JPH0153671B2 - - Google Patents

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JPH0153671B2
JPH0153671B2 JP58016847A JP1684783A JPH0153671B2 JP H0153671 B2 JPH0153671 B2 JP H0153671B2 JP 58016847 A JP58016847 A JP 58016847A JP 1684783 A JP1684783 A JP 1684783A JP H0153671 B2 JPH0153671 B2 JP H0153671B2
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compound
solution
mixture
acid
formula
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Jooji Kookaa Jofurei
Uiriamu Adeison Fuindorei Jon
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Wellcome Foundation Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗ヒスタミン作用を示す新規化合物、
その製造方法および抗ヒスタミン医薬組成物に関
する。 米国特許第2567245号は抗ヒスタミン活性を有
する１群のピリジル脂肪族アミンを開示してお
り、そして特に３―（ｐ―ブロモフエニル）―３
―（２―ピリジル）―Ｎ，Ｎ―ジメチルプロピル
アミンおよび３―（ｐ―クロロフエニル）―３―
（２―ピリジル）―Ｎ，Ｎ―ジメチルプロピルア
ミンを開示し、それらは以後それぞれそれらの一
般名ブロモフエニラミンおよびクロルフエニラミ
ンで引用する。 米国特許第2717023号は抗ヒスタミン活性を有
する１群のピリミジルプロピルアミンを開示して
おり、その最も著名なものは(E)―１―（４―メチ
ルフエニル）―１―（２―ピリジル）―３―ピロ
リジノプロプ―１―エンという名の化合物であ
り、そして以後その一般名トリプロリジンとして
引用する。トリプロリジンは広く臨床に受け入れ
られ、そして入手しうる最も強力な抗ヒスタミン
剤の１つである。 トリプロリジンは人において抗ヒスタミン活性
か僅かかまたはない(E)―１―（４―カルボキシフ
エニル）―１―（２―ピリジル）―３―ピロリジ
ノプロプ―２―エンに代謝されることが知られて
いる。 ジフエニルヒドラミン、フエニラミン類、ピリ
ラミン、プロメサジンおよびトリプロリジンを包
含する現今使用されている抗ヒスタミン類は共通
して１つの強力な欠点を有し； それらはすべて若干の患者において鎮静および
眠む気を生じる。 ここに抗ヒスタミン作用を有する新規化合物が
見出された。而して、本発明は式（） で表わされる化合物およびその塩に関する。式
（）の化合物はピロリジンに終る側鎖中の二重
結合によりシスまたはトランス異性体が存在す
る。トランス異性体は有用な抗ヒスタミン作用を
有する異性体で、シス異性体はトランス異性体の
製造の中間体として有用である。本発明はまた異
性体の混合物を提供する。置換基―CH＝
CHCOOH中の二重結合によつても、更に他の異
性体が存在し、そしてその両方の異性体および異
性体混合物も本発明の範囲内に包含される。好ま
しい異性体はカルボン酸基が芳香環に対しトラン
スであるものである。 式（）の化合物のステルおよびアミドはそれ
自体抗ヒスタミン作用を有するが、また式（）
のカルボキシ化合物の製造における有用な中間体
である。適当なエステルは、カルボン酸基を保護
するのに有用であることが知られている通常のエ
ステル基、たとえばそのアルキル基が直鎖または
分枝鎖でありそして随意にハロゲンにより置換さ
れていてもよいC1-6アルキルエステルである。ア
ルキルエステル（C1-4）が特に好ましい。 式（）の化合物の塩は酸付加塩またはカルボ
ン酸基とで形成される塩のいずれかでありうる。
酸付加塩が好ましいが、カルボン酸基から形成さ
れる塩は対応のカルボキシ化合物の製造において
特に有用である。医薬的に受容しうる塩が好まし
い。 医薬において使用するとき、式（）の化合物
の塩は薬理学的にも医薬的にも許容しうるもので
なければならないが、医薬的に許容しえない塩も
遊離の活性化合物またはそれらの医薬的に許容し
うる塩の製造に便宜に使用することができ、そし
て本発明の範囲内に含まれるものである。そのよ
うな薬理学的および医薬的に許容しうる酸付加塩
は次の酸から製造されるものを包含するがそれら
に限定されない。塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、マ
レイン酸、サリチル酸、トルエン―ｐ―スルホン
酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ
酸、マロン酸、イソチオン酸、コハク酸、ナフタ
レン―２―スルホン酸およびベンゼンスルホン
酸。また、医薬的に許容しうる塩はカルボン酸基
のアルカリ金属またはアルカリ土金属塩たとえば
ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩として
製造しうる。 式（）の好ましい化合物は(E)―３〔６―（３
―ピロリジノ―１―（４―トリル）プロプ―1E
―エニル）―２―ピリジル〕アクリル酸（化合物
Ａ）である。 本発明の化合物およびトリプロリジンの脳およ
び血漿中の相対分布について薬動力学的比較研究
を行なつたところ、本発明の化合物（化合物Ａ）
はトリプロリジンとは違いげつ歯類の脳を容易に
は貫通しないことが判明した。 本発明はまた式（）の化合物の製造方法を提
供する。以下にその方法をあげる。 (1) 式（） の化合物を式 （式中、ＲはC1-4アルキルまたはフエニルであ
る） の化合物と反応させることからなる方法。 (2) 式（） （式中、R1は水素またはC1-4アシルである） の化合物からR1OHを脱離させることからなる
方法。 (3) 式（） （式中、R2はC1-4アシルオキシである） の化合物を式 のピロリジンと反応させることからなる方法。 上記(1)の反応は通常のウイツテイツヒ反応であ
り、そしてそれ示体はオーガニツク、リアクシヨ
ンズ（Organic Reactions）、14、270〜490
（1965）およびピユア、アンド、アプライド、ケ
ミストリー（Pure and Applied Chemistry）、
９、245〜254（1964）に記載されているものと同
様のものである。反応は、使用する反応条件下に
不活性な無水溶媒、たとえばトルエン、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコー
ルエーテル類およびエチルエーテルのようなC1-6
アルキルエーテル類中、−80゜から100℃までの間
の温度で適当に行われる。ウイツテイツヒ試薬
は、通常ホスホニウム塩を、たとえば上記に特定
したものの如き適当な不活性溶媒中において、強
塩基たとえばC1-4アルキルまたはアリールリチウ
ム化合物、たとえばブチルリチウムで処理するこ
とにより製造しうる。 ここで用いるウイツテイツヒ試薬は、式 の化合物であり、それは次式 〔式中、Halはハロゲンであり、そしてＲはC1〜4
アルキルまたはフエニル基である〕のその対応ホ
スホニウム塩から強塩基との反応により遊離しう
る。反応は、不活性溶媒たとえばトルエンまたは
テトラヒドロフラン中、0゜から50℃までの間の温
度、そして便宜には室温で適当に行われる。適当
には、強塩基はアルキルまたはアリールリチウム
化合物たとえばブチルリチウム、あるいは金属ヒ
ドリドたとえばナトリウムヒドリドである。トル
エン中室温におけるブチルリチウムの使用は特に
便宜であることが認められた。ホスホニウム塩
【式】は公知方法 （たとえば、英国特許第1161201号参照）により製
造しうる。 （）の化合物は、式（）の化合物をアクリ
レートエステル（）と、酢酸パラジウムおよび
トリアリールホスフインからなる触媒および第三
級アミンたとえばトリエチルアミンまたはトリブ
チルアミンの存在において、高められた温度たと
えば120゜から180℃まで、便宜には140゜から150゜ま
での間で反応させることにより製造しうる。反応
は、もしも所望ならば望ましい温度範囲を達成す
るために加圧下に行いうる。場合により、溶媒た
とえばアセトニトリルを使用してもよく、そして
反応体は密封加圧容器中で一緒に加熱しうる〔た
とえば、ヘツク（R.F.Heck）等、ザ、ジヤーナ
ル、オブ、ジ、オーガニツク、ケミストリー（J.
Org.Chem.）、43、2947（1978）参照〕。 〔式中、ＲはC1〜4アルキル基である〕。 上記(2)における式（）の化合物からのR1OH
の脱離は、強鉱酸たとえば濃硫酸の存在におい
て、高められた温度、たとえば100゜から200℃ま
で、適当には125゜から150℃までの間で便宜に達
成される。 式（）の化合物は、式（） の化合物と次式 CH＝CHCO2R3 〔式中、CO2R3はエステルまたはアミド基であ
る〕の化合物との反応により製造しうる。この反
応は、酢酸パラジウムおよび第三級ホスフインか
らなる触媒の存在において、そして第三級アミ
ン、便宜にはＮ―エチルモルホリンのような水溶
性第三級アミンに存在において便宜に行われる。 上記(3)における式（）の化合物とピロリジン
との反応は、パラジウム触媒の存在において適当
に行われる。反応は、極性非プロトン性溶媒たと
えばアセトニトリル中、高められた温度たとえば
20゜から100℃、適当には30゜から80℃まで、そし
て便宜には50゜から70℃までの間で便宜に行われ
る。この反応は式（）の化合物のエステルに対
し行なうのが便宜である。 式（）のはR2がヒドロキシ基である対応化
合物のアシル化により便宜に製造しうる。この反
応は、塩基たとえばトリエチルアミンの反応にお
ける適当な酸無水物の使用により適当に行われ
る。触媒として４―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノピリ
ジンの使用は、この反応を促進することが認めら
れた。ヒドロキシ化合物の製造は、式（）の化
合物とHalが適当なハロゲンたとえば臭素である
グリニヤ試薬CH2＝CHMgHalとの反応により適
当に行われる。この反応はグリニヤ反応に便宜に
使用される条件下、たとえば、テトラヒドロフラ
ンのような不溶性無水溶媒中で行われ、そして塩
化亜鉛の存在において有利に行うことができ、そ
れによりジビニル亜鉛が生成し、それがその場で
式（）の化合物と反応する。 本発明の化合物はトリプロリジンを同じ適応
に、即ち風邪に基く鼻づまり（nasel stuffiness）
および血管運動性鼻炎の症状を軽減するために、
そして鼻アレルギー、多年性鼻炎（perenninal
rhinitis）、じんましん、血管神経性浮腫、アレル
ギー性関節炎、食物アレルギー、医薬および血清
の反応、虫のかみ傷およびさし傷、および脱感作
反応を包含するアレルギー状態の症状の制御に使
用しうる。本化合物また、アレルギー性皮膚炎、
神経性皮膚炎、アノジエニタル（anogenital）
痒症、そしてたとえば湿疹のような非特異起原お
よびたとえば水痘、光過敏症ならびに日焼けのよ
うな特殊原因の痒症を包含するその抗痒活性
に応答する状態に使用しうる。従つて、本発明は
式（）の化合物の有効量のの投与によるアレル
ギー状態の症状治療のための方法を提供する。本
発明はまた、式（）の化合物の有効量の投与に
