R¹、R²は同一または異なつて水素原子、置換
基を有していてもよい炭素数１−８のアルキル基
または共同してメチレン基を示す）で表わされる
二価基を示す〕で表わされる新規メイタンシノイ
ド化合物に関する。 上記式（）に関し、Ｒで表わされる炭素数１
−４のアルキル基としては、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル基があげられ、
なかでもイソプロピルが好都合に用いられる。 R¹、R²で示される炭素数１−８のアルキル基
としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル、オクチル等があげられ
る。 R¹、R²としての炭素数１−８のアルキル基に
おける置換基としては、たとえばカルボキシル
基、炭素数２−５のアルコキシカルボニル基
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル基）、フエノキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、水
酸基、炭素数１−４のアルコキシ基（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ基）、ベンジルオキシ基、炭素数１−４
のアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、ブチルチオ基）、ベンジルチ
オ基、フエニルチオ基、炭素数１−４のアルキル
スルフイニル基（例、メチルスルフイニル、エチ
ルスルフイニル、プロピルスルフイニル、ブチル
スルフイニル基）、ベンジルスルフイニル基、フ
エニルスルフイニル基、炭素数１−４のアルキル
スルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ル基）、ベンジルスルホニル基、フエニルスルホ
ニル基、炭素数１−５のアルカノイル基（例、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル基）、ベンゾイル
基、炭素数１−５のアルカノイルオキシ基（例、
ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニル
オキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、
バレリルオキシ、ピバロイルオキシ基）、ベンゾ
イルオキシ基、フエニルアセチルオキシ基、シア
ノ基、ジアルキルアミノ基（例、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ基５、オキ
ソ基（低級（C_1-4アルコールまたはジオールまた
はメルカプタンまたはジメルカプトールでアセタ
ール化されていてもよい）、フエニル基、ビニル
基、エチニル基、炭素数３−６のシクロアルキル
基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル基）、５−６員環のＮ，
Ｏ，Ｓ含有複素数環状基（例、ピリジル、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピ
ロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリ
ニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、トリ
アゾリジニル、フリル、フラニル、テトラヒドロ
フリル、チエニル、モルホリノ、オキサゾリル、
オキサゾリニル、チアゾリル、チアゾリニル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾリル基）およびオキ
シラニル基、ジオキソラニル基、ジチオラニル基
があげられる。 また、上記各環状基およびビニル基、エチニル
基はさらに置換基を有していてもよく、かかる置
換基としては、たとえばC_1-4アルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル
基）、水酸基、C_1-4アルコキシ基（例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ基）、C_1-4ア
