JPH01301661A - 新規ピリジル誘導体 - Google Patents

新規ピリジル誘導体

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JPH01301661A
JPH01301661A JP1098616A JP9861689A JPH01301661A JP H01301661 A JPH01301661 A JP H01301661A JP 1098616 A JP1098616 A JP 1098616A JP 9861689 A JP9861689 A JP 9861689A JP H01301661 A JPH01301661 A JP H01301661A
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ether
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗ヒスタミン作用を示す新規化合物およびこれ
を含有する抗ヒスタミン医薬組成物に関する。
米国特許第２，５６７．２４５号は抗ヒスタミン活性ｔ
−有する１群のピリジル脂肪族アミンを開示しておシ、
そして特に６−（ｐ−ブロモフェニル）−ろ−（２−ピ
リジル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルグロビルアミンおよび３−
（ｐ−クロロフェニル）−６−（２−ピリジル）　−Ｎ
　、　Ｎ−ジメチルプロぎルアミンを開示し、それらは
以後それぞれそれらの一般名プロモフエニラミンおよび
クロルフェニラミンで引用する。
米国特許第２，７１７，０２３号は抗ヒスタミン活性’
に！する１群のピリジル脂肪族アミンを開示しており、
その最も著名なものは（Ｅｌ−１−（４−メチルフェニ
ル）−１−（２−ピリジル）−６一ピロリジノプログ−
１−エンという名の化合物であり、そして以後その一般
名トリプロリジンとして引用する。トリプロリジンは広
（臨床に受は入れられ、そして入手しうる最も強力な抗
ヒスタミン剤の１つである。
トリプロリジンは人において抗ヒスタミン活性が僅かか
萱たけない（Ｅ）−１−（４−カルボキシフェニル）−
１−（２−ピリジル）−６−ビロリジノグログー１−エ
ンに代謝されることが知られている。
ジフェニルヒドラミン、フエニラミン類、トリラミン、
プロメサジンおよびトリプロリジンを包含する現今使用
されている抗ヒスタミン類は共通して１つの強力な欠点
ｅ！し： それらはすべて若干の患者において鎮静および眠む気を
生じる。
ここに抗ヒスタミン活性を有する新規化合物が発見され
た。
而して、本発明は式ＣＩ） （式中、Ｒ工は−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、ＮＲ２Ｒ３は
ピロリジノであシ、Ｒ４はメチルであシ、ＣＡ−Ｃ’Ｂ
はＣ＝Ｃであり、セしてＸはＮである）で表わされる化
合物のエステルまたはアミドに関する。
本発明の化合物はピロリジンに終る側鎖中の二重結合に
よりシスまたはトランス異性体が存在する。トランス異
性体は有用な抗ヒスタミン作用を有する異性体で、シス
異性体はトランス異性体の製造の中間体として有用であ
る。本発明はまた異性体の混合物全提供する。
置換基−ＣＨ＝ＣＨＣ０ＯＨ中の二重結合によっても、
更に他の異性体が存在し、そしてその両方の異性体およ
び異性体混合物も本発明の範囲内に包含される。
好ましい異性体はカルボン酸基が芳香環に対しトランス
であるものである。
式（Ｉ）の化合物のエステルおよびアミドは抗ヒスタミ
ン作用ヲ有する。またこれらエステルおよびアミドは式
（Ｉ）のカルボキシ化合物の製造における有用な中間体
である。適当なエステルは、カルボン酸基を保護するの
に有用であることが知られている通常のエステル基、た
とえばそのアルキル基が直鎖または分枝鎖でありそして
随意にハロゲンによジ置換てれていてもよい０１−６ア
ルキルエステルである。アルキルエステル（Ｃ工〜４）
が特に好ましい。
本発明の好ましい化合物は（匂−３−４６−（３−ピロ
リジノ−１−（４−）リル）プロプ−１Ｅ−エニル）−
２−１ｆｆリジル〕アクリル酸（化合物Ａ）のエステル
またはアミドである。
本発明の化合物およびトリプロリジンの脳および血漿中
の相対分布について薬動力学的比較研究を行なったとこ
ろ、本発明の化合物はトリプロリジンとは違いげつ歯類
の脳を容易には貫通しないことが判明した。
本発明の化合物の製造方法を以下にあげる。
ａ）式（ＶＤ 〔式中、ｘＮ　Ａ％　８％　Ｒ１およびＲ４は上記に限
定した如くであＱｌそしてＬは除去される基である〕の
化合物またはそれらのエステルを次式％式％ 〔式中、Ｒ２およびＲ３は上記に限定した如くである〕
のアミンと反応させる； ｂ）　　Ｒ１がＣＣＨ２）。であり、セしてＡおよびＢ
が水素である式Ｈ）の化合物を製造することが必要であ
るとき、式（■ Ｒ５ 爪４ 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＡおよびＢは上記に限
定した如（であり、そしてＲ５はハロゲン原子である〕
の化合物ｅ（４〜６アルキルリチウムと反応させ、引続
いて二酸化炭素で処理する：ｃ）　　Ｒ１が（ＣＨ２）
、Ｃ：Ｈ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｂであり、そしてａが０であ
る式（Ｉ）の化合物を製造することが必要であるとき、
式Ｃ’Ｋ） 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＢは上記に限定し
た如（である〕の化合物’ｌ　Ｃ０Ｒ６が上記に限定し
た如き酸、エステル葦たはアミド基である側鎖ＣＨ＝　
ＣＨ（ＣＨ２）ｂｃＯＲ６に結合するのに適当なウイツ
テイツヒ試薬と反応させ、引続いてもしも所望ならばカ
ルボキン基の脱保獲ヲ行う；ｄ）ＣＡ−（’Ｂが二重結
合を示す式［Ｉ）の化合物を製造することが必要である
とき： １）式（ＩＸ） 〔式中、ｘ、Ｒ１およびＲ４は上記に限定した如くであ
る〕の化合物のエステル、アミドまたけカルボン酸塩を
、次式 ％式％ 〔式中、Ｒ２およびＲ３は上記に限定した如（である〕
の側側鎖全台するのに適当なウイツテイツヒ試薬と反応
させ、引続いてもしも所望ならばカルボキシ基の脱保護
を行う； ２）式（Ｘ 〔式中、ＸＮ　Ｒ１からＲ４’Ｅでは上記に限定した如
くであり、そしてＲ７は水素またはＣ１〜４アシルであ
る〕の化合物、あるいはそれらのエステルまたはアミド
からＲ，ＯＥ（’ｉ脱離させる；６）式ＣＭ） 九 〔式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ４は上記に限定した如くであ