よる内因的に遊離されたヒスタミンの拮抗のため
の方法を提供する。本発明の化合物の若干のもの
は、鎮静効果が実質的になく、そして抗コリン作
動効果が僅かかまたはないことが認められた。 上記状態における使用のために必要な活性化合
物の量は、選択される化合物、投与経路そして治
療を受ける状態および哺乳動物により変りえ、そ
して最終的には医師の判断による。哺乳動物のた
めの活性化合物の適当な経口用量は、１日当り
0.003から1.0mg／Kg体重まで；好ましくは0.04か
ら0.24mg／Kgまでの範囲内にある。たとえば、人
間の患者のための化合物(A)（後記例11および表１
参照）の典型的用量は１日当り0.12mg／Kg体重で
ある。 望まい１日用量は、必要に応じ１日を通して適
当な間隔で投与される１から６回までの分割用量
として好適に提供される。式（）の化合物の３
回の分割用量が用いられる場合、各々は好ましく
は0.014から0.08mg／Kg体重までの範囲内にあ
り；たとえば、人間の患者のためのそのような化
合物の典型的な分割用量は１から20mg、たとえば
４または８mgである。 式（）の化合物は化合物それ自体として単独
で投与することも可能であるけれども、式（）
の化合物は医薬製剤として提供するのが好まし
い。従つて、本発明はまた、動物および人間医薬
用途の両方のための医薬製剤を提供し、それは式
（）の化合物を、その１種もしくはそれ以上の
医薬的に受容しうる担体および随意に任意の他の
治療成分と一緒で包含する。たとえば、活性化合
物は、交感神経興奮剤たとえば充血除去性プソイ
ドフエドリン、鎮咳剤たとえばコデイン、鎮痛
剤、抗炎症剤、解熱剤または去痰剤と組合せて製
剤化しうる。担体は製剤の他の成分と相容性であ
り、そしその受容者に対し有害でないという意味
で医薬的に受容しうるものでなければならない。 製剤は、経口、腸内、局所、鼻内、眼内または
非経口（皮下、筋肉内および静脉内を包含する）
投与に適当なものを包含する。 製剤は単位投薬形において便宜に提供しえ、そ
して薬学の技術分野においてよく知られている任
意の方法により製造しうる。すべての方法は活性
化合物を、１種もしくはそれ以上の補助成分を構
成する担体と組合わせる工程を包含する。一般的
に、製剤は活性化合物を液体担体または微細に分
割された固体担体と均一なそして緊密な組合せに
もつていき、ついでもしも必要ならば生成物を所
望の製剤に成型することによつて製造される。 経口投与に適当な本発明の製剤は、分離した単
位たとえば各々が所定量の活性化合物（ここに式
（）の化合物として限定される）を含有するカ
プセル剤、カシエ剤、錠剤またはトローチ剤とし
て；粉末剤または顆粒剤として；あるいは水性液
体または非水性液体中の懸濁剤たとえばシロツプ
剤、そしてエリキシル剤、乳剤またはドラフト剤
として提供されうる。 錠剤は、随意に１種もしくはそれ以上の補助成
分とで圧縮または成型により製造しうる。圧縮錠
剤は、随意に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希
釈剤、界面活性剤または分散化剤と混合した粉末
または顆粒のような自由流動形である活性化合物
を適当な機械中で圧縮することにより製造しう
る。粉末化活性化合物と任意の適当な担体との混
合物からなる成型錠剤は適当な機械中における成
型により製造しうる。 シロツプ剤は、任意の補助成分をまた加えうる
糖たとえばシヨ糖の濃い水性溶液に活性化合物を
加えることにより製造しうる。そのような補助成
分は、香料、糖の結晶化を遅延させる薬剤、ある
いはポリヒドリツクアルコールたとえばグリセロ
ールまたはソルビトールのような任意の他の成分
の溶解性を増加させる薬剤および適当な防腐剤を
包含しうる。 腸内投与のための製剤は、通常の担体たとえば
カカオ脂、または水素化脂肪、または水素化脂肪
カルボン酸とでの坐剤として提供しうる。 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者
の血液と等張である活性化合物の滅菌水性製剤を
便宜に包含する。 鼻スプレー製剤は、活性化合物と防腐剤および
等張化剤との精製水溶液を包含する。そのような
製剤は、鼻粘膜と相容性のPHおよび等張状態に調
節される。 眼製剤は、PHおよび等張要素が眼のそれと適合
するように調節されることを除き、鼻スプレーと
同様の方法により製造される。 局所製剤は、局所医薬製剤に使用される１種も
しくはそれ以上の媒質たとえば鉱物油、鉱油、ポ
リヒドロキシアルコールまたは他の基剤中に溶解
または懸濁した活性化合物を包含する。 上記成分に加えて、本発明の製剤は更に、希釈
剤、バツフアー、香料、結合剤、崩壊剤、界面活
性剤、濃化剤、滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を包含
する）等から選択される１種もしくはそれ以上の
補助成分を包含しうる。 本発明はまた式（）の化合物を活性成分とし
て含有する抗ヒスタミン医薬組成物を提供する。 以下の例は本発明の例示であり、限定するもの
ではない。例中の温度はすべて摂氏度である。例
１、４、５、22および24は本発明の化合物の製造
例であり、例２、３、６〜21、23、25〜31に原
料、中間体および関連化合物の製造参考例であ
り、例32は本発明化合物の抗ヒスタミン作用を示
す例である。 例 １ （Ｅ）―３―（６―（３―ピロリジノ―１―
（４―トリル）プロプ―1E―エニル）―２―ピ
リジル）アクリル酸（化合物Ａ） ブチルリチウム（50ml、1.65M、ヘキサン中）
を、窒素下に、乾燥エーテル（200ml）中の２，
６―ジブロモピリジン（19.5ｇ）の撹拌した懸濁
液に−50゜で加えた。45分後にエーテル（50ml）
中の４―トルニトリル（10ｇ）の溶液を加え；撹
拌を−50゜で３時間継続した。混合物を−30゜まで
加温し、そして塩酸（200ml、2M）で処理した。
沈澱した固体を採取し、水で洗滌し、そして水性
エタノールから再結晶した。２―ブロモ―６―
（４―トルオイル）ピリジンが無色針晶（12.2ｇ）
を形成した、融点97〜98゜。 ２―ブロモ―６―（４―トルオイル）ピリジン
（200ｇ）、エチレングリコール（85ml）、ｐ―トル
エンスルホン酸（32ｇ）およびベンゼン（11ml）
の混合物を、デーン／スターク（Dean／Stark）
トラツプ下に、水の採取が非常にゆるやかになる
まで（約20mlが16時間で採取される）沸騰させ
た。 冷却した溶液を、炭酸ナトリウム（100ｇ）を
含有する氷水に、撹拌しつつ注入した。ベンゼン
層を分離し、水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして約500mlに蒸発した。冷却は、２―
（６―ブロモ―２―ピリジル）―２―（４―トリ
ル）―１，３―ジオキソラン（化合物１）の第１
の群（170ｇ）を与えた、融点113〜114゜。石油エ
ーテルでの希釈は、第２の群（34ｇ）を与えた、
融点109〜112゜。蒸発後の残渣（31ｇ）は再循環
した。 乾燥トルエン（800ml）中の上記化合物１（70
ｇ）の溶液を、ブチルリチウム（ヘキサン中
1.6M、200ml）およびトルエン（200ml）の撹拌
した溶液に、−65から−72゜で、窒素下に、５時間
かかつて滴下した。−70゜で更に30分後に、乾燥ジ
メチルホルムアミド（40ml）を35分間かかつて加
えた。撹拌を−70から−60゜までで１夜継続した。 塩酸（2N、400ml）を加え、温度を約−10゜に
上昇させた。30分後に、2Nアンモニア（約90ml）
をPH７〜８まで加えた。トルエン層を分離し、そ
して水性層を分離し、そして水性層をエーテルで
抽出した。合せた有機液体を氷水で洗滌し、乾燥
（MgSo4）し、そして真空中50゜以下で蒸発した。
アルデヒド、２―（６―ホルミル―２―ピリジ
ル）―２―（４―トリル）―１，３―ジオキソラ
ン（63.9ｇ）が3゜に保つて結晶化した、融点52〜
63゜。 上記で製造したアルデヒド（2.5ｇ）を１，２
―ジメトキシエタン（10ml）に溶かし、そして同
じ溶媒中のトリエチルホスホノアセテート（２
ｇ）およびナトリウムヒドリド（0.22ｇ）から製
造したホスホネートカーブアニオンの溶液に加え
た。混合物を２時間撹拌し、エーテル（25ml）で
希釈し、そして塩酸（５ml、2M）で処理した。
有機層を分離し、水で洗滌し、乾燥し、そして蒸
発した。残留油を、濃塩酸（３ml）および水（３
ml）を含有するエタノール（20ml）に溶かした。
水蒸気浴上10分間加熱した後、溶液を氷水で希釈
し、重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、そ
してエーテルで抽出した。蒸発は(E)―３―（６―
（４―トルオイル）―２―ピリジル）アクリレー
ト（化合物２）を与え、それはシクロヘキサンか
ら無色板状晶（１ｇ）に結晶化した、融点108〜
111゜。 ブチルリチウム（10ml、1.64M、ヘキサン中）
を窒素下に、乾燥トルエン（75ml）中のトリフエ
ニル―２―ピロリジノエチルホスホニウムブロマ
イド（7.2ｇ）の撹拌した懸濁液に加えた。0.5時
間後に、トルエン（50ml）中の上記化合物２（4.8
ｇ）を加えた。最初橙色の懸濁液は、75゜で２時
間加熱の間に濃紫色になり、ついでゆつくり黄色
に褪色した。冷却した溶液をエーテル（150ml）
で希釈し、そして塩酸（50ml、2M）で処理した。
水性層を分離し、エーテルで洗滌し、炭酸カリウ
ム（氷）で塩基性化し、そしてエーテルで抽出し
た。蒸発により得られた異性体エステルの混合物
を、水酸化ナトリウム溶液（20ml、1M）を含有
するエーテル（100ml）に溶かし、そして水蒸気
浴上減圧下に５分間、部分的に蒸発した。残留水
溶液を硫酸（20ml、0.5M）で中和し、そして蒸
発乾固した。固体残渣を熱イソプロパノール（３
×50ml）で抽出し、そして抽出液を結晶化が開始
するまで濃縮した。(E)―３―（６―（３―ピロリ
ジノ―１―（４―トリル）プロプ―１Ｅ―エニ
ル）―２―ピリジル）アクリル酸（化合物Ａ）
は、イソプロパノールから再結晶の後、222゜（分
解）で熔融した。 例 ２（参考例） ３―（６―（３―ピロリジノ―１―（４―トリ
ル）プロプ―1E―エニル）―２―ピリジル）
プロピオン酸（化合物Ｂ） ラネーニツケル（１ｇ）を含有するアルコール
（100ml）中の上記化合物２（３ｇ）の溶液を、水
素下、室温および加圧において、計算量の水素が
吸収されるまで（約45分間）撹拌した。還元した
エステルを過および蒸発により回収し、そして
シリカゲル上、溶出溶媒として石油エーテルを使
用するカラムクロマトグラフイにより精製した。
例１の方法によるこのエステルのウイツテイツヒ
試薬による処理、引続くケン化は、２つの異性体
酸の混合物を与え、それを酢酸エチル／石油エー
テル混合物からの分別結晶化により分離した。よ
り溶解性の低いＥ異性体、３―（６―（３―ピロ
リジノ―１―（４―トリル）プロプ―１Ｅ―エニ
ル）―２―ピリジル）プロピオン酸（化合物Ｂ）
は156〜157℃で熔融した。 例 ３（参考例） (E)―３―（６―（３―ジメチルアミノ―１―
（４―トリル）プロプ―1E―エニル）―２―ピ
リジル）アクリル酸（化合物Ｃ） 例１の方法によるトリフエニルジメチルアミノ
エチルホスホニウムブロマイドに由来するウイツ
テイツヒ試薬による上記化合物２の処理は、異性
体酸の混合物を与え、それを酢酸エチルからの分
別結晶化により分離した。より溶解性の低いＥ―
異性体、(E)―３―（６―（３―ジメチルアミノ―
１―（４―トリル）プロプ―１Ｅ―エニル）―２
―ピリジル）アクリル酸（化合物Ｃ）をイソプロ
パノールからの結晶化により精製した、融点222