ルカノイルオキシ基（例、ホルミルオキシ、アセ
チルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、イソブチリルオキシ基）、C_2-5アルコキシカ
ルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル基）、ハロゲン原子
（例、塩素、フツ素、臭素、沃素）、ニトロ基、シ
アノ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノ
−C_1-4−アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ基）、ジ
−C_1-4アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルア
ミノ基）、C_1-4アルキルチオ基（例、メチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、
ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、
tert−ブチルチオ基）、C_1-4アルキルスルフイニ
ル基（例、メチルスルフイニル基）、C_1-4アルカ
ンスルホニル基（例、メタンスルホニル基）、
C_1-4アルカノイルアミノ基（例、ホルムアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノ、イソブチリルアミノ基）、スルホ基、ス
ルフアモイル基（例、スルフアモイル、Ｎ−メチ
ルスルフアモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフアモ
イル基）、スルホニルアミノ基（例、メタンスル
ホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、ｐ−
トルエンスルホニルアミノ）、C_1-4アルカノイル
基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル基）、ベンジルオキシ基、ベンジルチ
オ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、tert
−ブトキシカルボニルオキシ基、ベンジルアミノ
基などがあげられる。 式 〔式中、Ｒは前記と同意義、A¹は【式】 または【式】なる二価基を示す〕で表わ される本発明の目的化合物は、式 〔式中、Ｒは前記と同意義〕で表わされる化合物
（PDMと略称）を酸化剤で酸化する事により製造
しうる。 用いられる酸化剤としては、たとえばフレミー
塩、ニトロシル硫酸、ナイトリルピロサルフエー
ト、カリウムパーサルフエート、アンモニウムパ
ーサルフエートがあげられる。これら酸化剤は、
化合物（）に対して0.5〜50モル程度使用し、
それら自体又は適当な反応溶媒を用いて、−10℃
からその反応溶媒の沸点、好ましくは０〜100℃
程度の範囲の反応温度で10分間から48時間反応す
ることにより目的とする化合物を得ることができ
る。またアミン銅錯体、アミンコバルト錯塩を触
媒として酸素により適宜な反応溶媒中で酸化する
こともできる。使用し得る反応溶媒としては、
水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトニトリル、ピリジン、アセトン、ジメチルホ
ルムアミド、スルホラン、又はそれ等の適宜の混
合溶媒があげられる。反応溶媒のPHを酸（たとえ
ば、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、シユウ
酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸）、塩基（たとえば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、
アンモニア、トリエチルアミン、トリエタノール
アミン）、あるいは塩（たとえば、塩化ナトリウ
ム、塩化カルシユウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸第一ナトリ
ウム、リン酸第二ナトリウム、リン酸第一カリウ
ム、リン酸第二カリウム、酒石酸ナトリウム、酒
石酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、
塩化アンモニウム）等で至適PHに調整すると反応
速度並びに反応収率を向上させることが出来る。
上記方法に依り製造される化合物（−１）は反
応混合物から通常の分離精製手段、たとえば濃
縮、溶媒注出、再結晶、クロマトグラフイーなど
を適宜使用することにより単離することが出来
る。 又、式 〔式中、Ｒは前記と同意義、A²は
【式】または【式】なる 二価値を示す〕で表わされる本発明の目的化合物
は、前記式（−１）で表わされる化合物を緩和
な還元剤で還元することにより製造しうる。 緩和な還元剤としては、たとえばハイドロサル
フアイトナトリウム、亜硫酸ソーダ、重亜硫酸ソ
ーダ、水素化ナトリウムホウ素、水素化リチウム
ホウ素、水素化リチウムアルミニウム、亜鉛末、
塩化第一鉄、硫酸第一鉄などがあげられる。これ
ら還元剤は、化合物（−１）に対して１〜100
モル程度使用し、適当な反応溶媒を用いて−10℃
からその反応溶媒の沸点、好ましくは、０〜50℃
程度の範囲の反応温度で処理することにより目的
化合物を得ることができる。使用し得る反応溶媒
としては、水、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、
メチルエチルケトン、ピリジン、酢酸メチル、酢
酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、石油エ
ーテル、石油ベンジン、又はそれらの適宜の混合
溶媒がある。上記方法に依り製造される化合物
（−２）は反応混合物から通常の分離精製手段、
たとえば濃縮、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラ
フイーなどを適宜使用することにより単離するこ
とが出来る。 更に式 〔式中、Ｒは前記と同意義、A³は
【式】または【式】 （R¹、R²は同一または異なつて水素原子、置換基
を有していてもよい炭素数１−８のアルキル基、
または共同してメチレン基を示す。ただし、R¹、
R²が同時に水素原子である場合を除く）で表わ
される二価値を示す〕で表わされる本発明化合物
は、前記式（−２）で表わされる化合物をアル
キル化反応に付すことにより製造しうる。 用いられるアルキル化剤としては、導入しよう
とするR¹、R²に対応する。 (a) ジアゾアルカン（例、ジアゾメタン、ジアゾ
エタン、α−ジアゾトルエン、α−ジアゾアセ
トフエノン、エチル ジアゾアセテート、ジエ
チル ジアゾマロネート、 (b) トリアルキルオキソニウム塩（例、トリメチ
ルオキソニウム フルオロボレート、トリエチ
ルオキソニウム フルオロボレート、 (c) ハロゲニド（例、沃化メチル、沃化エチル、
臭化プロピル、臭化イソプロピル、臭化ブチ
ル、臭化ペンチル、臭化ヘキシル、臭化ヘプチ
ル、沃化オクチル、塩化プロピル、塩化ブチ
ル、塩化ベンジル、臭化ベンジル、塩化アリ
ル、臭化アリル、臭化クロトニル、臭化プロパ
ルギル、ブロモアセトアルデヒド、ジエチルア
セタール、３−クロロプロピオンアルデヒド、
ジエチルアセタール、クロロアセトニトリル、
３−クロロプロピオニトリル、クロロアセト
ン、４−クロロアセト酢酸エチルエステル、１
−クロロ−３−オキソペンタン、１，５−ジク
ロロ−２−オキソペンタン、α−ブロモアセト
フエノン、２−、３−または４−クロロ−α−
ブロモアセトフエノン、２，６−ジクロロ−α
−ブロモアセトフエノン、２−、３−または４
−メチル−α−ブロモアセトフエノン、２−、
３−または４−メトキシ−α−ブロモアセトフ
エノン、２，５−ジメトキシ−α−ブロモアセ
トフエノン、α−クロロ−４−フルオロアセト
フエノン、２−または４−ニトロ−α−クロロ
アセトフエノン、４−ブロモ−γ−ブロモブチ
ロフエノン、エチル、クロロアセテート、エチ
ル ブロモアセテート、エチル ３−ブロモプ
ロピオネート、エチル ブロモマロネート、エ
ピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、エチ
ル ブロモシアノアセテート、エチル γ−ブ
ロモクロトネート、クロロメチルメチルエーテ
ル、２−ブロモエチル エチル エーテル、ク
ロロメチルエチルエーテル、ベンジル クロロ
メチル エーテル、クロロメチルメチルスルフ