り、そしてＲ８は０１〜４アシルオキシ基である〕の化
合物を次式 ％式％ 〔式中、Ｒ２およびＲ３は上記に限定した如（である〕
のアミンと反応させる； ｅ）そして、その後、随意に、式（Ｉ）の１化合物をこ
の技術分野において熟練している者によ（知られている
方法によフ式（Ｉ）の他の化合物に変換する：たとえば
、式（ＸＩＤ 九 の化合物を異性化し、ＣＡ−Ｃ’Ｂが二重結合であると
き、１個もしくはそれ以上の二重結合を還元し、あるい
はエステル基を脱エステル化する。
ａ）式（Ｖｌ）の化合物中の適当な除去される基りは、
第２版、６８３および８９５頁、マツフグロー、ヒル（
ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ　）、ニューヨーク、１９７７
］により限定された如きもの、たとえば−Ｂｒ、　−Ｃ
Ｊ、、トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ア
シルオキシ（たとえば、アセテート）等である。
この反応は通常そのような除去反応を行うのに適当な溶
媒中、たとえば、Ｃエル４アルカノールのような極性溶
媒、あるいはＤＭＳＯのような極性アプロチック溶媒中
、０から１８０°Ｃ１での間の温度で行いうる。
式Ｍの化合物は、Ｌがヒドロキシ基である対応化合物の
エステルを酸または適当な反応性酸誘導体と反応させ、
引続いてもしも所望ならばエステル官能基全除去するこ
とにより製造しうる。適当な反応体は、ハロゲン化水素
、ハロゲン化リン化合物たとえば五塩化リンまたはオキ
シ塩化リン、適当なスルホニルクロライド（たとえばメ
タンスルホニルクロライド１＊１ｄｐ−）ルエンスルホ
ニルクロライド）または酸無水物たとえば無水酢酸を包
含する。反応は、適当な溶媒中、この技術分野において
熟練している者によく知られている条件下に、たとえば
、エーテルまたはハロゲン化炭化水素のような非プロト
ン溶媒中、塩基たとえば第三級アミン（たとえば、トリ
エチルアミン）の存在において、極端でない温度たとえ
ばＯｏから１ＤＯ’Ｃｉでの間、そして便宜には室温で
便宜に行われる。第三級アミンを塩基として使用すると
き、このものの過剰量を溶媒として使用しうる。
ヒドロキシ化合物は、式（ＩＸ）の化合物を、保護ヒド
ロキシ基を含有する適当なウイツテイツヒ試薬、たとえ
ば次式 〔式中、Ｈａｌは塩素または臭素である〕の対応ホスホ
ニウム塩に対する強塩基の作用によシ遊離する次式 〔式中、Ｒ９はＣエル４アルキルまたはフェニル基であ
る〕と反応させることによシ製造しうる。
式（Ｖｌ）の化合物はまた、式（ＸＩ）の化合物の転位
により製造しうる。この転位は、触媒、たとえば、ビス
−（ベンゾニトリル）パラジウム（Ｉ）ジクロライドま
たけビス−（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジク
ロライドのような適当カ可溶化パラジウム触媒の存在に
おいて、適当な溶媒、適当な極性アプロチック溶媒たと
えばアセトニトリル中、極端でない温度、たとえば、２
０°から１２　［３’ｃ１での間、最も適当には４０°
から９０°Ｃ寸での間で適当に行われる。
ｂ）式（至）の化合物とアルキルリチウムとの反応、引
続く二酸化炭素での処理は、使用する反応条件下に不活
性な溶媒たとえばベンゼン、トルエンＩたはテトラヒド
ロフランのようなエーテル中、不活性雰囲気たとえば窒
素下、低温たとえば一８０°Ｃから一２０°ＣＩでの間
で適当に行われる。アルキルリチウム化合物は適当には
ブチルリチウムである。反応はトルエンまたはテトラヒ
ドロフラン中、−８０℃から一５０°Ｃ１での間の温度
で、窒素下に便宜に行われる。式（ＶｆＤの化合物は、
式（Ｘｌｌｌ）バ４ 〔式中、Ｒ２からＲ５１では上記に限定した如くである
〕の化合物を、基Ｒ５に影響し々い条件下に還元するこ
とにより製造しうる。
この還元は、遷移金属触媒たとえば炭素上白金の存在に
おける水素化によＱ子当に行われる。式（ＸＩＩＩ）の
化合物は、適当なウイツテイツヒ試薬を式（ｘＭ） Ｒへ の化合物と反応させることにより便宜に製造しうる。
同様のウイツテイッヒ反応は文献中随所に記載されてお
シ、そしてウイッティッヒ試薬は適当にはＨａｌ−がＣ
１，−ｔたはＢｒ−である対応のホスホニウム塩（Ｒｇ
　）　３Ｐ　”ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２Ｒ，Ｈａｌ−から強
塩基の作用により遊離される次式 ％式％ の化合物である。Ｒ２およびＲ３は上記に限定した如く
であり、セしてＲ９はＣエル４アルキルまたけフェニル
基である。適当な強塩基はＣ□〜４エル４アルキルアリ
ールリチウム化合物たとえばブチルリチウム、あるいは
金属ヒドリドたとえばナトリウムヒドリドである。反応
は、不活性溶液たとえばテトラヒドロフランのようなエ
ーテル中、極端で彦い温度たとえば０°から５０℃丁で
の間、そして便宜には室温で適当に行われる。
（Ｃおよびｄ　（１）　）それらの反応は通常のウィッ
テイツヒ反応であり、そしてそれ自体はオーガニラ！４
　リアクションズ（四コ匣丑Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　）、
１土、２７０〜４９０　（１９６５）およびく三１、ア
ンド、アプライド、ケミストリー（Ｐｕｒｅ　ａｎｄＡ
ｐｐｌｉｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　、９．２４５
〜２５４（１９６４）に記載されているものと同様のも
のである。反応は、使用する反応条件下に不活性な無水
溶媒、たとえばトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、グリコールエーテル類およびエチルエ
ーテルのよりなＣエル６アルキル：ｒ−−チルａ中、−
８ｏｏから１００℃丁での間の温度で７ｉｌ半に行われ
る。ウイツテイツヒ試薬は、通常ホスホニウム塩を、た
とえば上記に特定したものの如き適当な不活性溶媒中に
おいて、強塩基たとえば０１〜．アルキルまたはアリー
ルリチウム化合物、たとえばブチルリチウムで処理する
ことにより゛製造しうる。
反応（Ｃ）におけるウイツテイツヒ試薬は、次式％式％ 〔式中、Ｒ６（は上記に限定した如（であり、Ｒ１０は
Ｃ］〜４アルコキシ基であり、セしてｄは１から６１で
である〕の化合物または次式 ％式％ Ｃ式中、Ｒ９およびＲ６は上記に限定した如くであり、
ナしてｄは１から６１でである〕の化合物上、適当な不
活性溶媒たとえばテトラヒドロフランまたはジメトキシ