〜225゜（分解）。 例 ４ (E)―３―（６―（３―ピロリジノ―１―（４―
トリル）プロプ―1E―エニル）―２―ピリジ
ル）アクリル酸 ２―ブロモ―６―（４―トルオイル）ピリジン
（56ｇ）、アクリル酸エチル（25ml）、トリエチル
アミン（30ml）、酢酸パラジウム（）（0.4ｇ）、
トリフエニルホスフイン（0.9ｇ）およびアセト
ニトリル（50ml）の混合物をオートクレーブに入
れ、そして150゜で６時間撹拌しつつ加熱した。冷
却後、固体生成物を粉砕し、水およびアルコール
で洗滌し、そしてアルコールから再結晶して、化
合物２（51ｇ）が無色プリズム晶として生成した、
融点110〜112゜。 トリフエニル―２―ピロリジノエチルホスホニ
ウムブロマイド（72ｇ）を、乾燥トルエン（750
ml）中に、窒素下、氷中で冷却して懸濁し、そし
てブチルリチウム（100ml、1.6M、ヘキサン中）
で15分間処理した。浴を取り除き、そして撹拌を
６時間継続した。再び氷冷しつつ、乾燥トルエン
（500ml）に溶かした上記化合物２（48ｇ）を30分
間かかつて加えた。混合物をついで浴中75゜で２
時間加熱した。翌日、氷冷しつつ、塩酸（500ml、
2M）を加えた。水性層を分離し、エーテルで洗
滌し、水酸化アンモニウム（氷）で塩基性にし、
そしてエーテルで抽出した。乾燥および蒸発は、
塩基性エステルの混合物（46ｇ）を与えた。濃硫
酸（75ml）を加え、そして混合物を150゜における
油浴中に投じそして５分間撹拌した。急速冷却の
後、混合物をメタノール（500ml）に注意深く加
えた。還流下１時間沸騰の後、溶液を真空中200
mlに蒸発し、過剰の氷上に注入し、そして水酸化
アンモニウムで塩基性とした。エーテルでの抽
出、洗滌した抽出液の乾燥、および蒸発は、暗色
油（39ｇ）を与えた。エタノール（750ml）およ
び水酸化ナトリウム溶液（150ml、1M）を加え、
そして混合物を水蒸気浴上減圧下に加熱してアル
コール類をできるだけ急速に除去した。残留した
水溶液に硫酸（150ml、0.5M）を加え、そして中
性溶液を真空中蒸発乾固した。残留した乾燥固体
を熱イソプロパノール（４×200ml）で抽出した。
部分蒸発および冷却は、(E)―３―（６―（３―ピ
ロリジノ―１―（４―トリル）プロプ―１Ｅ―エ
ニル）―２―ピリジル）アクリル酸（19ｇ）を与
えた、融点220〜220゜（分解）。 例 ５ (E)―３―（６―（３―ピロリジノ―１―（４―
トリル）プロプ―1E―エニル）―２―ピリジ
ル）アクリル酸 トルエン（50ml）中の２―ブロモ―６―（１，
３―ジオキソラン―２―イル）ピリジン（91ｇ）
の溶液を、窒素下に、ブチルリチウム（260ml、
1.6M）およびトルエン（1.1）の撹拌した混合
物に−60から−70゜までで加えた。２時間後に、
トルエン（200ml）中の１―ピロリジノ―３―
（４―トリル）プロパン―３―オン（対応の塩酸
塩85ｇから製造し、そして乾燥）の溶液を−70゜
で加え、そして混合物をこの温度で更に３時間撹
拌した。溶液を−20゜に加温し、そして塩酸（510
ml、2M）で処理した。分離した水性層をエーテ
ルで洗滌し、0゜において水酸化ナトリウム溶液
（10M）で塩基性とし、そしてトルエンで抽出し
た。乾燥した抽出液の蒸発は油（120ｇ）を与え
た。これを塩酸（200ml、2M）に溶かし、そして
水蒸気浴上30分間加熱した。冷却、塩基性化およ
び再単離は、２―（１ヒドロキシ―３―ピロリジ
ノ―１―（４―トリル）―プロピル）ピリジン―
６―アルデヒドを油（115ｇ）として与えた。粗
アルデヒドをピリジン（133ml）に溶かし、そし
てピペリジン（２ml）の存在において、マロン酸
（58ｇ）と、還流において１時間反応させた。真
空中蒸発の後、残渣を小容量の氷酢酸に溶かし、
水（２）で希釈し、そして0゜で放置して結晶化
させた。固体生成物をメタノールおよび硫酸でエ
ステル化してメチル―(E)―３―（６―（１―ヒド
ロキシ―３―ピロリジノ―１―（４―トリル）プ
ロピル）―２―ピリジル）アクリレートを暗色油
（27ｇ）として与えた。小量の検体を石油エーテ
ルから無色プリズム晶として結晶化した、融点75
〜77゜。粗エステル（25ｇ）および濃硫酸（50ml）
の混合物を油浴中160゜で20分間加熱した。再単離
および例５に記載した方法によるケン化は(E)―３
―（６―（３―ピロリジノ―１―（４―トリル）
プロプ―１Ｅ―エニル）―２―ピリジル）アクリ
ル酸に灰白色結晶として与えた、融点218〜219゜
（分解）。更にイソプロパノールからの再結晶は融
点を222〜223゜に上昇させた。 例 ６（参考例） ６―（３―ピロリジノ―１―（４―トリル）プ
ロプ―1E―エニル）ピリジン―２―カルボン
酸 乾燥トルエン（80ml）中の化合物１（７ｇ）の
溶液を、窒素下に、−60゜以下に冷却したブチルリ
チウム（1.6M、ヘキサン中、20ml）の撹拌した
溶液に滴下した。この温度で３時間後に、固体二
酸化炭素（25ｇ）を加えた。混合物を10゜に加温
し、塩酸（2M、20ml）で処理し、そして少量の
固体(3)を別した。トルエン層を分離し、そして
濃縮して、油（７ｇ）が残留した。これを、蒸気
浴上、澄明な溶液を与えるのに丁度充分なアルコ
ールを含有する6M塩酸（10ml）と10分間加熱し
た。冷却および水での希釈はゴム状固体を与え、
それは水から無晶針状晶として結晶化した、融点
151〜153゜。（塩酸での固体３の処理は、同じ物質
更に0.9ｇを生成した）。この酸のエタノール／硫
酸によるエステル化は、通常の操作後にエチル６
―（４―トリル）―ピリジン―２―カルボキシレ
ート（化合物４）（2.8ｇ）を無色の油として与
え、それはゆつくり結晶化した。 例１の方法によるトリフエニル―２―ピロリジ
ノエチルホスホニウムブロマイドに由来するウイ
ツテイツヒ試薬による化合物４の処理は、ケン化
の後に２つの幾何異性体の混合物を与え、それを
熱酢酸エチルでの抽出により分離した。不溶性の
Ｅ―異性体（表題化合物）は、イソプロパノール
から結晶化の後200〜202゜で熔融した。例３から
の酢酸エチル溶液の冷却は、より溶解性のＺ異性
体の結晶化を導いた。融点187〜189゜。 例 ７（参考例） (E)―３―（６―ピロリジノ―１―（４―トリフ
ルオロメチルフエニル）プロプ―1E―エニル）
―２―ピリジル）アクリル酸 ２―ブロモ―６―（４―トリフルオロメチルベ
ンゾイル）ピリジン（融点66〜68゜）（２，６―ジ
ブロモピリジンおよび４―トリフルオロメチルベ
ンゾニトリルから例１の方法により製造）を例４
の方法により(E)―エチル―３―〔６―（４―トリ
フルオロメチルベンゾイル）―２―ピリジル〕ア
クリレート（融点129〜132゜）に変換した。更に、
例１の方法によるウイツテイツヒ試薬での処理
は、ケン化およびイソプロパノールからの結晶化
の後に、(E)―３―（６―（３―ピロリジノ）―
（４―トリフルオロメチルフエニル）プロプ―１
Ｅ―エニル）―２―ピリジル）アクリル酸を与え
た、融点223〜225゜（分解）。 例 ８（参考例） (E)―３―（６―（３―ピロリジノ―１―（４―
メトキシフエニル）プロプ―1E―エニル）―
２―ピリジル）アクリル酸 ４―メトキシベンゾニトリルを、例７の方法に
より、２―ブロモ―６―（４―メトキシベンゾイ
ル）ピリジン（融点116〜118゜）に、ついで(E)―
エチル―３―（６―（４―メトキシベンゾイル）
―２―ピリジル）アクリレート（融点99〜100゜）
に、そして更に(E)―３―（６―（３―ピロリジノ
―１―（４―メトキシフエニル）プロプ―１Ｅ―
エニル）―２―ピリジル）アクリル酸に変換し、
それはイソプロパノールから無色結晶を形成し
た、融点231〜232゜（分解）。 例 ９（参考例） (E)―３―（６―（１―フエニル―３―ピロリジ
ノプロプ―1E―エニル）―２―ピリジル）ア
クリル酸 例７の方法により、ベンゾニトリルを２，６―
ジブロモピリジンと反応させて２―ブロモベンゾ
イルピリジン（融点56〜62゜）を製造し、それを
更に処理して(E)―エチル―３―（６―ベンゾイル
―２―ピリジル）アクリレートが生成した、融点
34〜36゜。ついでウイツテイツヒ試薬での処理は
(E)―３―（６―（１―フエニル―３―ピロリジノ
プロプ―１Ｅ―エニル）―２―ピリジル）アクリ
ル酸を与え、それは酢酸エチルから白色プリズム
晶を形成した、融点180〜182゜（分解）。 例 10（参考例） (E)―３―（６―（３―ピロリジノ―１―（４―
トリル）プロプ―1E―エニル）―２―ピリジ
ル）アクリルアミドオキサレート Ｎ―メチルモルホリン（0.31ｇ）を含有する乾
燥ジクロロメタン（15ml）中の化合物Ａ（例１か
ら）（1.75ｇ）の溶液を−20゜に冷却し、そしてク
ロロギ酸イソブチル（0.45ｇ）で処理した。２分
後に、アンモニアガスのゆつくりした気流を10分
間通過させた。混合物0゜で１時間撹拌し、そして
水（10ml）で処理した。有機層を分離し、水で洗
滌し、乾燥し、そして蒸発乾固した。イソプロパ
ノール中、シユウ酸（0.3ｇ）での残留アミド
（1.4ｇ）の処理は、表題化合物を無色結晶として
与えた、融点198〜199゜（分解）。 例 11（参考例） エチル(E)―３―（６―（３―ピロリジノ―１―
（４―トリル）プロプ―1E―エニル）―２―ピ
リジル）アクリレートオキサレート 硫酸（0.5ml）を含有するエタノール（25ml）
中の化合物Ａ（例１から）（0.5ｇ）の溶液を還流
下2.5時間沸騰させ、そして真空中急速に10mlま
で蒸発した。溶液を氷および過剰のアンモニア溶
液で処理し、そしてエーテルで抽出した。乾燥し
たエーテル溶液へのエタノール（５ml）中のシユ
ウ酸（0.13ｇ）の添加は、オキサレート塩の沈澱
を与え、それは酢酸エチルから白色プリズム晶と
して結晶化した、融点155〜156゜。 例 12（参考例） (E)―３―（６―（１―（４―クロロフエニル）
―３―ピロリジノプロプ―1E―エニル）―２
―ピリジル）アクリル酸 例５の方法に従い、１―（４―クロロフエニ
ル）―３―ピロリジノプロパン―１―オンを表題
化合物に変換し、それはイソプロパノールから白
色結晶を形成した、融点218〜220゜。 例 13（参考例） (E)―３―（６―（３―ピロリジノ―１―（４―
トリル）プロプ―1E―エニル）―２―ピリジ
ル）プロプ―2E―エナミド酢酸 乾燥ジクロロメタン（５ml）中のクロロギ酸イ
ソブチル（1.44ｇ）の溶液を、Ｎ―メチルモルホ
リン（1.1ｇ）を含有するジクロロメタン（30ml）
中の化合物Ａ（3.85ｇ）の撹拌しそして冷却（−
25゜）した溶液に加えた。２分後に、ジクロロメ
タン（25ml）中のグリシンメチルエステル塩酸塩
（1.25ｇ）およびＮ―メチルモルホリン（１ｇ）
の溶液を加えた。混合物を0゜で１時間保ち、つい
で重炭酸カリウム溶液（12ml、2M）で処理した。
有機層を分離し、水で洗滌し、乾燥し、そして蒸
発した。かく得られた油状のエステルをケン化
し、そして生成した酸を水性イソプロパノールか
ら結晶化した。表題化合物が無色プリズム晶とし
て形成した、融点257〜258゜（分解）。 例 14（参考例） (E)―３―（３―ピロリジノ―１―（４―トリ
ル）プロプ―1E―エニル）安息香酸 テトラヒドロフラン（96ml）中のトリフエニル
―２―ピロリジノエチルホスホニウムブロマイド
（17.6ｇ）の撹拌しそして冷却した懸濁液に、ヘ
キサン中のブチルリチウムの溶液（28ml、1.6Ｍ）
を少量ずつ加え、温度は0゜に保つた。0゜で更に30
分撹拌した後、テトラヒドロフラン（50ml）中の
３―メトキシカルボニル―4′―メチルベンゾフエ
ノン〔スミス（Smith）、ザ、ジヤーナル、オブ、
ジ、アメリカン、ケミカル、ソサエテイ（J.