イド、ベンジル クロロメチル スルフイド、
クロロメチルフエニル スルフイド、クロロメ
チル アセテート、クロロメチル ピパラー
ト、Ｎ−クロロメチルモルホリン、フルフリル
クロリド、５−ニトロフルフリルクロリド、テ
ニルクロリド、２−、３−または４−ピコリル
クロリド、５−クロロメチル−２−オキサゾリ
ドン、５−クロロメチル−１，２，４−オキサ
ジアゾール、１，２−ジメチル−５−クロロメ
チルイミダゾール、５−メチル−３−クロロメ
チルイソオキサゾール、５−メチル−２−クロ
ロメチルチアゾール、５−メチルチオ−２−ク
ロロメチル−１，３，４−チアジアゾール、１
−メチル−５−クロロメチル−１，２，３−ト
リアゾール、１−メチル−５−クロロメチル−
テトラゾール、２−クロロメチルベンゾイミダ
ゾール、２−クロロメチルベンゾ−１，４−ジ
オキサン、５−フルオロ−２−ブロモメチルク
マラン、 (d) スルフエート類：ジメチルスルフエート、ジ
エチルスルフエート、ｐ−トルエンスルホン酸
エチルエステル、 (e) イソ尿素類：Ｏ−メチル−、Ｏ−エチル−、
Ｏ−イソプロピル−またはＯ−ベルジル−Ｎ，
N′ジシクロヘキシルイソ尿素、 (f) ４級アンモニウム塩類：Ｎ−ベンジルピリジ
ニウム ｐ−トルエンスルフエート、 などがあげられる。 反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒として
は、たとえばエステル類（例、酢酸エチル）、エ
ーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等）、ハロゲン化炭化水素
（例、ジクロルメタン、クロロホルム等）、ニトリ
ル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル
等）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン
等）、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、スルホランまたはそれらの適宜
の混合物などがあげられる。反応は通常約−20℃
〜反応系の還流温度の範囲内の適宜の温度で実施
してもよい。 反応は通常塩基の存在下に行なわれる。用いら
れる塩基としては、アルカリ金属水酸化物（例、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、同炭
酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、
三級アミン（例、トリエチルアミン、ピリジン、
α−、β−またはγ−ピコリン、２，６−ルチジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリ
ンなど）などがあげられる。 本反応はアルカリ性の水層と有機層の２相系
で、いわゆる層間移動触媒（例、テトラエチルア
ンモニウム ハイドロオキサイド、ベンジルトリ
メチルアンモニウム ブロミド、ベンジルトリエ
チルアンモニウム ヨージド、セチルトリメチル
アンモニウム クロリド、同ブロミドなど）の存
在下に行なうことが好ましい場合もある。本反応
における有機層としては上記溶媒のうちハロゲン
化炭化水素、芳香族炭化水素溶媒などが、塩基
（アルカリ性の水層）としてはアルカリ金属水酸
化物の水溶液がとりわけ好ましい場合が多い。 これらのアルキル化反応において、アルキル化
剤は、化合物（−２）に対し１−100モル当量、
より好ましくは１−30モル当量用いてもよい。塩
基は同じく１−150モル当量、より好ましくは１
−50モル当量、また層間移動触媒は0.1−10モル
当量、より好ましくは１−５モル当量用いてもよ
い。 またアルキル化剤としてブロミド、クロリドを
用いる場合、反応混合物にアルカリ金属沃化物
（例、沃化ナトリウム、沃化カリウムなど）を加
えると反応時間が短縮されることもある。添加量
はアルキル化剤に対し0.1〜２モル当量でよい。 またアルキル化剤としてＯ−アルキルイソ尿素
を用いる代りに対応するアルカノールとジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを用いてもよい。 なお目的物のうち、当該アルキル基中にアルキ