エタン中、０°から５０°０１　テ（７）間の温度、便
宜には室温で、強塩基たとえばナトリウムヒドリドと反
応させることにより便宜に製造される。
ウイツテイッヒ試薬と式（Ｖ！［）の化合物との反応は
、式（’ａの化合ｖｇヲウィッティッヒ試薬に、口０か
ら５０°Ｃ丁での間の温度、そして便宜には室温におい
て添加することにより便宜に行われる。
式（（社）の化合物は、対応アルコールの酸化、たとえ
ばハロゲン化アルケンたとえばジクロロメタン中、極端
でない温度たとえばＤｏから７５℃丁での間におけるマ
ンガン酸バリウムでの酸化により適当に製造される。ア
ルコールは対応の酸またはそのエステル、即ちＲｏが（
Ｃ’Ｈ２）。である式（Ｉ）の１化合物の還元によシ製
造しうる。この還元は、金属ヒドリドたとえばリチウム
アルミニウムヒドリドを使用し、エーテルのような不活
性溶媒たとえばジエチルエーテル中、０°から７５°Ｃ
１での間、適当には還流下において適当に行いうる。
反応（ｄ　（１１）におけるウイツテイツヒ試薬は、便
宜には式（Ｒ１；１）３Ｐ−＝ＣＨＣＨ３ＮＲ２Ｒ３の
化合物であり、それは次式 ％式％ 〔式中、Ｈａｌ、Ｒ２およびＲ３は上記に限定した如（
であり、そしてＲ９は０１〜４アルキルぽたはフェニル
基である〕のその対応ホスホニウム塩から強塩基との反
応により遊離しうる。反応は、不活性溶媒たとえばトル
エンまたはテトラヒドロフラン中　００から５０°Ｃ１
での間の温度、そして便宜には室温で適当に行われる。
適当には、強塩基はアルキルまたはアリールリチウム化
合物たとえばブチルリチウム、あるいは金属ヒドリドた
とえばナトリウムヒドリドである。トルエン中室温にお
けるブチルリチウムの使用は特に便宜であることが認め
られた。ホスホニウム塩 （Ｒｇ）３Ｐ＋ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３Ｈａｌ−は公知
方法（たとえば、英国特許第１，１６１，２０１号参照
）により製造しうる。
Ｒ工が−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス）である式（■）の化
合物は、式（ＸＶ）の化合ｗＪヲアクリレートエステル
（ＸＶ）と、酢酸パラジウムおよびトリアリールホスフ
ィンからなる触媒および第三級アミンたとえばトリエチ
ルアミンまたはトリブチルアミンの存在において、高め
られた温度たとえば１２０゜から１８０’Ｏすで、便宜
には１４００から１５０゜１での間で反応させることに
よジ製造しうる。反応は、もしも所望ならば望ｌしい温
度範囲を達成するために加圧下に行いうる。随意に、溶
媒たとえばアセトニ）　ＩＪルを使用しえ、そして反応
体は密封加圧容器中で一緒に加熱しうる〔たとえば、４
３．２９４７（１９７８）参照〕。
〔式中、Ｒ４およびＲ５は上記に限定した如くであう、
セしてＲｏはＣ１〜Ｌアルキル基でちる〕。
式（］ＩＸの化合物は萱た、式（蜀 〔式中、Ｒ１１およびＲ１２は等しいかまたは異って、
そして各々０１〜４アルキルであり、あるいは−緒で炭
素原子６個１でを含有する環状ケタールを形成しうる〕
の化合物を、適当な塩基たとえばぎリジンまたはピペリ
ジンの存在においてマロン酸と、あるいはホスホニウム
塩（罵Ａ）ｉたはホスホネートエステル（ＸｖＩＢ　’
） （Ｒ９）ｒ５Ｐ＋（ＣＨ２）（ＩＣ○２Ｒ６Ｈａｌ　　
　　　−（Ｒｌｏ）ｚＰｏ（ＣＨ２）（ＩＣＯｚＲ６（
罵Ａ）　　　　　　　　　　（Ｘ■Ｂ）〔式中、Ｈａｌ
ＸＥ、６、Ｒｏ、Ｒｘｏおよびｄは上記に限定した如（
である〕を適当な溶謀中適当な塩基で処理することによ
り製造されるウイツテイツヒ試薬と反応させることによ
り製造しうる。ケトン（ＩＸ）は保護ケタールの酸性加
水分解により生成する。基Ｒ１中の二重結合は、もしも
所望ならば触媒たとえばパラジウム炭素の存在において
水素で還元しうる。
式（ＸＶ［）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物から、酸
触媒の存在におけるモノまたはジヒ１′口化合物との反
応によるケタールへの変換、引続（金、暁アルキル化合
物たとえばブチルリチウムとの反応、そして引続（ジメ
チルホルムアミドでの処理により製造しうる。反応は、
溶媒たとえばトルエン中、低温（−６０℃以下）で好適
に行われる。
次に、式（ＸＶ）の化合物は、式（蓬の化合物を適当な
溶媒たとえばトルエン中で金属アルキル化合物たとえば
ブチルリチウムで処理し、引続いてＲ５がハロケ９ンた
とえば廖素または臭紮であり、そしてＲ４が上記に限定
した如くでめる式（豆）の化合物と反応させることによ
、！７製造しうる。
（ｄ　（２）　）式（Ｘ）の化合物からのＲ７０Ｈの脱
離は、強鉱酸たとえば濃硫酸の存在において、高められ
ｆｃ＠度、たとえば１００°から２００’（４で、適当
には１２５°から１５０°Ｃ１での間で便宜に達成され
る。
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＸ） 、ｌ（４ 〔式中、ＸおよびＲ２からＲ４１では上記に限定した如
くである〕の化合物と次式 ％式％ 〔式中、ｃｏ２Ｒユ、はエステルまたはアミド基である
〕の化合物との反応により製造しうる。この反応は、酢
酸パラジウムおよび第三級ホスフィンからなる触媒の存
在において、そして第三級アミン、便宜にはＮ−エチル
モルホリンのような水浴性第三級アミンの存在において
便宜に行われる。式（ＸＸ）の化合物は、式（Ｘ’ｖｌ
［Ｄの化合物と金属アルキル化合物たとえばブチルリチ
ウムとの反応、引続（式（ＸＸＩ　） ２ろ の化合物との反応から便宜に製造される。
この反応（は、不溶性溶媒たとえばトルエン中、そして
不活性雰囲気中、低温たとえば−９０’から一３０°Ｃ
１で、便宜には一７０°から−４０００１での間で適当
に行われる。
式（Ｘ）の化合物はまた、式（ＸＸｎ）の化合物とマロ
ン酸との反応により製造しうる。
この反応は、ピリジン中、塩基たとえばピペリジンの存
在において、高められた温度たとえば５０゜から１００
’Ｃ’Ｅでの間で便宜に行われる。式（ＸＸｎ）の化合
物は、２−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）ピリジンまたは１−ブロモー３−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）ベンゼンと上記に限定した如き式
（ＸＸＩ）の化合物との反応、引続（もしも所望ならば
アシル化により製造しうる。
たとえば、式（ＸＸＩ）の化合物の添加に先立ち、２−
ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリ
ジンをブチルリチウムと、不溶性溶媒たとえばトルエン
中、低温たとえば一８０°から一４０６Ｃ１で、便宜に
は一６０°から一７ｏ’ｃｉでの間で、不活性雰囲気た
とえば窒素中において便宜に混合される。反応は不活性
溶媒たとえばトルエン中、低温たとえば−８［］０から
一４０’Ｃ’Ｅで、そして適当には−７０’から一６０
’Ｃ’Ｊでの間で、不活性雰囲気、便宜には窒素中にお
いて便宜に行われる。
（ｄ　（３）　）式（ＸＩ）の化合物とアミンＨＮＲ２
Ｒ３との反応は、パラジウム触媒の存在において適当に
行われる。反応は、極性非プロトン性溶媒たとえばアセ
トニトリル中、高められた温度たとえば２０゜から１０
０°Ｃ１適当には３０°から８０°Ｃ１で、そして便宜
には５０°から７０°Ｃ１での間で便宜に行われる。こ
の反応は式ＣＭ）の化合物のエステルに対し行われる。
式（ＸＩ）の化合物はＲ８がヒドロキ７基である対応化
合物のアシル化により便宜に製造しうる。この反応は、
塩基たとえばトリエチルアミンの反応における適当な酸
無水物の使用により適当に行われる。触媒として４−Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノピリジンの使用は、この反応を促
進することが認められた。ヒドロキシ化合物の製造は、
式（ＩＸ）の化合物とＨａｌが適当なハロゲンたとえば
臭素であるグリニヤ試薬ＣＨ２＝　ＣＩＩ（ＭｇＨａｌ
との反応により適当に行われる。この反応はグリニヤ反
応に便宜に使用される条件下、たとえば、テトラヒドロ
フランのような不溶性無水溶媒中で行われ、そして塩化
亜鉛の存在において有利に行うことができ、それにより
ジビニール亜鉛が生成し、それがその場で式（ＩＸ）の
化合物と反応する。
ｅ）式（＠の化合物の異性化は、強酸、適当には強鉱酸
、たとえば硫酸の１モル当量の過剰における存在におい
て、高められた温度、たとえば５００から１６０°Ｃ１
で、便宜には１２５°から１５０°Ｃ１での間で適当に
行われる。
式（至）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造のための
反応方法の若干において副生成物として製造しえ、そし
て通常の分離技術、たとえばクロマトグラフィにより、
または適当な溶媒中における２つの異性体の間の溶解度
差に頼る技術によシ反応混合物から得ることができ、た
とえば式（ＩＶ）の化合物を遊離酸として製造すること
が必要であるとき、対応のエステルを製造しついでこれ
全０１〜４アルカノールたとえばエタノール中水酸化ア
ルカリ金属たとえば水酸化ナトリウムでケン化して酸を
得ることがしばしば便宜であることが認められた。
１個もしくは２個の二重結合の還元、即ち基ＮＲ２Ｒ３
に終る二重結合の還元、あるいはカルボキシ側鎖中のそ
の二重結合の還元は遷移金属触媒たとえは活性炭上の白
金の存在における水累化によシ便宜に行いえ、そして反
対にこの技術分野において熟練している者によ（知られ
ている方法により同様に行いうる。
本発明の化合物はトリプロリジンと同じ適応に、即ち風
邪に基（鼻づ’Ｅ　Ｆ）　（ｎａｓａｌ　５ｔｕｆｆｉ
ｎｅｓｓ　）および血管運動性鼻炎の症状を軽減するた
めに、そして鼻アレルギー、多年性鼻炎（ｐｅｒｅｎｎ
ｉａｌｒｈｉｎｉｔ、ｉｓ　）、じん１しん、血管神経
性浮腫、アレルギー性関節炎、食物アレルギー、医薬お
よび血清の反応、虫のかみ傷およびさし傷、および脱感
作反応全包含するアレルギー状態の症状の制御に使用し
うる。本化合物はぼた、アレルギー性皮膚炎、神経性皮
膚炎、アノジエニタル（ａｎｏｇｅｎｉｔａｌ）痛痒症
、そしてたとえば湿疹のような非特異超厚およびたとえ
ば水痘、元過敏症ならびに日焼けのような特殊原因の痛
痒症を包含するその抗痰痒活性に応答する状態に使用し
うる。従って、本発明は式（Ｉ）の化合物の有効量の投
与によるアレルギー状態の症状治療のための方法全提供
する。本発明はまた、式ＣＩ）の化合物の有効量の投与
による内因的に遊離されたヒスタミンの拮抗のための方
法を提供する。本発明の化合物の若干のものは、鎮静効
果が実質的にな（、そして抗コリン作動効果が僅かかま
たけないことが認められた。
上記状態における使用のために必要な活性化合物の量は
、選択される化合物、投与経路そして治療を受げる状態
および哺乳動物により変りえ、そして最終的には医師の
判断による。哺乳動物のための活性化合物の適当な経口
用量は、１日当り０．００３から１．０ｍ９／に９体重
丁で；好互しくけ０．０４からり、２４η／ｋｌｊ’Ｅ
での範囲内にある。たとえば、人間の患者のための化合
物（Ａ）（後記例１および表１参照）の典型的用量は１
日当り０．１２ｍｇ／ｋｇ体重である。
望ましい１日用量は、必要に応じ１日を通して・適当な
間隔で投与される１から６回１での分割用量として好適
に提供される。式（Ｉ）の化合物の３回の分割用量が用
いられる場合、各々は好１しくは０．０１４から０．０
８〜／に９体重１での範囲内にあシ：たとえば、人間の
患者のためのそのような化合物の典型的な分割用量は１
から２０Ｔｎ９、たとえば４ぼたは８■である。
式（Ｉ）の化合物は化合物それ自体として単独で投与す
ることも可能であるげれども、式（Ｉ）の化合物は医薬
製剤として提供するのが好フしい。従って、本発明はま
た、動物および人間医薬用途の両方のための医薬製剤全
提供し、それは式（１）の化合物を、その１種もしくは
それ以上の医薬的に受容しうる担体および随意に任意の
他の治療成分と一緒で包含する。たとえば、活性化合物
は、交感神経興奮剤たとえば充血除去性プソイドエフェ
ドリン、鎮咳剤たとえばコデイン、鎮痛剤、抗炎症剤、
解熱剤または去痰剤と組合せて製剤化しうる。担体は製
剤の他の成分と相容性てあジ、そしてその受容者に対し
有害でないという意味で医薬的に受容しうるものでなけ
ればならない。
製剤は、経口、腸内、局所、鼻内、眼内互たは非経口（
皮下、筋肉内および静詠内を包含する）投与に適当なも
のを包含する。
製剤は単位投薬形において便宜に提供しえ、そして薬学
の技術分野においてよ（知られている任意の方法により
製造しうる。すべての方法は活性化合物を、１種もしく
はそれ以上の補助成分を構成する担体と組合わせる工程
を包含する。−船釣に、製剤は活性化合物全液体担体ま
たは微細に分割された固体担体と均一なそして緊密な組
合せにもっていき、ついでもしも必要ならば生成物を所
望の製剤に成型することによって製造される。
経口投与に適当な本発明の製剤は、分離した単位たとえ
ば各々が所定量の活性化合物（ここに式ＣＩ）の化合物
として限定される）を含有するカプセル剤、カシェ剤、
錠剤ぽたはトローチ剤として；粉末剤Ｉたは顆粒剤とし