Amer.Chem.Soc.）、1921、43、1921〕（10.16ｇ）
の溶液を滴下し、そして混合物を室温にもつてい
き、ついで55゜で18時間加熱した。テトラヒドロ
フランの大部分を真空中で蒸発し、水および希塩
酸を加え、そして混合物をエーテルで洗滌した。
澄明な水溶液を2N−炭酸ナトリウム溶液で塩基
性にし、そして沈澱した油をエーテルで抽出し
た。シリカのカラム上、溶出溶媒としてクロロホ
ルム−メタノール（50：１）混合物を使用するク
ロマトグラフイによる精製は、メチル３―（３―
ピロリジノ―１―（４―トリル）プロプ―１―エ
ニル）ベンゾエートの(E)―および（Ｚ）―形の混
合物をクリーム色の固体（9.8ｇ）として与えた。 エタノール（８ml）および２Ｎ―水酸化ナトリ
ウム溶液（３ml）中の上記エステル（1.34ｇ）の
溶液を室温で３時間撹拌した。２Ｎ−塩酸（３
ml）の添加の後、溶液を蒸発乾固した。残渣を沸
騰エタノール（２×20ml）で抽出して不溶性残渣
が残留し、それを水で洗滌して（Ｚ）―３―（３
―ピロリジノ―１―（４―トリル）プロプ―１―
エニル）安息香酸（300mg）が残留し、メタノー
ルから無色針色として結晶化した、融点238〜
240゜（分解）（塩酸塩、融点205〜207゜）。エタノー
ル抽出液を蒸発乾固し、そして残渣をメタノール
から再結晶して(E)―３―（３―（３―ピロリジノ
―１―（４―トリル）プロプ―１―エニル）安息
香酸の無色プリズム晶（285mg）を得た、融点210
〜215゜（分解）、（塩酸塩、融点180〜182゜）。個々
の異性体の追加量が液からの残渣の適当な再結
晶により得られた。 例 15（参考例） (E)―３―（３―ピロリジノ―１―（４―トリ
ル）プロプ―１―エニル）ケイ皮酸） エーテル（62ml）中のリチウムアルミニウムヒ
ドリド（330mg）の撹拌した懸濁液に、メチル３
―（３―ピロリジノ―１―（４―トリル）プロプ
―１―エニル）ベンゾエート（（Ｅおよび（Ｚ）−
異性体の混合物）（例14）を加え、そして混合物
を６時間還流した。水（0.33ml）を加え、引続い
て水酸化ナトリウム溶液（15％、0.33ml）そして
最後に水（１ml）を加え、そして固体を過しそ
してエーテルで洗滌した。エーテル液を蒸発し
て油（4.1ｇ）を得、それはエーテルと軽油（沸
点40〜60゜）との混合物中の溶液を冷却したとき
結晶（1.43ｇ）を蓄積し；軽油（沸点60〜80゜）
からの再結晶は純(E)―３―（３―ピロリジノ―１
―（４―トリル）プロプ―１―エニル）ベンジル
アルコールを無色針状晶として与えた、融点96〜
97゜。エーテル−軽油液を蒸発し、そして残渣
をハイパーフオマンス液体クロマトグラフイ（シ
リカ、ジクロロメタン：メタノール：トリエチル
アミン98.5：1.25：0.25）により分離して、追加
量の上記(E)−異性体そしてまた（Ｚ）―３―（３
―ピロリジノ―１―（４―トリル）プロプ―１―
エニル）ベンジルアルコールを得、それは軽油
（沸点60〜80゜）から無色プリズム晶を形成した、
融点67〜69゜。 ジクロロメタン（75ml）中の上記(E)―３―（３
―ピロリジノ―１―（４―トリル）プロプ―１―
エニル）ベンジルアルコール（1.1ｇ）の撹拌し
た溶液に、マンガン酸バリウムを加え〔フイルザ
バデイ（Firouzabadi）およびガデーリ
（Ghaderi）、テトラヘドロン、レターズ
（Tetrahedron Letters）、1978、839〕、そして混
合物を40゜で７時間保ち、そして室温に16時間放
置した。固体を過により除去し、そして液を
蒸発して、粗(E)―３―（３―ピロリジノ―１―
（４―トリル）プロプ―１―エニル）ベンズアル
デヒド（1.09ｇ）を得、それは更に精製はしなか
つた。１，２―ジメトキシエタン（3.7ml）中の
ナトリウムヒドリド（107mg；80％油懸濁液）の
撹拌した懸濁液に、１，２―ジメトキシエタン
（3.7ml）中のジエチルメトキシカルボニルメチル
―ホスホネート（740mg）を加えた。15分の撹拌
の後、１，２―ジメトキシエタン（3.7ml）中の
上記(E)―アルデヒド（1.09ｇ）の溶液を滴下し、
そして混合物を室温で18時間撹拌した。水の添加
および希塩酸での酸性化の後、懸濁液をエーテル
で洗滌し、そして澄明な水溶液を炭酸ナトリウム
溶液で塩基性とし、そして沈澱した油をエーテル
中に抽出した。洗滌しそして乾燥したエーテル溶
液を蒸発して固体（800mg）が残留し、それをエ
タノールに溶かし、そしてジラール試薬Ｐ（200
mg）と１時間還流した。溶媒を蒸発し、水および
エーテルを加え、そしてエーテル抽出液を洗滌
し、乾燥し、そして蒸発して、メチル(E)―３―
（(E)―３―ピロリジノ―１―（４―トリル）プロ
プ―１―エニル）シンナメート（620mg）が残留
した、融点102〜107゜。 このエステル（620mg）をエタノール（７ml）
に溶かし、２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（2.85
ml）を加え、そして混合物を室温で４時間撹拌し
た。２Ｎ−塩酸（2.85ml）を加え、そして溶液を
蒸発乾固した。エタノールでの固体残渣の抽出、
および過した抽出液の蒸発は、固体（600mg）
を生成し、それが水性イソプロパノールから再結
晶して、(E)―３―（(E)―３―ピロリジノ―１―
（４―トリル）プロプ―１―エニル）ケイ皮酸の
淡黄褐色（light tan―coloured）板状晶を得た、
融点190゜（分解）。本化合物は塩酸塩を形成した、
融点240〜245゜（分解）。 例 16（参考例） ４―（３―ピロリジノ―１―（４―トリル）プ
ロプ―１―エニル）安息香酸 例14に記載した条件下に、４―メトキシカルボ
ニル―4′―メチルベンゾフエノン（Smith、J.
Amer.Chem.Soc.、1921、43、1921）を、トリフ
エニル―２―ピロリジノエチルホスホニウムブロ
マイドに由来するホスホランと反応させて、メチ
ル４―（３―ピロリジノ―１―（４―トリル）プ
ロプ―１―エニル）ベンゾエートの(E)および
（Ｚ）−形の混合物を得た。例14に記載した如き加
水分解の後、酸の混合物はエタノールからの結晶
化により容易に分離して、(E)―４―（３―ピロリ
ジノ―１―（４―トリル）プロプ―１―エニル）
安息香酸を小さな無色プリズム晶〔融点235〜
240゜（分解）〕〔塩酸塩、融点250゜（分解）〕として
、
そして（Ｚ）―２（３―ピロリジノ―１―（４―
トリル）プロプ―１―エニル）安息香酸を無色針
状晶〔融点245〜250゜（分解）〕〔塩酸塩、融点260゜
以上（ゆつくり分解）〕として得た。 例 17（参考例） ４―（３―ピロリジノ―１―（４―トリル）プ
ロプ―１―エニル）ケイ皮酸 アセトニトリル（20ml）中の４―ブロモ―4′―
メチルベンゾフエノン〔スルートメーカーズ
（Slootmaekers）、ルーゼン（Roosen）およびフ
エルフールスト（Verhulst）、ブレタン、ソシエ
テ．シミー、ベルジエ（Bull.Soc.Chim.Belges）、
1962、71、446〕（6.9ｇ）アクリル酸エチル
（2.65ｇ）、酢酸パラジウム（）（100mg）、トリ
フエニルホスフイン（225mg）およびトリエチル
アミン（2.65ｇ）の混合物を、ステンレス鋼オー
トクレーブ中、窒素雰囲気下に155゜で５時間加熱
した。冷却した後、水を加え、そして沈澱した固
体をメタノールから再結晶して４―トルオイルケ
イ皮酸エチルの無色板状晶（2.5ｇ）を得た、融
点105.5〜106.5゜。追加量の同じ物質（2.45ｇ）が
母液の蒸発およびジクロロメタンに溶かした残渣
のシリカカラム上のクロマトグラフイ精製により
得られた。 上記ケトン（5.9ｇ）とトリフエニル―２―ピ
ロリジノエチルホスホニウムブロマイド（8.8ｇ）
に由来するホスホランとの例14に記載した条件下
における反応は、エチル４―（３―ピロリジノ―
１―（４―トリル）プロプ―１―エニル）シンナ
メートの(E)および（Ｚ）―形の粗混合物（4.3ｇ）
を生成した。 エタノール（43ml）および２Ｎ−水酸化ナトリ
ウム溶液（20ml）中の上記粗エステル混合物の溶
液を室温で４時間撹拌した。２Ｎ−塩酸（20ml）
で中和した後、溶液を蒸発乾固し、そして残渣を
エタノールと沸騰させた。不溶性塩化ナトリウム
の除去の後、液を冷却し、(E)―４―（(E)―３―
ピロリジノ―１―（４―トリル）プロプ―１―エ
ニル）ケイ皮酸の結晶（1.1ｇ）を蓄積させ、そ
れをメタノールから小さな無色プリズム晶として
結晶化させた、融点225〜230゜（分解）、〔塩酸塩、
融点約250゜（分解）〕。エタノール母液を蒸発し、
そして残渣をシリカカラム上、クロロホルム−メ
タノール（１：１）溶液でクロマトグラフイし
て、純(E)―４―（（Ｚ）―３―ピロリジノ―１―
（４―トリル）プロプ―１―エニル）ケイ皮酸
（1.1ｇ）を得、それはメタノールから無色のプリ
ズム様針状晶として結晶化した、融点210〜220゜
（分解）〔塩酸塩、融点230〜235゜（分解）〕。 例 18（参考例） ３―（３―ピロリジノ―１―（４―メトキシフ
エニル）プロプ―１―エニル）ケイ皮酸 例17に記載した条件下、３―ブロモ―4′―メト
キシベンゾフエノン〔アレン（Allen）、シユマ
ン（Schumann）、デイ（Day）およびフアンキ
ヤンペン（Van Campen）、J.Am.Chem.Soc.、
1958、80、591）（14.6ｇ）とアクリル酸エチル
（5.3ｇ）との反応は、エチル３―（４―メトキシ
ベンゾイル）シンナメート（5.6ｇ）を生成した、
融点71〜71.5゜。 上記ケトン（3.1ｇ）をトリフエニル―２―ピ
ロリジノエチルホスホニウムブロマイド（4.4ｇ）
に由来するホスホランと、例14に記載した条件下
に反応させて、エチル３―（３―ピロリジノ―１
―（４―メトキシフエニル）―プロプ―１―エニ
ル）シンナメートの(E)―および（Ｚ）−形の粗混
合物（1.3ｇ）を得た。 この粗エステル混合物を例14に記載した如くに
水エタノール性水酸化ナトリウム溶液で加水分解
して、混合カルボン酸を得た。この混合物をエタ
ノール、あるいはメタノールとエーテルとの混合
物から繰返し結晶化により分離して、(E)―３―
（（Ｚ）―３―ピロリジノ―１―（４―メトキシフ
エニル）プロプ―１―エニル）ケイ皮酸を小さな
無色プリズム晶〔融点215〜220゜（分解．〕として、
そして(E)―（(E)―３―ピロリジノ―１―（４―メ
トキシフエニル）プロプ―１―エニル）ケイ皮酸
を無色針状晶〔融点220〜225゜（分解）〕として得
た。 例 19（参考例） ３―（３―ピロリジノ―１―（４―クロロフエ
ニル）プロプ―１―エニル）ケイ皮酸 ３―ブロモ4′―クロロベンゾフエノン〔融点
118〜119゜；スミス（Smith）の方法（J.Amer.