ル化を受けやすい基（例、水酸基、メルカプト
基、アミノ基、カルボシキル基など）を有するも
のを得ようとする場合、これらの基を、それ自体
公知の方法により保護した化合物を得、ついで脱
保護することにより得ることが出来る。 水酸基およびメルカプト基、アミノ基の保護基
としては低級（C_1-4）アルカノイル基（例、ホル
ミル基、アセチル基）、低級（C_2-5）アルコキシ
カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、tert
−ブトキシカルボニル基）、ベンジルオキシカル
ボニル基、ハロゲン化低級（C_1-4）アルカノイル
基（例、トリフルオロアセチル、クロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、ブロモアセチル基）など
が、保護されたカルボキシル基としては対応する
低級（C_1-4）アルキルエステル、ベンジルエステ
ル、アリールエステル（例、フエニルエステル
基）基などが用いられる。これらの保護基の脱離
は、それ自体公知の方法（例、還元、酸分解、加
水分解）を適用することにより行なわれる。 またR¹、R²が例えば５−（ピラゾロン−３−イ
ル）メチル基、５−メチルピラゾリル−３−メチ
ル基、５−（イソオキサゾロン−３−イル）メチ
ル基（いずれの場合も水素原子の移動により生成
される互変異性体であつてもよい）等である化合
物は例えば、それぞれR¹、R²が３−メトキシカ
ルボニル−２−オキソプロピルである化合物にヒ
ドラジン、R¹、R²が２，４−ジオキソペンチル
である化合物にヒドラジン、R¹、R²が３−メト
キシカルボニル−２−オキソプロピルである化合
物にヒドロキシルアミンを反応させることによつ
ても得られる。 反応はアルコール（例、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール）、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどの水と混ざる溶
媒あるいはこれらと水との混合溶媒中行なうのが
よい。反応試薬（ヒドラジン、ヒドロキシルアミ
ンなど）は遊離塩基あるいは適宜の塩として反応
液に加えられるが、これらの塩を用いる場合には
反応液中で相当量の遊離塩基が形成されるに十分
な量の塩基（例、水酸化アルカリ、トリエチルア
ミンなど）を共存させるのがよい。これら反応試
薬は原料化合物（）に対し１−30モル当量、よ
り好ましくは１−15モル当量用いてもよい。反応
は氷冷下から反応液の沸点にいたる適宜の温度で
実施し得る。 また、R¹、R²がスルフイニル基またはスルホ
ニル基を含む基であるような目的化合物は、R¹、
R²が対応するチオエーテル（チオ基）を有する
基である化合物を適当な酸化剤、たとえば過酸化
水素、過酸（例、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、
過安息香酸、過メタクロロ安息香酸）、過ヨウ素
酸塩（例、ナトリウム塩）、過マンガン酸塩（例、
ナトリウム塩、カリウム塩）などにより酸化する
ことによつても製造しうる。 上記のアルキル化方法によつて製造されたメイ
タンシノイド化合物（−３）は、反応混合物か
ら常套手段、たとえば濃縮、溶媒抽出、クロマト
グラフイー、再結晶等を適宜利用して単離採取す
ることができる。化合物（−３）が異性体
（例、R¹、R²が異なつた化合物）の混合物として
製造される場合には、一般に自体公知の分離手
段、たとえばシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにより、それぞれの異性体に分離することもで
きる。本発明のメイタンシノイド化合物（）は
これらの個々の異性体およびそれらの混合物を包
含するものである。 本発明のメイタンシノイド化合物（）は強力
な有糸分裂阻害作用および抗腫瘍作用を有し毒性
も比較的低いので、悪性腫瘍〔例、白血病（Ｐ−
388、マウス）、メラノーマ（Ｂ−16、マウス）〕
に羅病している温血動物に投与して著明な延命効
果を示し、有効な抗腫瘍剤として用いることがで
きる。化合物（）は通常自体公知の担体、稀釈
剤等を用いて適宜の医薬組成物（例、注射剤な
ど）として経口的もしくは非経口的に安全に投与
される。化合物（）を注射投与する場合、その