て；あるいは水性液体！たは非水性液体中の懸濁剤たと
えばシロップ剤、セしてエリキシル剤、乳剤またはドラ
フト剤として提供されうる。
錠剤は、随意に１種もしくはそれ以上の補助成分とで圧
縮または成型によジ製造しうる。圧縮錠剤は、随意に結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希粗剤、界面活性剤また
は分散化剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動
形である活性化合物全適当な機械中で圧縮することによ
り製造しうる。
粉末化活性化合物と任意の適当な担体との混合物からな
る成型錠剤は適当な機械中における成型により製造しう
る。
シロップ剤は、任意の補助成分全また加えうる糖たとえ
ばショ糖の濃い水性溶液に活性化合物を加えることによ
り製造しうる。そのような補助成分は、香料、糖の結晶
化を遅延させる薬剤、あるいはポリヒドリックアルコー
ルたとえばグリ七ロールまたはソルビトールのような任
意の他の成分の溶解性を増加させる薬剤および適当な防
腐剤を包含しうる。
腸内投与のための製剤は、通常の担体たとえばカカオ詣
、または水素化脂肪、または水素化脂肪カルボン酸とで
の坐剤として提供しうる。
非経口投与に適当な製剤は、好１しくは受容者の血液と
等張である活性化合物の滅菌水性製剤全便宜に包含する
。
鼻スプレー製剤は、活性化合物と防腐剤および等張化剤
との精製水溶液全包含する。そのような製剤は、鼻粘膜
と相容性の…および等張状態に調節される。
眼爬剤は、よおよび等張要素が眼のそれと適合するよう
に調節されることを除き、鼻スプレーと同様の方法によ
シ製造される。
局所製剤は、局所医薬製剤に使用される１種もしくはそ
れ以上の媒質たとえば鉱物油、鉱油、ポリヒドロキシア
ルコールまたは他の基剤中に溶解または懸濁した活性化
合物全包含する。
上記成分に加えて、本発明の製剤は更に、希釈剤、バッ
ファー、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、濃化剤、
滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を包含する）等から選択され
る１種もしくはそれ以上のブチルリチウム（５０ｄ、１
．６５　Ｍ、ヘキサン中）ヲ、窒素下に、乾燥エーテル
（２０ＯＮ）中の２，６−ジブロモピリジン（１９，５
ｇ）の撹拌した懸濁液に−５０’で加えた。４５分後に
エーテル（５０１１７Ｉ）中の４−トルニトリル（１０
ｇ）の溶液金加え；撹拌を一５０°で６時間継続した。
混合＠に一３０°１で加温し、そして塩酸（２００Ｍ、
２Ｍ）で処理した。沈澱した固体を採取し、水で洗滌し
、そして水性エタノールから再結晶した。２−ブロモ−
６−（４−）ルオイル）ピリジンが無色針晶（１２，２
ｇ）ｔ−形成した、融点９７〜９８°。
２−ブロモ−６−（４−）ルオイル）ピリジン（２００
Ｆ）、エチレングリコール（８５ｗＬｔ）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（３２ｇ）およびベンゼン（１１１ｄ）の
混合＠金、ゾーン／スターク（Ｄｅａｎ　／　５ｔａｒ
ｋ　）　）ラップ下に、水の採取が非常にゆるやかにな
る互で（ｉａ２０祷が１６時間で採取される）沸騰させ
た。
冷却した溶液を、炭酸ナトリウム（１００ｇ）全含有す
る氷水に、撹拌しつつ注入した。ベンゼン層を分離し、
水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして約５００
ｍ１に蒸発した。冷却は、２−（６−ブロモ−２−ピリ
ジル）−２−（４−トリル）−１，３−ジオキソラン（
化合物１）の第１の群（１７０ｇ）を与えた、融点１１
３〜１１４°。
石油エーテルでの希釈は、第２の群（３４，ｌｋ与えた
、融点１０９〜１１２°。蒸発後の残渣（３１，！ｌｉ
’）は再循環した。
乾燥トルエン（８００１ｄ）中の上記化合物１１（７０
ｇ）の溶液を、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、
２００α）およびトルエン（２００Ｍ）の撹拌した溶液
に、−６５から一７２°で、窒素下に、５時間かかつて
滴下した。−７０°で更にろ０分後に、乾燥ジメチルホ
ルムアミド（４ＯＮ）を３５分間かかつて加えた。撹拌
を−７０から一６０°１でで１夜継続した。
塩酸（２Ｎ、ｊｏｏｒＩＬｔ）ａ−加え、ｉｉ度’１ｈ
−１０°に上昇させた。６０分後に、２Ｎアンモニア（
約９０ｄ）をＰ）（７〜８１で加えた。トルエン層を分
離し、そして水性層全エーテルで抽出した。合せた有機
液体を氷水で洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、そして
真空中５０°以下で蒸発した。アルデヒド、２−（６−
ホルミル−２−ピリジル）−２−（４−）リル）−１，
３−ジオキソラン（６３，９ｇ）が６°に保って結晶化
した、融点５２〜６３°。
上記で製造Ｉ７たアルデヒド（２，５，ｌｅｌ、２−ジ
メトキシエタン（１０ｄ）に溶かし、そして同じ溶媒中
のトリエチルホスホノアセテート（２ｇ）およびナトリ
ウムヒドリド（０，２２ｇ）から製造したホスホネート
カーブアニオンの溶液に加えた。混合物を２時間撹拌し
、エーテル（２５ｒｎｌ）で希釈し、そして塩酸（５Ｍ
、２Ｍ）で処理しも有機層を分離し、水で洗滌し、乾燥
し、そして蒸発した。残留油を、濃塩酸（３−）および
水（３ｄ）ｌｔ全含有るエタノール（２０祷）に溶かし
た。
水蒸気浴上１０分間加熱した後、溶液全氷水で希釈し、
重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、そしてエーテ
ルで抽出した。蒸発は（兵）−３−（６−（４−）ルオ
イル）−２−ピリジル）アクリレート（化合物２）を与
え、それはシクロヘキサンから無色板状晶（１ｇ）に結
晶化した、融点１０８〜１１１°。
ブチルリチウム（１０ｒｎｌ　％　１．６４　Ｍ　Ｎ　
ヘキサン中）を窒素下に、乾燥トルエンＣ７５ｒｒｔｌ
）中のトリフェニル−２−ピロリジノエチルホスホニウ
ムブロマイド（７，２ｇ）の］覚拌した懸濁液に加えた
。
０．５時間後に、トルエン（５０ｎＩＪ）中の上記化合
ｗ２（４，８ｇ）を加えた。最初橙色の懸濁液は、１７
５°で２時間加熱の間に濃紫色になシ、ついでゆつ（す
黄色に褪色した。冷却した・出液をエーテル（１５０ｗ
Ｌｌ）で希釈し、そして塩酸（５０ｍｇ。
２Ｍ）で処理した。水性層を分離し、エーテルで洗滌し
、炭酸カリウム（氷）で塩基性化し、そしてエーテルで