Chem.Soc.、1921、43、1921）により、塩化アル
ミニウムの存在において、３―ブロモベンゾイル
クロライドおよび過剰のクロロベンゼンから製
造〕（5.9ｇ）およびアクリル酸エチルを例17に記
載した条件下に反応させて、エチル３―（４―ク
ロロベンゾイル）シンナメート（4.1ｇ）を得た。
上記ケトン（2.1ｇ）を、例14の方法によるトリ
フエニル―２―ピロリジノエチルホスホニウムブ
ロマイド（2.9ｇ）に由来するホスホランで処理
して、エチル３―（３―ピロリジノ―１―（４―
クロロフエニル）プロプ―１―エニル）シンナメ
ートの(E)および（Ｚ）―形の混合物（1.6ｇ）を
得た。 このエステル混合物を、例14に記載した如く、
水エタノール性水酸化ナトリウム溶液を使用して
加水分解した。生成したカルボン酸の混合物
（1.5ｇ）を、シリカラム上、クロロホルムおよび
メタノール（１：１）の混合物で分離して、(E)―
３―（（Ｚ）―３―ピロリジノ―１―（４―クロ
ロフエニル）プロプ―１―エニル）ケイ皮酸（融
点178〜181゜）および(E)―３―（(E)―３―ピロリ
ジノ―１―（４―クロロフエニル）プロプ―１―
エニル）ケイ皮酸（融点193〜195℃）を得た。 例 20（参考例） ３―（３―ジメチルアミノ）―１―（４―トリ
ルプロプ―１―エニル）ケイ皮酸 例17に記載した方法の使用により、３―ブロモ
―4′―メチルベンゾフエノン〔イパチエフ
（Ipatieff）およびフリードマン（Friedman）、J.
Am.Chem.Soc.、1939、61、684〕を、エチル３
―（４―トルオイル）シンナメート（融点86〜
87゜）に、ついでエチル３―（３―ジメチルアミ
ノ―１―（４―トリル）プロプ―１―エニル）シ
ンナメートの(E)−および（Ｚ）―形の混合物に変
換した。このエステル混合物の加水分解および結
晶化によるカルボン酸の混合物の分離は、(E)―３
―（(E)―３―ジメチルアミノ―１―（４―トリ
ル）プロプ―１―エニル）ケイ皮酸（融点200〜
205℃）および(E)―３―（（Ｚ）―３―ジメチルア
ミノ―１―（４―トリル）プロプ―１―エニル）
ケイ皮酸（融点200〜205℃）を生成した。 例 21（参考例） ３―（３―ピロリジノ―１―（４―トリル）プ
ロプ―１―エニル）フエニル）プロピオン酸 酢酸エチル（90ml）中の溶液におけるエチル３
―（４―トルオイル）シンナメート（例20）（3.0
ｇ）を、ラネーニツケル触媒の存在において水素
と、１モル当量より僅かに過剰の水素が吸収され
るまで振盪した。過による触媒の除去の後、ジ
クロロメタンン（200ml）に溶かし、マンガン酸
バリウム（14ｇ）を加え、そして混合物を50゜で
２時間撹拌した。過した溶液を蒸発して、純エ
チル３―（３―（４―トルオイル）フエニル）プ
ロピオネートが黄色油として残留した。（１部分
を希水アルコール性水酸化ナトリウムで加水分解
して、対応のカルボン酸を得た、融点137〜
138.5゜）。 例17に記載した方法により、上記ケト―エステ
ルを、エチル３―（３―（３―ピロリジノ―１―
（４―トリル）プロプ―１―エニル）フエニル）
プロピオネートの異性体の混合物を経て、(E)―３
―（３―（３―ピロリジノ―１―（４―トリル）
プロプ―１―エニル）フエニル）プロピオン酸
（融点138〜140℃）および（Ｚ）―３―（３―
（３―ピロリジノ―１―（４―トリル）プロプ―
１―エニル）フエニル）プロピオン酸に変換し、
それらは純粋な形に単離しなかつた。 例 22 (E)―３―（６―（３―ピロリジノ―１―（４―
トリル）プロプ―1E―エニル）２―ピリジル）
アクリル酸 ビニールマグネシウムブロマイドの溶液を、テ
トラヒドロフラン（50ml）中、ビニールブロマイ
ド（5.9ｇ）およびマグネシウム屑（1.5ｇ）から
窒素下に製造した。この氷冷した溶液に、撹拌し
つつ、無水塩化亜鉛（3.74ｇ）を加え、そして混
合物をN2下に室温においてまたはそれ以下で２
時間撹拌した。生成した溶液を不溶性の無機物の
塊から傾斜し、そしてTHF（50ml）中のケト−エ
ステル（97.38ｇ）を氷冷しそして撹拌した懸濁
液に徐々に加えた。混合物を室温で44時間撹拌
し、その時間で反応はほぼ完了した。冷却しつ
つ、2N水性HCl（50ml）を徐々に加え、ついで混
合物を水（450ml）に注入し、そして生成物をエ
ーテル（600ml）で抽出し、そして抽出液を水
（３×250ml）および食塩水（100ml）で洗滌し、
そして乾燥した。過および真空中溶媒の除去
は、エチル(E)―３―（６―〔１―（１―（４―ト
リル）―１―ヒドロキシ―プロプ―２―エニル〕
―２―ピリジル）アクリレートを淡褐色油（8.7
ｇ）として与え、それは若干の残留THFを含有
した。 トリエチルアミン（30ml）中の上記カルビノー
ル（8.0ｇ）の撹拌した溶液に、４―Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアミノピリジン（0.80ｇ）、ついで無水酢
酸（８ml）を加え、そして混合物を室温で１夜撹
拌した。無水酢酸の追加量（４ml）を加え、そし
て混合物を再び１夜撹拌し、その後反応は基本的
に完了した。氷冷エタノール（30ml）を加え、そ
して混合物を室温で室温で30分間撹拌した。真空
中濃縮の後、残渣をエーテル（250ml）に溶かし、
そして溶液を水（50ml）、飽和重炭酸ナトリウム
溶液（２×50ml）、水（50ml）および食塩水（40
ml）で洗滌し、そして乾燥した。過および真空
中溶媒の除去は、暗赤色ゴム状物（8.4ｇ）を与
えた。この粗生成物をついで、シリカ（250ｇを
使用しそしてヘキサン／エーテル（３：２）で溶
出する乾燥カラムクロマトグラフイにより精製し
た。適当な画分の組合せおよび真空中濃縮は生成
物を与え、それはヘキサンと研和しそして冷却し
て、エチル(E)―３―６―（１―（４―トリル）―
１―アセトキシ―プロプ―２―エニル）―２―ピ
リジルアクリレートを淡クリーム色固体（2.86
ｇ、31％）として与えた、融点99℃。検体をヘキ
サンから結晶化して、白色結晶を与えた、融点
100℃。 上記アセテート（1.825ｇ）をアセトニトリル
（15ml）に溶かし、そしてテトラキストリフエニ
ルホスフインパラジウム（ｏ）（60mg）を加え、
引続いてトリフエニルホスフイン（25mg）、つい
でピロリジン（0.50ml）を加えた。混合物をつい
で、窒素下、撹拌しつつ、60〜65℃で２時間加熱
した。冷却した後、混合物を水（100ml）に注入
し、そして2N水性塩酸（20ml）の添加により酸
性化し、そして溶液をエーテル（50ml）で抽出し
た。水性層をついで僅かに過剰の水性アンモニア
の添加により中和し、そして生成物をエーテル
（100ml）で抽出し、そして抽出液を水（50ml）お
よび食塩水（25ml）で洗滌し、そして乾燥した。
過および真空中濃縮は、淡褐色の粘稠なゴム状
物（1.85ｇ、98％）を与え、それはエチル３―
（６―（３―ピロリジノ―１―（４―トリル）プ
ロプ―１―エニル）―２―ピリジル）アクリレー
トの立体異性体（Ｅ，Ｅ：Ｅ，Ｚ＝58：42）の混
合物であつた。 生成物を95％Ｗ／Ｗ硫酸（５ml）と混合し、そ
して130〜135℃で撹拌しつつ１時間加熱した。生
成した溶液を冷却し、そしてエタノール（50ml）
に注入し、そして溶液を１時間還流加熱した。つ
いで容量を、真空中、濃縮により約半量に減少さ
せ、ついで水（100ml）を加え、そして溶液を僅
かに過剰の水性アンモニアの添加により中和し
た。生成物をエーテル（100ml）で抽出し、そし
て抽出液を水（50ml）で洗滌し、そして乾燥し
た。過および真空中濃縮は、赤色ゴム状物
（1.17ｇ、63％）を与え、それはＥ，Ｅ―異性体、
エチル(E)―３―（６―（３―ピロリジノ―１―
（４―トリル）プロプ―１Ｅ―エニル）―２―ピ
リジル）アクリートが優勢であつた。 上記Ｅ，Ｅ―エステル（0.75ｇ）を、常法で、
エタノール（15ml）に溶かし、そして1N水性水
酸化ナトリウム（３ml）を加えることにより加水
分解し、そして真空中回転蒸発によりアルコール
を除去した。冷却した残渣に、1N水性硫酸（３
ml）を加え、そして混合物を真空中濃縮乾固し
た。乾燥残渣を熱イソプロパノール（３×４ml）
で抽出し、そして全抽出液を冷蔵庫中で冷却し
て、白色固体（112ｇ）を得、それをイソプロパ
ノール（６ml）から結晶化して、表題化合物（42
mg）の結晶を得た。 例 23（参考例） エチル(E)―３―（６―〔３―ピロリジノ―１―
（４―トリル）プロプ―1Z―エニル）―２―ピ
リジル）アクリレートの異性化 上記エステル（13.9ｇ）を、90％Ｗ／Ｗ硫酸
（28ml）と混合し、そして混合物を撹拌しつつ130
℃で３時間加熱した。冷却した後、混合物をエタ
ノール（300ml）に冷却しつつ徐々に注入した。
溶液をついで１時間還流加熱し、そして真空中そ
の容量の約1/3に濃縮し、ついで過剰の砕氷に注
入した、ついで水性アンモニアを加えて遊離塩基
を遊離させ、それをエーテル（500ml）で抽出し、
そして抽出液を水（２×250ml）、食塩水（100ml）
で洗滌し、そして乾燥した。過および真空中乾
燥は、アセトニトリル（50ml）との混合物からな
る赤色固体生成物（11.9ｇ、85％）を与え、そし
て冷蔵庫中の冷却はほぼ白色の固体を与え、それ
を取し、そして少量のアセトニトリルで洗浄し
た。この物質（7.5ｇ）は実質的に純粋なＥ，Ｅ
―異性体であつた。 例 24 (E)―３―（６―（３―ピロリジノ―１―（４―
トリル）プロプ―1E―エニル）―２―ピリジ
ル）アクリル酸 −50℃に冷却したトルエン中の２，６―ジブロ
モピリジン（52.14ｇ）の溶液に、窒素下撹拌し
つつ、ｎ―ブチルリチウム（ヘキサン中の1.70M
溶液130ml）を加え、添加の間温度を−50℃に維
持した。−50℃で２時間撹拌した後、トルエン50
ml中の３―ピロリジノ―１―（４―トリル）―プ
ロパン―１―オン（対応の塩酸塩50.72ｇから製
造し、そして共沸乾燥した）の溶液を−50℃で加
えた。反応混合物を−50゜で1.5時間撹拌し、つい
で−30℃に加温し、そしてそれに1.5時間保つた。
ついで塩酸（２Ｎ、300ml）、引続いて水（800ml）
を加えた。分離した水性層をエーテルで洗滌し、
そして２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした。固
体を過し、そして乾燥し、そしてSVMから２
回結晶化して、１―（４―トリル）―１―（２―
（６―ブロモ）―ピリジル）―３―ピロリジノ―
１―プロパノールを白色結晶（43.0ｇ）として得
た、融点124゜。 上記カルビノール（43ｇ）、アクリル酸エチル
（12.61ｇ）、酢酸パラジウム（0.518ｇ）、トリフ