投与経路は、たとえば皮下、腹腔内、静脈、筋肉
注射などから適宜選択してもよく、投与量は、た
とえばメラノーマに対して静脈注射で用いる場
合、１回当り約１−500μｇ／Kg体重、好ましく
は５−100μｇ／Kg体重の範囲から、症状、対象
動物などを考慮して適宜決定することができる。 注射液は、常套手段、たとえば化合物（）約
50μｇ−約３mgをアルコール（例、エタノール）
約0.5mlで溶解し、それに生理的食塩水を加えて
全量を10mlの比率になるようにして調製してもよ
い。投与量の少い場合にはこの溶液を生理食塩水
でさらに希釈して調製することができる。 本発明のメイタンシノイド化合物（）は、抗
菌作用、たとえば抗カビや抗原虫作用を示す点で
も有用である。化合物（）を抗カビ剤または抗
原虫剤として使用するには、たとえば土壌、活性
汚泥または動物体液などの細菌生態を検する際に
有利に使用し得る。すなわち、土壌から有用な細
菌類を分離する場合、または廃水処理に用いられ
ている活性汚泥法の運転、解析に原虫または黴以
外の細菌類の作用を検する場合、試料中に生存す
る黴または原虫を発育させず、細菌生態を選択的
に発育させることが出来る。具体的には被検試料
を液体または固体培地に添加し、その培地１ml当
りに化合物（）を約10−100μｇ／mlの１％メ
タノール含有水溶液を0.1ml添加し、培養する。 メイタンシノイド化合物（）は、１mg／ml水
溶液0.02mlで、たとえばイネ小黒菌核病、イネゴ
マ葉枯病、イネ絞枯病の病因微生物の生育を阻止
しうるので、１％メタノール水に約0.5−5μｇ／
mlの濃度に化合物（）を溶解した溶液をイネに
噴霧してそれらの植物病の処置に使用しうる。 以下に本発明を実施例によつてさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲がこれらに限定される
ものではない。なお、実施例中におけるRf値は
シリカゲル薄層クロマトグラフイー（メルク社
製、シリカゲルHPTLC）による値を示す。また
実施例中ｏ−MQ−２、ｏ−MQ−３、ｏ−MQ
−４並びにｐ−MQ−２、ｐ−MQ−３、ｐ−
MQ−４は式（−１）において、ortho−キノ
ン型並びにpara−キノン型でかつＲがエチル、
イソプロピル、イソブチル基の化合物をそれぞれ
表わし、ｏ−MHQ−２、ｏ−MHQ−３、ｏ−
MHQ−４並びにｐ−MHQ−２、ｐ−MHQ−
３、ｐ−MHQ−４は式（−２）で示される
ortho−ヒドロキノン型並びにpara−ヒドロキノ
ン型化合物でかつＲがエチル、イソプロピル、イ
ソブチル基の化合物をそれぞれ表わし、PDM−
２、PDM−３、PDM−４は式（）においてＲ
がエチル、イソプロピル、イソブチル基の化合物
をそれぞれ表わす。 実施例 １ ｏ−MQ−３並びにｐ−MQ−３の製造 PDM−３（1.24ｇ）をメタノールに溶解し、こ
れに0.167Mリン酸二水素カリウム緩衝液（100
ml）を加える。この溶液に、室温撹拌下、フリミ
ー塩の飽和水溶液（250ml）を加え、３時間反応
する。反応液をクロロホルム（500ml）で抽出し、
クロロホルム層を減圧で濃縮乾固、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで分離精製すると
ｏ−MQ−３並びにｐ−MQ−３の混合物（132
mg）が得られる。また、出発原料、PDM−３、
（979mg）が回収される。ｏ−MQ−３並びにｐ−
MQ−３の混合物（22mg）をシリカゲル薄層クロ
マトグラフイー（メルク社製、シリカゲル
HPTLC）で分離精製するとｏ−MQ−３（18mg）
並びにｐ−MQ−３（1.5mg）を単離することが出
来る。 ｏ−MQ−３：MSスペクトル（ｍ／ｅ）634
（M⁺）、573（M⁺−61）。 ｐ−MQ−３：MSスペクトル（ｍ／ｅ）634
（M⁺）、573（M⁺−61）。 実施例 ２ ｏ−MQ−２並びにｐ−MQ−２の製造 実施例１と同様の方法で、PDM−２（121mg）
よりｏ−MQ−２（11mg）並びにｐ−MQ−２（1.0
mg）が得られる。 ｏ−MQ−２：MSスペクトル（ｍ／ｅ）620
（M⁺）、559（M⁺−61）。 ｐ−MQ−２：MSスペクトル（ｍ／ｅ）620
（M⁺）、559（M⁺−61）。 実施例 ３ ｏ−MQ−４並びにｐ−MQ−４の製造 実施例１と同様の方法で、PDM−４（127mg）