抽出した。蒸発によジ得られた異性体エステルの混合物
を、水酸化ナトリウム溶液（２０プ、ＩＭ）を含有する
エーテル（１００１）に溶かし、そして水蒸気浴上減圧
下に５分間、部分的に蒸発した。残留水溶液全硫酸（２
０１ｄ。
０．５　Ｍ　）で中和し、そして蒸発乾固した。固体残
渣を熱イソプロパツール（３Ｘ５ＯＮ）で抽出し、そし
て抽出液を結晶化が開始する１で濃縮した。
（旦）−３−（６−（３−ピロリジノ−１〜（４−トＩ
Ｊル）フロブー１凡−エニル）−２−ピリジル）アクリ
ル酸（化合物Ａ）は、イソプロパツールから再結晶の後
、２２２°（分解）で熔融した。
例　　２ ラネーニッケル（ｌｌ全含有するアルコール（１００ｒ
ｒＬｌ）中の上記化合物２（３ｇ）の溶液を、水素下、
室温および加圧において、計算量の水素が吸収される葦
で（約４５分間）撹拌した。還元したエステル全濾過お
よび蒸発により回収し、そしてシリカゲル上、溶出溶媒
として石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィ
により精製した。例１の方法によるこのエステルのウイ
ツテイツヒ試薬による処理、引続（ケン化は、２つの異
性体酸の混合物を与え、それを酢酸エテル／石油エーテ
ル混合物からの分別結晶化にょシ分離した。
より溶解性の低いＥ異性体、３−（６−（３−ピロリジ
ノ−１−（４−）リル）プレブー１Ｅ−エニル）−２−
ピリジル）プロピオン酸（化合物Ｂ）は１５６〜１５７
°で熔融した。
例　　３ 例１の方法によるトリフェニルジメチルアミノエチルホ
スホニウムブロマイドに由来するウイッテイッヒ試薬に
よる上記化合物２の処理は、異性体酸の混合物を与え、
それを酢酸エチルからの分別結晶化により分離した。よ
り溶解性の低いＥ−異性体、（児）−３−（６−（３−
ジメチルアミノ−１−（４−）リル〕プロプー１旦−エ
ニル）−２−ピリジル）アクリル酸（化合物ｃ）をイソ
プロパツールからの結晶化により精製した、融点２２２
〜２２５°（分解）。
ろ　９ 例　　４ ２−ブロモ−６−（４−）ルオイル）　ｆ　ＩＪ　シン
（５６ｇ）、アクリル酸エチル（２５ｄ）、トリエチル
アミン（ろＱ　ｍｌ　）　、酢酸パラジウム（ＩＩ）（
０，４，９）、トリフェニルホスフィンＣＤ、９　ｇ）
およびアセト二）　ＩＪル（５０７ｄ）の混合物をオー
トクレーブに入れ、そして１５０°で６時間撹拌しつつ
加熱した。冷却後、固体生成物全粉砕し、水およびアル
コールで洗滌し、そしてアルコールから再結晶して、化
合物２（５１，１が無色プリズム晶として生成１−た、
融点１１０〜１１２°。
トリフェニル−２−２０リシノエチルホスホニウムブロ
マイド（７２Ｆ）ｋ、乾燥トルエン（７５０ｍｅ）中（
（、窒素下、水中で冷却して懸濁し、そしてブチルリチ
ウム（１００１ｄ、１．６Ｍ。
ヘキサン中）で１５分間処理した。浴全取り除き、そし
て撹拌を６時間継続した。再び氷冷しつつ、乾燥トルエ
ン（５ＤＤｍ６）に溶がした上記化合物２（４８，９）
を３０分間かかって加えた。混合物をついで浴中７５°
で２時間加熱した。翌日、氷冷しつつ、塩酸（５０ＯＮ
、２Ｍ）を加えた。水性層全分離し、エーテルで洗滌し
、水酸化アンモニウム（氷）で塩基性にし、そしてエー
テルで抽出した。乾燥および蒸発は、塩基性エステルの
混合物（４６ｇ）全与えた。濃硫酸（７５ｍ／）を加え
、そして混合物’ｒ１５０’における油浴中に投じそし
て５分間撹拌した。急速冷却の後、混合物をメタノール
（５００１１４７りに注意深く加えた。還流下１時間沸
唾の後、溶液全真空中２００机に蒸発し、過剰の氷上に
注入し、そして水酸化アンモニウムで塩基性とした。エ
ーテルでの抽出、洗滌した抽出液の乾燥、および蒸発は
、暗色油（６９ｇ）を与えた。エタノール（７５０ｍｌ
およヒ水酸化ナトリウム溶液（１５０１１Ｍ）ｋ加え、
そして混合物全水蒸気浴十減圧下に加熱してアルコール
類ケできるだけ急速に除去した。残留した水溶液に硫酸
（１５０ｍＡ、　０．５Ｍ　）　ｋ加え、ぞして中性溶
液を真空中蒸発乾固した。残留した乾燥固体金熱イソプ
ロパツール（４Ｘ２００ｍＡ）ｔｌ”抽出した。部分蒸
発および冷却は、（Ｅ）−３−（６−（３−ピロリジノ
−１−（４−）リル）プロア’−ＩＥ−エニル）−２−
１６１Ｊジル）アクリル酸（１９ｇ）を与えた、融点２
２０〜２２０°（分解）。
例　　５ アクリル酸 トルエン（５０般）中の２−ブロモ−６−（１゜６−シ
オキソランー２−イル）ピリジン（９１，９）の溶液金
、窒素下に、ブチルリチウム（２６０７ｄ、１．６Ｍ）
およびトルエン（１，１Ａ　）の撹拌した混合物に−６
０から一７０°デでで加えた。２時間後に、トルエン（
２０ＤｍＡ）中の１−ピロリジノ１−（４−）リル）プ
ロパン−６−オン（対応の塩酸塩８５ｇから製造し、そ
して乾燥）の溶液を−７００で加え、そして混合物をこ
の温度で更にろ時間撹拌した。溶液を一２０°に加昌シ
フ、そして塩酸（５１０１ｄ、２　Ｍ　）で処理した。
分離した水性層をエーテルで洗滌し、０°において水酸
化ナトリウム溶液（１０Ｍ）でゼＳ基性とし、そしてト
ルエンで抽出した。乾燥した抽出液の蒸発は油（１２０
ｇ）を与えた。これを塩酸＜　２００ｍｌ。
２Ｍ）に溶かし、セして水蒸カ浴１３０分間加熱した。
冷却、塩基性化および再１１ｉ炉は、２−（１−ヒドロ
キシ−ろ−ピロリジノ−１−（４−）　ＩＪル）−プロ
ぎル）ピリジン−６−アルデヒドを油（１１５Ｆ）とし
て与えた。粗アルデヒドをピリ）ジン（１３３ｙ＋Ａ）
に溶かし、そしてピペリジン（２ｄ）の存在において、
マロン酸（５８ｇ）と、還流において１時間反応でせた
。真空中蒸発の後、残渣を小容量の氷酢酸に溶かし、水
（２１）で希釈し、ナして０°で放置して結晶化させた
。固体生成物をメタノールおよび硼酸でエステル化して
メチル−（Ｅ）−ろ−（６−（１−ヒドロキシ−６−２
０リジノ−１−（１−）リル）プロ２ル）−２−ピリジ
ル）アクリレートを暗色油（２７１として与えた。小量
の検体全石油エーテルから無色プリズム晶として結晶化
した、融点７５〜７７°。
粗エステル（２５１および濃硫酸（５０ｄ）の混合物を
油浴中１６０°で２０分間加熱した。再単離および例５
に記載した方法によるケン化は（Ｅ）−３−（６−（３
−ピロリジノ−１−（４−トリル）プロブ−１Ｅ−エニ
ル）−２−ピリジル）アクリル酸を灰白色結晶として与
えた、融点２１８〜２１９°（分解）。更にイソプロパ
ツールからの再結晶（は融点全２２２〜２２３°に上昇
させた。
例　　６ 乾燥トルエン（８０ｍ／＋）中の化合物１　（７ｇ）の
溶液を、窒素下に、−６０°以下に冷却したブチルリチ
ウム（１，６Ｍ、　ヘキサン中、２０ｒｒＬｅ）の撹拌
した溶液に滴下した。この温度で３時間後に、固体二酸