エニルホスフイン（1.55ｇ）およびＮ―エチルモ
ルフイン（140ml）を混合し、そして撹拌しつつ
145℃で５時間加熱した。冷却した後、反応混合
物を水（800ml）に注入し、そして生成物を石油
スピリツト（petroleum sprit）（60〜80℃）で抽
出した。抽出液を水で洗滌し、乾燥し、そして真
空中濃縮して、エチル(E)―３―（６―〔１―（４
―トリル）―１―ヒドロキシ―３―ピロリジノ〕
―２―ピリジル）アクリレートを赤色ゴム状物
（41.6ｇ）として得た。 上記カルビノール―エステル（25.39ｇ）を90
％Ｗ／Ｗ硫酸（50ml）と混合し、そして混合物を
撹拌しつつ135℃で３時間加熱した。冷却した混
合物をエタノール（760ml）に注入し、そして溶
液を1.5時間還流加熱した。溶液を真空中その容
量の約1/3に濃縮し、ついで氷（１）中に注入
した。冷却しつつ、溶液を僅かに過剰の水性アン
モニアの添加により中和し、そして生成物をエー
テルで抽出した。抽出液を水で洗滌し、乾燥し、
そして真空中濃縮して、赤色固体（21.1ｇ）を
得、それはエチル(E)―３―（６―〔３―ピロリジ
ノ―１―（４―トリル）プロプ―１Ｅ，Ｚ―エニ
ル〕―２―ピリジル）アクリレートの立体異性体
（Ｅ，Ｅ：Ｅ，Ｚ＝80：20）の混合物からなるも
のであつた。 上記エステル混合物（15ｇ）をエタノール
（250ml）に溶かし、そして１Ｎ水性水酸化ナトリ
ウム（60ml）を加えた。ついで、アルコールを真
空中回転蒸発により除去した。残渣を１Ｎ水性硫
酸（60ml）の添加により中和し、そして混合物を
真空中濃縮により乾固した。残渣を熱イソプロパ
ノール（３×75ml）で抽出し、そして合せた抽出
液を冷蔵した。生成した結晶性固体を取し、そ
して乾燥して、表題化合物（4.57ｇ）を得た。第
２の群（0.625ｇ）が母液の濃縮により得られた。
合せた群をイソプロパノールから結晶化した。 例 25（参考例） ６―（６―（３―ピロリジノ―１―（４―トリ
ル）プロプ―1Z―エニル）―２―ピリジル）
ヘキセ―5E―エン酸 ４―カルボキシブチルトリフエニルホスホニウ
ムブロマイド（12.8ｇ）を、ジメチルスルホキサ
イド（30ml）およびナトリウムヒドリド（50％油
懸濁液2.8ｇ）から製造したジムシルナトリウム
の撹拌した溶液に、窒素下に加えた。５分後に、
テトラヒドロフラン（20ml）中の２―６（ホルミ
ル―２―ピリジル）―２―（４―トリル）―１，
３―ジオキソラン（9.9ｇ）の溶液を加え、そし
て混合物を45゜で2.5時間撹拌した。冷却した混合
物を水（100ml）で希釈し、（エーテルで洗滌し、）
塩酸（氷）で酸性化し、そしてクロロホルムで抽
出した。抽出液を水で充分に洗滌し、乾燥し、そ
して蒸発乾固した。残留物を、塩酸（50ml、2M）
を含有するエタノール（100ml）中で、40分間加
熱した。蒸発により回収した粗酸をメタノール／
硫酸でエステル化し、そしてエステルを蒸留によ
り精製した、筆点200〜210゜／0.2mm。例１の方法
によるウイツテイツヒ試薬でのこのエステルの処
理は酸の混合物を導き、それから表題化合物を酢
酸エチルから結晶化により灰白色プリズム晶とし
て単離した、融点118〜121゜。 例 26（参考例） ６―（３―ジメチルアミノ―１―（４―メチル
フエニル）プロピル）―２―ピリジンカルボン 窒素下−70゜で、乾燥エーテル（500ml）中の
２，６―ジブロモピリジン（50ｇ）の撹拌した懸
濁液に、ｎ―ブチルリチウムの溶液（145ml、
1.55M、ヘキサン中）を1.5時間かかつて滴下し
た。反応混合物をてみじかに−60゜に加温し、つ
いで−70゜に再冷却した。エーテル（200ml）中の
ｐ―トルアルデヒド（26ml）の溶液を滴下し、そ
して添加が完了した後、反応混合物を室温まで加
温し、そして塩酸（１、2.5N）に注入した。
水性層を分離し、そしてエーテルで３回抽出し
た。合せた抽出液を乾燥（MgSO4）し、ついで
濃縮して、固体残渣（55.2ｇ）を提供し、それを
酢酸エチル―ヘキサン（１：１）から再結晶し
て、α―（６―ブロモ―２―ピリジル）―４―メ
チル―ベンジルアルコールを白色結晶（41.1ｇ）
として提供した、融点79.5〜80゜。 NMR（80MHz、CDCl3）δ2.32（ｓ、34）、4.32
（br、ｓ、1H）、5.70（br、ｓ、1H）、7.05〜
7.57（ｍ、7H）。 元素分積値：C13H12BrNOとして 計算値：C56.13；H4.35；N5.04；Br28.73 測定値：C56.15；H4.36；N5.00；Br28.63 メチレンクロライド（200ml）中のα―（６―
ブロモ―２―ピリリジル）―４―メチルベンジル
アルコール（41ｇ）の溶液を、メチレンクロライ
ド（200ml）中のピリジニウムクロロクロメート
（53ｇ）の懸濁液に加えた。混合物を室温で６時
間撹拌し、ついでエーテル（500ml）を加えた。
溶媒を傾斜し、そして残渣をエーテルで４回
（150ml）洗滌した。合せたエーテル溶液をフロリ
ジル（500ｇ）に通過させ、ついで濃縮して、固
体（37.7ｇ）を提供し、それを無水エタノールか
ら再結晶して、２―ブロモ―６―（４―メチルベ
ンゾイル）ピリジン（32.1ｇ）を得た、融点95〜
96゜。 NMR（80MHz、CDCl3）δ2.43（ｓ、3H）、7.23〜
8.10（ｍ、7H）。 元素分積値：C13H10BrNOとして 計算値：C56.54；H3.65；N5.07；Br28.94 測定値：C56.52；H3.70；N5.03；Br28.97 ｎ―ブチルリチウム（71ml、1.55M、ヘキサン
中）の溶液を、１時間かかつて、乾燥テトラヒド
ロフラン（500ml）中の（２―ジメチルアミノエ
チル）トリフエニルホスホニウムブロマイド
（45.1ｇ）の撹拌した懸濁液に、窒素下に滴下し
た。室温で更に１時間後に、乾燥テトラヒドロフ
ラン（300ml）中の２―ブロモ―２―ブロモ―６
―（４―メチルベンゾイル）ピリジン（30ｇ）の
溶液を滴下した。混合物を2.5時間還流し、つい
で室温に冷却し、そして水（１）に注入した。
エーテル層を分離し、そして水性層をエーテルで
更に２回抽出した。エーテル層を合せ、乾燥
（MgSO4）し、そして蒸発して、油を得、それを
ヘキサン（500ml）と充分に研和した。ヘキサン
を傾斜し、そして蒸発して、異性ＺおよびＥアル
ケンの約55：45Ｚ：Ｅの比率における混合物を提
供した。異性体を、シリカゲル上、75：５メチレ
ンクロライド：メタノールでの製造高速液体クロ
マトグラフイ〔ウオーターズ、プレプ（Waters
Prep）400〕により分離した。（Ｚ）―３―（６
―ブロモ―２―ピリジル）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―
３―（４―メチルフエニル）アリルアミン：Rf
（シリカゲル、メタノール）0.37； NMR（60MHz、CDCl3）δ2.23（ｓ、6H）、2.28
（ｓ、3H）、3.11（ｄ、2H）、6.20（ｔ、1H）、
6.95〜7.5（ｍ、7H）。 (E)―（６―ブロモ―２―ピリジル）Ｎ，Ｎ―ジ
メチル―３―（４―メチルフエニル）アリルアミ
ン：Rf（シリカゲル、メタノール）0.53；NMR
（60MHz、CDCl3）δ2.23（ｓ、6H）、2.23（ｓ、
6H）、2.39（ｓ、3H）、2.96（ｄ、2H）、6.70〜7.33
（ｍ、8H）。Ｅ―異性体を再クロマトグラフイ
（シリカゲル、酢酸エチル、プレプ500）しして、
融点65〜66゜の検を提供した。 元素分析値：C17H19BrN2として 計算値：C61.63；H5.78；N8.46；Br24.13 測定値：C61.64；H5.82；N8.42；Br24.12 無水エタノール（150ml）中のＥ―３―（６―
ブロモ―２―ピリジル）―Ｎ，Ｎ―ジメチル―３
―（４―メチルフエニル）アリルアミン（4.48
ｇ）の溶液を10％白金化炭上７日間水素化した。
反応混合物を過（セライト）し、そして新らし
い触媒を還元の間に４回加えた。出発物質が消費
されてしまつた（TLC）とき、過および濃縮
は油（3.8ｇ）を与え、それをクロマトグラフイ
（シリカゲル、メタノール）して、２―ブロモ―
６―（３―ジメチルアミノ）―１―（４―メチル
フエニル）プロピル）ピリジン0.86ｇを得た、
TLC、Rf0.25（シリカ、メタノール）。 NMR（80MHz、CDCl3）δ2.05〜2.45（ｍ、13H）、
2.18（ｓ、6H）、および2.30（ｓ、3H）を包含、
4.15（br、ｍ、1H）、7.03〜7.50（ｍ、7H）。 元素分積値：C17H21BrN2として 計算値：C61.26；H6.35；N8.41；Br23.98 測定値：C61.37；H6.37；N8.38；Br23.84 ヘキサン中のｎ―ブチルリチウムの溶液（1.0
ml、1.7M）を、撹拌しつつ、乾燥テトラヒドロ
フラン（15ml）中の２―ブロモ―６―（３―ジメ
チルアミノ―１―（４―メチルフエニル）プロピ
ル）ピリジン（0.537ｇ）の冷却した（−70゜）溶
液に窒素下に滴下した。15分後に、ガス状二酸化
炭素を溶液に数分間吹き込んだ。反応混合物を室
温に加温し、そして溶媒を真空中除去した。残渣
を塩酸（16.1ml、0.1N）に溶かし、そして生成し
た溶液を蒸発乾固した。６―（３―ジメチルアミ
ノ―１―（４―メチルフエニル）プロピル）―２
―ピリジンカルボン酸がモノヒドレートとして単
離され、引続いてシリカゲル上厚層（thick
layer）クロマトグラフイを行つた：TLCRf0.34
（シリカ、メタノール）。 NMR（80MHz、CDCl3）：δ2.10（〜3.0（m.13H）、
2.30（ｓ、3H）および2.77（ｓ、6H）、4.47（br、
ｍ、1H）、4.6〜5.2（br、交換可能）、6.80〜8.20
（ｍ、7H）。 元素分積値：C18H22N2O2・H2Oとして 計算値：C68.33；H7.65；N8.85； 測定値：C68.16；H7.65；N8.82； 例 27（参考例） ６―（１―（４―クロロフエニル）―３―ジメ
チルアミノプロピル）―２―ピリジンカルボン
酸 乾燥エーテル（１）中の２，６―ジブロモピ
リジン（100ｇ）の撹拌した溶液に、窒素下−70゜
で、ｎ―ブチルリチウムの溶液（270ml、1.7M、
ヘキサン中）を２時間かかつて滴下した。 添加の0.5時間後、乾燥エーテル（500ml）中の
ｐ―クロロベンズアルデヒド（65ｇ）の溶液を１
時間かかつて加えた。反応混合物を約0゜に加温
し、ついで水性塩酸（１、4N）に注入した。
エーテル層を分離し、そしてエーテルで２回
（300ml）抽出した。合せたエーテル層を水（500
ml）で洗滌し、乾燥（Na2SO4）し、そして濃縮
して、シロツプを得た。粗生成物をシリカゲル