よりｏ−MQ−４（12mg）並びにｐ−MQ−４（0.8
mg）が得られる。 ｏ−MQ−４：MSスペクトル（ｍ／ｅ）648
（M⁺）、587（M⁺−61）。 ｐ−MQ−４：MSスペクトル（ｍ／ｅ）648
（M⁺）、587（M⁺−61）。 実施例 ４ ｏ−MHQ−３並びにｐ−MHQ−３の製造 実施例１で得られるｏ−MQ−３並びにｐ−
MQ−３の混合物（216mg）を酢酸エチル（100
ml）に溶解し、これに飽和ハイドロサルフアイト
ナトリウム水溶液（50ml）を加えて、約10分間振
とうする。酢酸エチル層が黄色から無色に変化す
るのを確認した後、酢酸エチル層を分取する。水
層はさらに酢酸エチルで抽出し、有機層を合し
て、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで分離精製するとｏ−MHQ−３（181mg）と
ｐ−MHQ−３（13mg）が得られる。 ｏ−MHQ−３：MSスペクトル（ｍ／ｅ）636
（M⁺）、575（M⁺−61）；UV λmax 305nｍ
（MeOH／0.1N−NaOH）。 ｐ−MHQ−３：MSスペクトル（ｍ／ｅ）636
（M⁺）、575（M⁺−61）；UV λmax 312nｍ
（MeOH／0.1N−NaOH）。 実施例 ５ ｐ−MHQ−２の製造 実施例４と同様の方法で、実施例２で得られる
ｐ−MQ−２（２mg）より目的化合物（1.8mg）が
得られる。MSスペクトル（ｍ／ｅ）622（M⁺）、
561（M⁺−61）。 実施例 ６ ｏ−MHQ−４の製造 実施例４と同様の方法で、実施例３で得られる
ｏ−MQ−４（８mg）より目的化合物（7.2mg）が
得られる。MSスペクトル（ｍ／ｅ）650（M⁺）、
589（M⁺−61）。 実施例 ７ ｏ−MHQ−３−C₂₀−メチルエーテル並びに
ｏ−MHQ−３−C₂₁−メチルエーテルの製造 実施例４で得られるｏ−MHQ−３（53mg）を
メタノール（8.3ml）とテトラヒドロフラン（8.3
ml）の混液に溶解し、室温撹拌下、約1.5モル当
量のジアゾメタンエーテル溶液（2.0ml）を加え
る。室温に15分間放置した後、酢酸を加えて反応
を停止し、溶媒を減圧で留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで分離するとｏ−
MHQ−３−C₂₀−メチルエーテル並びにｏ−
MHQ−３−C₂₁−メチルエーテルの２種類を得
る。分画成分−１（20mg）、分画成分−２（26mg）。 分画成分−１：MSスペクトル（ｍ／ｅ）650
（M⁺）、589（M⁺−61）；Rf＝0.44（展開溶媒、クロ
ロホルム：メタノール＝97：３）。 分画成分−２：MSスペクトル（ｍ／ｅ）650
（M⁺）、589（M⁺−61）；Rf＝0.37（展開溶媒、クロ
ロホルム：メタノール＝97：３）。 実施例 ８ ｏ−MHQ−３−C₂₀−ベンジルエーテル並び
にｏ−MHQ−３−C₂₁−ベンジルエーテルの製
造 実施例４で得られるｏ−MHQ−３（6.4mg）を
ジクロロメタン（1.0ml）に溶解し、水（1.0ml）
及び1N−カ性ソーダ水溶液（0.015ml）を加えた
後、セチルトリメチルアンモニウムクロリド
（3.2mg）及びベンジルブロミド（1.8mg）を添加
し、反応混合物を室温で１時間激しく撹拌する。
1N−塩酸（0.015ml）で中和した後クロロホルム
で抽出、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフイーで分離精製するとｏ−
MHQ−３−C₂₀−ベンジルエーテル並びにｏ−
MHQ−３−C₂₁−ベンジルエーテルの２種類を
得る。分画成分−１（2.5mg）、分画成分−２（4.5
mg）。 分画成分−１：MSスペクトル（ｍ／ｅ）726
（M⁺）、665（M⁺−61）；Rf＝0.47（展開溶媒、クロ
ロホルム：メタノール＝97：３）。 分画成分−２：MSスペクトル（ｍ／ｅ）726
（M⁺）、665（M⁺−61）；Rf＝0.42（展開溶媒、クロ
ロホルム：メタノール＝97：３）。 実施例 ９ ｏ−MHQ−４−C₂₀−フエナシルエーテル並
びにｏ−MHQ−４−C₂₁−フエナシルエーテル
の製造 実施例８と同様の方法で、実施例６で得られる
ｏ−MHQ−４（6.5mg）とフエナシルプロミド
（2.0mg）より目的化合物として、分画成分−１