化炭素（２５ｇ）全加えた。混合物音１０°に加温し、
塩酸（２Ｍ、２０ｄ）で処理し、そして少量の固体（３
）全濾別した。トルエン層全分離し、そして濃縮して、
油（７ｇ）が残留した。これを、蒸気浴上、澄明な浴液
全厚えるのに丁度充分な′アルコールを含有する６　Ｍ
塩ｄ（１０ｍｌ　）と１０分間加熱した。冷却および水
での希釈はゴム伏固体を与え、それは水から焦晶針状晶
として結晶化した、融点１５１〜１５ろ０゜（塩酸での
固体６の処理は、同じ物質更に０．９．９に生成した）
。この酸のエタノール／硫酸によるエステル化は、通常
の操作後にエテル６−　（４−トリル）−ピリジン−２
−カルボキ７Ｖ−ト（化合物４）′（２，８Ｆ　）　ｋ
無色の油として与え、それはゆつ（り結晶化した。
例１の方法によるトリフェニル−２−ピロリジノエチル
ホスホニウムブロマイドに由来するウイツテイツヒ試薬
による化合′＋ｙＩＪ４の処理は、ケン化の後に２つの
幾何異性体の温合Ｉ吻を与え、七九金熱酢酸エチルでの
抽出により分離した。不溶性のＥ−異性体（表題化合物
）は、イソプロノくノールから結晶化の後２００〜２０
２°で熔融した。例６からの酢酸エチル溶液の冷却は、
より溶解性のＺ異性体の結晶化を導いた、融点１８７〜
１８９°。
例　　７ ２−ブロモ−６−（４−）　ＩＪフルオロメチルベンゾ
イル）ぎりジン（融点６６〜６８°）（２，６−ジブロ
モぎリジンおよび４−トリフルオロメチルベンゾニトリ
ルから例１の方法により製造）を例４の方法によシ（且
）−エテル−３−４６−（４−トリフルオロメチルベン
ゾイル）−２−ピリジルコアクリレート（融点１２９〜
１３２°）に変換した。更に、例１の方法によるウイツ
テイツヒ試薬での処理は、ケン化およびイソプロパツー
ルからの結晶化の後に、１）−３−（６−（ろ−ピロリ
ジノ）−（４−）リフルオロメチルフェニル）プロア’
−１Ｅ−エニル）　−２−ｆ　ＩＪ　シル）アクリル酸
を与えた、融点２２６〜２２５゜（分解）。
例　　８ ４−メトキシベンゾニトリルを、例７の方法により、２
−ブロモ−６−（４−メトキシベンゾイル）ピリジン（
融点１１６〜１１８°）に、ついで（Ｅ）−エチル−ろ
−（６−（４−メトキシベンゾイル）−２−ピリジル）
アクリレート（融点９９〜１００°）に、そして更に（
Ｒ）−３−（６−（３−ｆロリジノ−１−（４−メトキ
シフェニル）フログーｉｇ−エニル）−２−１ｆｆｌＪ
シル）アクリル酸に変換し、それはイソプロパツールか
ら無色結晶を形成した、融点２３１〜２３２°（分解）
。
例　　？ クリル酸 例７の方法により、ベンゾニトリルに２．６−ジブロモ
ピリジンと反応させて２−ブロモー６−ベンゾイルピリ
ジン（融点５６〜６２°）を製造し、それを更に処理し
て（旦）−エチル−３−（６−ペンゾイルー２−ピリジ
ル）アクリレートが生成した、融点６４〜６６°。つい
でウイツテイツヒ試薬での処理は（Ｅ）−３−（６−（
１−フェニル−３−ピロ＋）　　）　フｏ　グー　ｌ　
Ｆ　−工＝ル）−２−ピリジル）アクリル酸を与え、そ
れは酢酸エチルから白色プリズム晶を形成した、融点１
８０〜１８２°（分解）。
例１Ｏ Ｎ−メチルモルホリン（０，３１，ｌｋ金含有る乾燥ジ
クロロメタン（１５祷）中の化合物Ａ（例１から）（１
，７５ｇ）の溶液を一２０°に冷却し、そしてクロロギ
酸イソブチル（０，４５ｇ）で処理した。２分後に、ア
ンモニアガスのゆつ（りした気流’に１Ｄ分間通過させ
た。混合物Ｏ０で１時間撹拌し、そして水（１０ｄ）で
処理した。有機層を分離し、水で洗滌し、乾燥し、そし
て蒸発乾固した。イソプロパツール中、シュウｅ　（０
，３１）　−ｃの残留アミド（１，４，９）の処理は、
表題化合物を無色結晶として与えた、融点１９８〜１９
９゜（分解）。
例１１ 硫酸（０，５ｍｉ’ｔ−含有するエタノール（２５″Ｎ
）中の化合物Ａ（例１から）（０，５１の溶液全速流下
２．５時間沸騰させ、そして真空中急速に１０ｍＡ葦で
蒸発した。溶液を氷および過剰のアンモニア溶液で処理
し、そしてエーテルで抽出した。乾燥したエーテル溶液
へのエタノール（５祷）中のシュウ酸（０，１６ｇ）の
添加は、オキサレート塩の沈澱を与え、それは酢酸エチ
ルから白色プリズム晶とじて結晶化した、融点１５５〜
１５６°。
例１２ 例５の方法に従い、１−（４−クロロフェニル）−６−
ビロリジノプロパンー１−オンを表題化合物に変換し、
それはインプロパツールから白色結晶を形成した、融点
２１８〜２２０°。
例１３ 乾燥ジクロロメタン（５ａ）中のクロロギ酸イソデチル
（１，４１’）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（１，
１，９）　＆含有するジクロロメタン（３０１ｄ）中の
化合物Ａ　（３，８５＆　）の攪拌しそして冷却（−２
５°）した溶液に加えた。２分後に、ジクロロメタン（
２５ゴ）中のグリシンメチルエステル塩酸塩（１，２５
Ｆ）およびＮ−メチルモルホリン（１ｇ）の溶液を加え
た。混合物を０゜で１時間保ち、つめで重炭酸カリウム
溶液（１２ｗ、２Ｍ）で処理した。有機層を分離し、水
で洗滌し、乾燥し、そして蒸発した。かく得られた油状
のエステルをケン化し、そして生成した酸を水性インプ
ロパツールから結晶化した。表題化合物が無色プリズム
晶として形成した、融点２５７〜２５８°（分解）。
例１４ テトラヒドロフラン（９６ｉり中のトリフェニル−２−
ピロリジノエチルホスホニウムブロマイド（１７，６ｇ
）の攪拌しそして冷却した懸濁液に、ヘキサン中のブチ
ルリチウムの溶液（２８１ＩＬ１１１．６１４　）　’
に少量ずつ加え、温度は口０に保った。
０°で更に３０分攪拌した後、テトラヒドロフラン（５
１１／ｄ）中の６−ノドキシカルボニル−４′−メチル
ペンゾフエノン〔スミス（Ｓｍ１ｔｈ　）　、ｒ、４３
、１９２１　〕（１０，１６ｆりの溶液を滴下Ｌ、そし
て混合物を室温にもっていき、ついで５５゜で１８時間
加熱した。テトラヒドロフランの大部分全真空中で蒸発
し、水および希塩酸を加え、そして混合物全エーテルで
洗滌した。澄明な水溶液を２Ｎ−炭酸ナトリウム溶液で
塩基性にし、そして沈澱した油をエーテルで抽出した。
シリカのカラム上、溶出溶媒としてクロロホルム−メタ
ノール（５０：１）混合物全使用するクロマトグラフィ
による精製は、メチル６−（６−ピロリシノー１−　（
４−）リル）プロプ−１−エニル）ベンゾエートの（酋
）−および（各）−形の混合物をクリーム色の固体（９
，８，９）として与えた。
エタノール（８ａ）および２Ｎ＝水酸化ナトリウム溶液
（３１ｄ）中の上記エステル（１，３４，ｌｉ’）の溶
液全室温で６時間攪拌した。２Ｎ−塩酸（３ＩｒＬｌ）
の添加の後、溶液を蒸発乾固した。残渣を沸騰エタノー