（ウオーターズ、プレプ500）上、メチレンクロラ
イドでクロマトグラフイして、α―（６―ブロモ
―２―ピリジル）―４―クロロベンジルアルコー
ル（93.8ｇ）を提供した、融点64.5〜65゜；TLC
（シリカゲル、１：１ヘキサン−酢酸エチル）
0.56。 NMR（80MHz、CDCl3）δ4.39（ｄ、1H）、5.71
（ｄ、1H）、7.04〜7.51（ｍ、7H）。 元素分積値：C12H9BrClNOとして 計算値：C48.27；H3.04；N4.69 測定値：C48.32；H3.05；N4.67 ベンズヒドロール（88ｇ）をメチレンクロライ
ド（400ml）に溶かし、そしてメチレンクロライ
ド（500ml）中のピリジニウムクロロクロメート
（120ｇ）の撹拌した懸濁液に加えた。22時間後
に、溶媒を傾斜し、そして残留スラツジをエーテ
ルで４回（250ml）洗滌した。合せた有機層をフ
ロリジル（500ｇ）を通して過し、そして蒸発
した。ふわふわした固体残渣（78.6ｇ）をヘキサ
ン―メチレンクロライドから再結晶して、２―ブ
ロモ―６―（４―クロロベンゾイル）ピリジン
（71.8ｇ）を提供した、融点83.5〜84゜。TLCRf
（シリカゲル、４：１ヘキサン：酢酸エチル）
0.48。 NMR（80MHz、CDCl3）δ7.26、8.16（ｍ、7H） 元素分積値：C12H7BrClNOとして 計算値：C48.60；H4.72；N2.38；Cl11.96
；Br26.95 測定値：C48.70；H4.68；N2.44；Cl11.92
；Br26.87 ｎ―ブチルリチウムの溶液（60ml、1.55M、ヘ
キサン中）を、乾燥テトラヒドロフラン（500ml）
中の（２―ジメチルアミノエチル）トリフエニル
ホスホニウムブロマイド（38.1ｇ）の撹拌した懸
濁液に、窒素下、45分かかつて滴下した。室温で
更に１時間の後、乾燥テトラヒドロフラン（200
ml）中の２―ブロモ―６―（４―クロロベンゾイ
ル）ピリジン（27.3ｇ）の溶液を滴下した。混合
物を室温で20分間撹拌し、ついで80分間還流し、
室温に冷却し、そして水（500ml）に注入した。
エーテル層を分離し、そして水性層をエーテルで
３回抽出した。エーテル層を合せ、水で１回洗滌
し、乾燥（MgSO4）し、そして蒸発して油を得、
それをヘキサン（500ml）と研和した。ヘキサン
層を傾斜し、そして濃縮して異性ＺおよびＥアル
ケンの粗混合物を得、それをシリカゲル上95：５
メチレンクロライド：メタノールでのクロマトグ
ラフイ（ウオーターズ、プレプ500）により分離
した（Ｅ7.53ｇ；Ｚ15.19ｇ）。個々の異性体をつ
いでシリカゲル上酢酸エチルで再クロマトグラフ
イした。（Ｚ）―２―ブロモ―６―（１―（４―
クロロフエニル）―３―ジメチルアミノアリル）
ピリジン（融点56〜62゜）は、シリカゲル（メタ
ノール）上Rf0.41を有した。 NMR（80MHz、CDCl3）δ2.25（ｓ、6H）、3.11
（ｄ、2H）、6.26（ｔ、1H）、7.04〜7.64（ｍ、
7H）。 元素分積値：C16H16BrClN2として 計算値：C54.64；H7.97；N4.59；Cl10.08
；Br22.73 測定値：C54.71；H7.99；N4.56；Cl10.07
；Br22.69 (E)―２―ブロモ―６―（１―（４―クロロフエ
ニル）―３―ジメチルアミノアリル）ピリジン
（融点69〜70゜）は、シリカゲル（メタノール）上
Rf0.52を有した。 NMR（80NHz、CDCl3）δ2.22（ｓ、6H）、2.94
（ｄ、2H）、6.76（dd、1H）、7.02〜7.45（ｍ、
7H）。 元素分積値：C16H16BrClN2として 計算値：C54.64；H7.96；N4.59；Cl10.08
；Br22.73 測定値：C54.55；H7.99；N4.56；Cl10.10
；Br22.78 窒素下−70゜で撹拌したテトラヒドロフラン
（７ml）中（Ｚ）―アルケン（1.1ｇ）の溶液に、
ｎ―ブチルリチウムの溶液（2.0ml、1.5M、ヘキ
サン中）を、15分間かかつて滴下した。−70゜で更
に15分の後、溶液をガス状二酸化炭素で処理し、
ついで室温に加温し、そして溶媒を真空中除去し
た。残渣を水（10ml）に溶かし、気体塩酸（3.1
ml、1N）の添加後、溶媒を減圧下に除去した。
残渣のクロマトグラフイ（ウオーターズ、プレプ
500、シリカゲル、３：１メチレンクロライド：
メタノール）は、（Ｚ）―６―（１―（４―クロ
ロフエニル）―３―ジメチルアミノアリル）ピリ
ジン―２―カルボン酸を提供した；TLCRf0.26
（シリカゲル、３：１メチレンクロライド：メタ
ノール）。 NMR（60MHz、CDCl3）δ2.83（ｓ、6H）、3.64
（ｄ、2H）、6.08（ｔ、1H）、7.0〜8.3（ｍ、7H）、
8.9（br、交換可能）。 この化合物（0.30ｇ）を、エタノール（150ml）
中、10％白金化炭（1.9ｇ）上72時間還元した。
触媒をセライドのパツドに通して過により除去
し、そして液を減圧下に蒸発乾固した。残渣
を、メタノール中、シリカゲル（ウオーターズ、
プレプ500）上クロマトグラフイし（生成物
TLCRf＝0.32、シリカゲル上、メタノール中）、
そして生成物を逆相クロマトグラフイ（C18、
55：45メタノール：水）により更に精製した。こ
れは６―（１―（４―クロロフエニル）―３―ジ
メチルアミノプロピル）―２―ピリジンカルボン
酸（0.14ｇ）をジヒドレートとして提供した
（55：45メタノール：水でC18上K10.31）。 NMR（80MHz、CDCl3）δ2.30〜2.70（ｍ、2H）、
2.85（ｓ、6H）、2.70〜3.15（ｍ、2H）上に重ね
合せ、3.83（br、交換可能）、4.40（br、ｔ、
1H）、6.90〜7.45（ｍ、5H）、7.68（dd、1H）、
8.13（ｄ、1H）。 元素分積値：C17H19ClN2O22H2Oとして 計算値：C57.54；H6.53；N7.89；Cl9.99 測定値：C57.68；H6.52；N7.86；Cl10.10 例 28（参考例） ６―（１―（４―クロロフエニル）―３―ジメ
チルアミノプロピル）―２―ピリジンカルボン
酸 ＥまたはＺ―２―ブロモ―６―（１―（４―ク
ロロフエニル）―３―ジメチルアミノアリル）ピ
リジン（上記）、あるいはＺおよびＥ異性体の混
合物のいずれかの10％白金化炭上の接触水素化
は、２―ブロモ―６―（１―（４―クロロフエニ
ル）―３―ジメチルアミノプロピル）ピリジンを
提供した。以下が典型的な方法である。 無水エタノール（150ml）中のＥブロモオレフ
イン（2.0ｇ）の溶液を、10％Pt／Ｃ（0.86ｇ）で
水素下48時間撹拌した。反応混合物をセライトに
通して過し、そして還元を新らしい触媒（0.67
ｇ）で追加96時間継続した。セライトに通す過
および減圧下の濃縮は油を与え、それをシルカゲ
ル（ウオーターズ、プレプ500）上３：１メタノ
ール：メチレンクロラトドでクロマトグラフイし
た。これは２―ブロモ―６―（１（４―クロロフ
エニル）―３―ジメチルアミノプロピル）ピリジ
ン（0.66ｇ）を油として提供した：TLCRf0.22
（シリカゲル、メタノール）。 NMR（80MHz、CDCl3）δ2.18（ｓ、10H）、4.09
（br、ｍ、1H）、7.0〜7.5（ｍ、7H）。 元素分積値：C16H18BrClN2として 計算値：C54.33；H5.13；N7.92；Br22.60
；Cl10.02 測定値：C54.22；H5.17；N7.89；Br22.51
；Cl9.99 臭素（0.25ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５
ml）に溶かし、そして窒素下−70゜に冷却した。
ｎ―ブチルリチウムの溶液（0.42ml、1.7M、ヘ
キサン中）を10分間で加え、そして撹拌を−70゜
で更に15分間継続した。ガス状二酸化炭素を溶液
に吹き込み、反応混合物をついで室温に加温し、
そして溶媒を減圧下に除去した。残渣を水性塩酸
（7.1ml、0.1N）に溶かし、そしてこの溶液を真空
中乾固した。残留泡状物をシリカ（ウオーター
ズ、プレプ）上、メタノール中でクロマトグラフ
イしてカルボン酸（0.08ｇ）を得た、TLCRf0.24
（シリカゲル、メタノール）；K1＝3.1、55：45メ
タノール：水中C18上。 例 29（参考例） (E)―６―（１―（４―クロロフエニル）―３―
ジメチルアミノプロピル）―２―ピリジルアク
リル酸 乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の窒素下の
２―ブロモ―６―（１―（４―クロロフエニル）
―３―ジメチルアミノプロピル）ピリジン（1.44
ｇ）の冷却（−70゜）溶液に、ｎ―ブチルリチウ
ムの溶液（2.4ml、1.7M、ヘキサン中）を撹拌し
つつ加えた。−70゜で更に５分間の後、乾燥ジメチ
ルホルムアミド（1.5ml）を２分間かかつて滴下
した。溶液を加温し、ついで水（５ml）で反応停
止させた。溶媒を減圧下に除去し、そして残渣を
メチレンクロライド（50ml）に溶かした。この溶
液を水（３×25ml）で抽出し、乾燥（Na2SO4）
し、そして濃縮して粗６―（１―（４―クロロフ
エニル）―３―ジメチルアミノプロピル）―２―
ピリジンカルボキシアルデヒド（ホルミルプロト
ン10.05、60MHz、CDCl3）を得、それを逆相上
クロマトグラフイした（C18、ウオーターズ、プ
レプ500、60：40アセトニトリル：水、K1＝6.3、
C18；70：30アセトニトリル：水）。 乾燥トリエン中、窒素下、このアルデヒドとト
リエチルホスホノアセテートのナトリウム塩（ナ
トリウムヒドリドから）との反応、引続く生成物
のエーテル抽出による単離は、粗エチル６―（１
―（４―クロロフエニル―３―ジメチルアミノプ
ロピル）―２―ピリジルアクリレート（K1＝8.3、
C18上70：30アセトニトリル：水で）を与えた。 NMR（80MHz、CDCl3）1.32（ｔ、3H）、2.15
（ｍ、10H）、4.25（ｍ、3H）、6.75〜7.80（ｍ、
9H）。このエステルを水性メタノール中、水酸化
ナトリウム（４当量）で加水分解した。反応混合
物を水性塩酸（1N）で中和し、そして溶媒を減
圧下に除去した。残渣をメタノールで処理し、
過し、そしてメタノールを真空中で除去して、粗
酸を得た。逆相上クロマトグラフイ（C18；40：
60メタノール：水）は、(E)―６―（１―（４―ク
ロロフエニル）―３―ジメチルアミノプロピル）
―２―ピリジルアクリル酸（K1＝5.7、C18上、
30：70メタノール：水で）を提供した。
TLCRf0.40（シリカゲル、メタノール）。 NMR（80MHz、CDCl3）δ2.40（ｓ、6H）、2.0〜
3.0（ｍ、4H）と重ね合わせ、3.97（br、ｔ、