（2.6mg）並びに分画成分−２（4.2mg）が得られ
る。 分画成分−１：MSスペクトル（ｍ／ｅ）768
（M⁺）、707（M⁺−61）。 分画成分−２：MSスペクトル（ｍ／ｅ）768
（M⁺）、707（M⁺−61）。 実施例 10 ｏ−MHQ−４−C₂₀−メチルチオメチルエー
テル並びにｏ−MHQ−４−C₂₁−メチルチオメ
チルエーテルの製造 実施例８と同様の方法で、実施例６で得られる
ｏ−MHQ−４（6.5mg）をクロロメチルメチルス
ルフイド（1.0mg）より目的化合物として、分画
成分−１（1.2mg）並びに分画成分−２（1.8mg）が
得られる。 分画成分−１：MSスペクトル（ｍ／ｅ）710
（M⁺）、649（M⁺−61）。 分画成分−２：MSスペクトル（ｍ／ｅ）710
（M⁺）、649（M⁺−61）。 実施例 11 ｏ−MHQ−３−C₂₀、C₂₁−メチレンエーテル
の製造 実施例４で得られるｏ−MHQ−３（45mg）を
アセトン（９ml）に溶解し、ジヨードメタン
（938mg）及び炭酸水素ナトリウム（2.35ｇ）を加
えた後、室温撹拌下７日間反応する。不溶の無機
物を去し、少量のアセトンで洗滌後、液と洗
液を合して濃縮乾固する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで
分離精製すると目的化合物（６mg）が得られる。
MS−スペクトル（ｍ／ｅ）648（M⁺）、587（M⁺
−61）。Rf＝0.65（展開溶媒、クロロホルム：メタ
ノール＝95：５）。 実施例 12 ｐ−MHQ−３−C₁₇、C₂₀−ジエチルエーテル
の製造 実施例４で得られるｐ−MHQ−３（6.4mg）を
テトラヒドロフラン（0.8ml）に溶解し、これに
1N−カ性ソーダ水溶液（0.04ml）を加え−10〜
−５℃に冷却する。この溶液に撹拌下、トリエチ
ルオキソニウムボロフルオライド（9.5mg）を加
え−５〜０℃で30分間反応する。反応液をテトラ
ヒドロフラン（４ml）で稀釈し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧で留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離精
製すると目的物（5.8mg）が得られる。 MS−スペクトル（ｍ／ｅ）692（M⁺）、631
（M⁺−61）；Rf＝0.50（展開溶媒、クロロホルム：
メタノール＝97：３）。 実施例 13 ｏ−MHQ−３−C₂₀、C₂₁−ジメチルエーテル
の製造 実施例４で得られるｏ−MHQ−３（10mg）を
メタノール（5.0ml）とテトラヒドロフラン（5.0
ml）の混液に溶解し、室温撹拌下、約20倍モル当
量のジアゾメタンエーテル溶液（５ml）を加え
る。反応混合物を室温に10分間放置後、さらに５
℃で２日間放置する。過剰の試薬を酢酸で分解し
た後溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製すると目的物（9.5
mg）が得られる。 MS−スペクトル（ｍ／ｅ）664（M⁺）、603
（M⁺−61）；Rf＝0.48（展開溶媒、クロロホルム：
メタノール＝97：３）。 実施例 14 ｏ−MHQ−３−C₂₀、C₂₁−ジ（ｔ−ブトキシ
カルボニルメチル）エーテルの製造 実施例８と同様の方法で、実施例４で得られる
ｏ−MHQ−３（6.4mg）とｔ−ブチルブロモアセ
テート（5.9mg）より目的化合物（3.8mg）が得ら
れる。 MS−スペクトル（ｍ／ｅ）803（M⁺−61）。 実施例 15 ｏ−MHQ−３−C₂₀、C₂₁−ジプロパルギルエ
ーテルの製造 実施例８と同様の方法で、実施例４で得られる
ｏ−MHQ−３（6.4mg）とプロパルギルブロミド
（2.5mg）より目的化合物（3.8mg）が得られる。 MS−スペクトル（ｍ／ｅ）712（M⁺）、651
（M⁺−61）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｒは炭素数１−４のアルキル基を、Ａは
   【式】【式】 【式】または【式】 （R¹、R²は同一または異なつて水素原子、置換
   基を有していてもよい炭素数１−８のアルキル基
   または共同してメチレン基を示す）で表わされる
   二価基を示す〕で表わされる新規メイタンシノイ
   ド化合物。