1H）、6.65〜7.70（ｍ、9H）、11.5（br、ｓ、交
換可能）。 例 30（参考例） エチル(E)―３―（６―（３―アセトキシ―１―
（４―トリル）プロプ―1E―エニル）―２―ピ
リジル）アクリレート アセトニトリル（25ml）中のエチル(E)―３―
（６―（１―アセトキシ―１―（４―トリル）プ
ロプ―２―エニル）―２―ピリジル）アクリレー
ト（1.0ｇ）およびビス（ベンゾニトリル）パラ
ジウム（）クロライド（50mg）の混合物を、窒
素下、24時間還流加熱した。真空中濃縮は、立体
異性アセテートの混合物からなる暗赤色油を与え
た。この混合物のシリカ（50ｇ）上ヘキサン／エ
ーテル（１：１）で溶出する乾燥カラムクロマト
グラフイおよび画分の採取は、異性体の部分的分
離を与えた。１画分から、表題化合物のＥ，Ｅ―
異性体の淡黄色針状晶（0.16ｇ）を離した、融点
96〜97゜。追加量（0.14ｇ）が、他の画分から、
濃縮およびヘキサンとの研和により得られた。両
方の検体は、薄層クロマトグラフイ、赤外吸収ス
ペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルにより表題
化合物のＥ，Ｅ―異性体と同定された。 例 31（参考例） エチル(E)―３―（６―（３―ピロリジン―１―
（４―トリル）プロプ―1E―エニル）―２―ピ
リジル）アクリート アセトニトリル（2.5ml）に溶かした上記Ｅ，
Ｅ―アセテート（182mg）、テトラキストリフエニ
ルホスフインパラジウム（ｏ）（６mg）、トリフエ
ニルホスフイン（2.5mg）およびピロリジン
（0.005ml）の混合物を、窒素下、75゜で６時間加
熱した。冷却後、混合物を水（25ml）に注入し、
そして2N水性塩酸（５ml）の添加により酸性に
した。未反応アセテートからなる不溶性物質をエ
ーテル（15ml）で抽出し、この抽出液は乾燥およ
び真空中濃縮の後、回収アセテート100mgを与え
た。水性層をついで水性アンモニアの添加により
中和し、ついでエーテル（20ml）で抽出し、そし
て抽出液を水（10ml）および食塩水（５ml）で洗
滌し、そして乾燥した。真空中濃縮は、表題化合
物のＥ，Ｅ―異性体をゆつくり結晶化する油（50
mg）として与え、それは石油スピリツト（40／
60゜）と研和の後、白色固体（26mg）を与えた。
後者は、薄層クロマトグラフイ、赤外吸収スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルにより、表題化
合物のＥ，Ｅ―異性体と同定された。 例 32 抗ヒスタミン活性 Ａ インビトロ抗ヒスタミン活性：縦筋をモルモ
ツト〔ハートレイ（Hartley、雄250〜400ｇ）〕
の無傷の回腸から摘出し、そして器官浴中に
300mgテンシヨン（tension）下に入れた。平衡
化の１時間後に、ヒスタミンに対する累積濃度
応答曲線〔バン、ロツスム（Van Rossum、J.
M.）、アーカイブズ、オブ、インターナシヨナ
ル、フアーマコダイナミツクス、アンド、セラ
ピユーテイツクス（Arch.Int.Pharmacodyn.
Ther.）143、299〜330（1963）〕が得られた。
洗滌に引続いて組織を試験混合物と１時間イン
キユベートし、ついで第二のヒスタミン濃度−
反応曲線を得た。拮抗剤（試験化合物）の作用
によりアゴニスト（ヒスタミン）濃度−反応曲
線が右側に移動した。この移動を用いてシルド
プロツト（Schild Plot）を描いた
（Arunlakshana、O.およびSchild、H.O.、Br.
J.Pharmacol.、14、48−58、1959）。Log(B)に
対するLog（dr−１）の回帰曲線（ここでdrは
拮抗剤の存在および不存在における等活性反応
であり、そしてＢは拮抗剤のモル濃度である）
によりpA2値、すなわち、対照ヒスタミン濃度
−反応曲線を右側に２倍だけ移動させる拮抗剤
の濃度の負対数が得られる。以下第１表に本発
明の化合物（化合物Ａ）および類似化合物（化
合物ＢおよびＣ）インビトロ抗ヒスタミン検定
の結果を示す。 【表】 Ｂ インビボ抗ヒスタミン活性：モルモツト（ハ
ートレイ、雄、300〜350ｇ）を20時間絶食さ
せ、ついで試験化合物を経口または腹腔内投薬
した。個体単位で、投薬の１時間後に、モルモ
ツトをエアロゾルネブライザーから0.25％ヒス
タミンで飽和しそして継続的に吹き込んだすき
とうしのプラスチツク室に入れた。モルモツト
のヒスタミンアナフイラキシーの徴候（たとえ
ば、咳、くしやみ、強い腹部運動、チアノー
ゼ、またはライテイングの損失）を監視した。
試験条件下に、対照動物は平約33秒以内に虚脱
した。ヒスタミンに対する保護のED50はプロ
ビツト分析により計算した。この試験におい
て、ED50はその特定用量において動物の50％
が試験の時（投薬の１時間後）にヒスタミンチ
ヤレンジに対し完全に保護されたことを示す。
完全な保護は、エアロゾル室内で６分間ヒスタ
ミン徴候がないことと定義した（対照動物の虚
脱時間の約10X）。 第２表：抗ヒスタミン検定の結果 化合物 ED50（mg／Kg経口） トリプロリジン 5.77 Ａ 0.44 Ｂ 0.17 Ｃ 1.7 これらの結果に加えて、化合物Ａは非常に長時
間の抗ヒスタミン活性（たとえば、11mg／Kg経口
が、24時間保護のためのED50である）を提供し
うることが認められた。 例 33 製 剤 (A)−注射剤成 分 １アンプル当りの量 式（）の化合物 1.0ml 注射用水 適量 全量1.0ml 微細に粉砕した活性化合物を注射用水に溶かし
た。溶液を過し、そしてオートクレーブにより
滅菌した。 (B)−坐剤成 分 坐剤１個当りの量 式（）の化合物 1.0mg カカオ脂、または 1.0mg ウエコビーTM（WecobeeTM）基剤
適量 全量2.0ｇ ウエコビーは商標であり、そして水素化脂肪酸
である。 微細に粉砕した活性化合物を熔融した坐剤基剤
（カカオ脂またはウエコビーTM基剤のいずれか）
と混合し、型に注入し、そして所望の坐剤を生成
させるために冷却した。 (C)−シロツプ剤成 分 ５ml当りの量 式（）の化合物 1.0mg エタノール 0.3mg シヨ糖 2.0mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg チエリー香料 適量 着色料 適量 水 適量 全量5.0ml エタノール、シヨ糖、安息香酸ナトリウム、メ
チルパラベンおよび香料を総量の70％の水中で組
合せた。着色料および活性化合物を残りの水に溶
かし、ついで２つの溶液を混合し、そして過に
より清澄化した。 (D)−錠剤成 分 錠剤１錠当りの量 式（）の化合物 1.0mg 乳 糖 110.0mg 前ゼラチン化コーンスターチ 2.5mg バレイシヨデンプン 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 活性化合物を微細に粉砕し、そして粉末化した
賦形薬乳糖、コンスターチ、バレイシヨデンプン
およびステアリン酸マグネシウムと混合した。調
合物をついで圧縮して重量126mgの錠剤を生成さ
せた。 (E)−カプセル剤成 分 カプセル１個当りの量 式（）の化合物 1.0mg 乳 糖 440.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 微細に粉砕した活性化合物を粉末化した賦形薬
乳糖、コーンスターチおよびステアリン酸と混合
し、そしてゼラチンカプセルに充填した。 (F)−錠剤成 分 錠剤１錠当りの量 式（）の化合物 1.0mg プソイドエフエドリンHCl 60.0mg 乳 糖 62.5mg バレイシヨデンプン 14.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg ゼラチン 2.8mg 錠剤を、上記調合物から先に例33(D)に記載した
方法により製造した。 (G)−シロツプ剤成 分 ５ml当りの量 式（）の化合物 1.0mg プソイドエフエドリンHCl 30.0mg リン酸コデイン 10.0mg グアイフエネシン 100 mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg 香 料 適量 着色料 適量 グリセロール 500mg シヨ糖 2000mg 精製水 適量 全量5.0ml 式（）の化合物に加えて他の活性成分を含有
するシロツプ剤を、上記成分から、先に例33(C)に
記載したと同様の方法により製造した。 (H)−鼻噴射剤成 分 100.0ml当りの量 式（）の化合物 １ ｇ 塩化ナトリウム 0.8ｇ 防腐剤 0.5ｇ 精製水 適量 全量100.0ml 防腐剤を温めた精製水に溶かし、そして25゜〜
30℃に冷却した後、塩化ナトリウムおよび式
（）の化合物を加えた。PHをついで5.5〜6.5に
調節し、そして精製水を加えて最終容量100.0ml
とした。 (I)−点眼液剤成 分 100.0ml当りの量 式（）の化合物 0.1ｇ 塩化ナトリウム 0.8ｇ 防腐剤 0.5ｇ 注射用水 適量 全量100.0ml この製剤は、鼻噴射剤と同様にして製造した。 (J)−局所クリーム剤成 分 100.0ml当りの量 式（）の化合物 0.1ｇ 乳化ワツクス、N.F. 150.0ｇ 鉱 油 5.0ｇ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） で示される化合物およびその塩。 ２ 式の化合物のトランス異性体、(E)―３―
    〔６―（３―ピロリジノ―１―（４―トリル）プ
    ロプ―1E―エニル）―２―ピリジル〕アクリル
    酸である特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ 式（） で示される化合物およびその塩の製造方法であつ
    て、 式（〕 の化合物を式 （式中、ＲはC1-4アルキルまたはフエニルであ
    る） の化合物と反応させることを特徴とする方法。 ４ 式（） で示される化合物およびその塩の製造方法であつ
    て、 式（） （式中、R1は水素またはC1-4アシルである）の
    化合物からR1OHを脱離させることを特徴とする
    方法。 ５ 式（） で示される化合物およびその塩の製造方法であつ
    て、 式（） （式中、R2はC1-4アシルオキシである） の化合物を式 のピロリジンと反応させることを特徴とする方
    法。 ６ 活性成分として、 式（） で示される化合物およびその塩ならびに一種以上
    の医薬として許容される担体を含有することを特
    徴とする抗ヒスタミン医薬組成物。
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