ル（２Ｘ２０＃Ｌ／りで抽出して不溶性残渣が残留し、
それを水で洗滌してＣＺ）　−３−（３−ピロリシノー
１−（４−）リル）ゾロブー１−エニル）安息香酸（３
００ｍ？）が残留し、メタノールから無色針晶として結
晶化した、融点２３８〜２４００（分解）（塩酸塩、融
点２０５〜２０７°′）。
エタノール抽出液を蒸発乾固し、そして残渣をメタノー
ルから再結晶して（Ｅ）　−３−（３−ピロリシノー１
−（４−トリル）プロプ−１−エニル）安息香酸の無色
プリズム晶（２８５ｍｙ）ｋｍた、融点２１０〜２１５
°（分解）、（塩酸塩、融点１８０〜１８２°）。個々
の異性体の追加量が濾液からの残渣の適当な再結晶によ
り得られた。
例１５ エーテル（６２ｄ）中のリチウムアルミニウムヒドリド
（３３０ダ）の攪拌した懸濁液に、メチル６−（６−ビ
ロリゾノー１−（４−トリル）プロプ−１−エニル）ベ
ンゾエート（（Ｅ）および（Ｚ）−異性体の混合物）（
例１４）を加え、そして混合物を６時間還流した。水（
０，３３ａ）を加え、引続いて水酸化ナトリウム溶液（
１５係、０．３３７ｄ）そして最後に水（ＩＮ）全加え
、そして固体を濾過しそしてエーテルで洗滌した。エー
テル濾液を蒸発して油（４，１＆　）　ｋ得、それはエ
ーテルと軽油（沸点４０〜６０°）との混合物中の溶液
を冷却したとき結晶（１，４３，９）　ｋ蓄積し；軽油
（沸点６０〜８０°）からの再結晶は純（匹）−３−（
３−ピロリジノ−１−（４−トリル）プロ、０−１−エ
ニル）ベンシルアルコールを無色針状晶として与えた、
融点９６〜９７°。ニーテルル軽油濾液を蒸発し、セし
て残渣をハイパーフォマシス液体クロマトグラフィ（シ
リカ、ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン
９８．５　：１．２５：０．２５）により分離して、追
加量の上記（遇）−異性体そして筐た（Ｚ）−３−（、
Ｓ−ピロリジノ−１−（４−）リル）プロプ−１−エニ
ル）ベンシルアルコールを得、それは軽油（沸点６０〜
８０°）から無色プリズム晶を形成した、融点＝６７〜
６９°。
ジクロロメタン（７５１ｄ）中の上記（１）　−３−（
６−ビロリジノー１−（４−）リル）−プロプ−１−エ
ニル）ヘンシルアルコール（１，１、！ｉ＋　）の攪拌
した溶液に、マンガン酸バリウムを加え〔フィルずパデ
イ（Ｆｉｒｏｕｚａｂａｄｉ　）およびガデーリそして
混合物を４０°で７時間保ち、そして室温に１６時間放
置した。固体全濾過により除去し、そして濾液を蒸発し
て、粗（Ｅ）　−３−（３−ピロリジノ−１−（４−ト
リル）プロプ−１−エニル）ベンズアルデヒド（１，０
９ｇ）ａ−得、それは更に精製はしなかった。１，２−
ジメトキシエタン（３，７ｒｆＬｌ）中のナトリウムヒ
ドリド（１０７Ｉｎ９；８０％油懸濁液）の攪拌した懸
濁液に、１，２−ゾメトキシエタン（６，７１１Ｌｌ）
中のジエチルメトキシ力ルポニルメチルーホスホネート
（７４０Ｉｎ９）を加えた。１５分の攪拌の後、１，２
−ジメトキシエタン（３，７ＩＩＬｅ）中の上記（旦）
−アルデヒド（１，０９Ｎ　）の溶液を滴下し、そして
混合物を室温で１８時間攪拌した。水の添加および希塩
酸での酸性化の後、懸濁液をエーテルで洗滌し、そして
澄明な水溶液を炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、そし
て沈澱した油をエーテル中に抽出した。
洗滌しそして乾燥したエーテル溶液全蒸発して固体（８
００ｒｖ）が残留し、それをエタノールに溶かし、そし
てシラ〜ル試薬Ｐ（２００ｍｇ）と１時間還流した。溶
媒を蒸発し、水およびエーテルを加え、そしてエーテル
抽出液を洗滌し、乾燥し、そして蒸発して、メチル（ジ
ー３−　（ＣＦ、）　−３−ピロリジノ−１−（４−ト
リル〕プロプー１−エニル）シンナメー）（６２０〜）
が残留した、融点１０２〜１０７°。
このエステル（６２０ダ）′ｆ：エタノールＣ７１ｒｔ
ｌ）に溶かし、２亙−水酸化ナトリウム溶液（２，８５
ｍ）ｉ加え、そして混合物を室温で４時間攪拌した。２
Ｎ−塩酸（２，８５１ｄ）全加え、そして溶液全蒸発乾
固した。エタノールでの固体残渣の抽出、および濾過し
た抽出液の蒸発は、固体（６００ｍｙ）全生成し、それ
全水性インプロパツールから再結晶して、（遇）−３−
（（盈）−３−ピロリシノー１−（４−）！Ｊル）プロ
シー１−エニル）ケイ皮酸の淡黄褐色（ｌｉｇｈｔ　ｔ
ａｎ−ｃｏｌｏｕｒｅａ　）板状晶を得た、融点１９０
°（分解）。本化合物は塩酸塩を形成した、融点２４０
〜２４５°（分解）。
例１６ 例１４に記載した条件下に、４−メトキシカルボニル−
４′−メチルベンゾフェノン（Ｓｍ１ｔｈ＋Ｊ。
トリフェニル−２−ピロリシノエチルホスホニウムブロ
マイドに由来するホスホランと反応させて、メチル４−
（６−ビロリゾノー１−（４−トリル〕プロプー１−エ
ニル）ベンゾエートの（ＥＪおよび（王）−形の混合物
を得た。例１４に記載した如き加水分解の後、酸の混合
物はエタノールからの結晶化により容易に分離して、（
星）−４−（３−ピロリジノ−１−（４−トリル〕プロ
プー１〜エニル）安息香酸全率さな無色プリズム晶〔融
点２３５〜２４０’　（分解〕〕〔塩酸塩、融点２５０
°（分解少〕として、そしてＣＺ）　−４−（３−ピロ
リゾノー１−（４−）リル）プロシー１−エニル）安息
香酸を無色針状晶〔融点２４５〜２５　Ｄｏ（分解）〕
〔塩酸塩、融点２６００以上（ゆっくり分解）〕として
得た。
例１７ アセトニトリル（２［］ｍｌ３）中の４−ブロモ−４′
−メチルベンゾフェノン〔スルートメ−カース（Ｓｌｏ
ｏｔｍａｅｋｅｒｓ　）、ルーゼン（Ｒｏｏｓｅｎ　）
およびアクリル酸エチル（２，６５，９）　、６酸パラ
ジウム（１）　（１００〜）、トリフェニルホスフィン
（２２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２，６５＃）
の混合物を、ステンレス鋼オートクレーフ中、窒素雰囲
気下に１５５°で５時間加熱した。冷却した後、水を加
え、そして沈澱した固体をメタノールから再結晶して４
−トルオイルクイ皮酸エチルの無色板状晶（２，５、Ｆ
　）を得た、融点１　［］　５．５〜１０６．５°。追
加量の同じ物質（２，４５，９）が母液の蒸発およびジ
クロロメタンに溶かした残渣のシリカカラム上のクロマ
トグラフイ精製により得られた。
上記ケトン（５，９，９）とトリフェニル−２−ピロリ
ジノエチルホスホニウムブロマイドＣＢ、８ｇ）に由来
するホスホランとの例１４に記載した条件下における反
応は、エチル４−（６−ピロリシノー１−　（４−）リ
ル）プロプ−１−エニル）シンナメートの（週）−およ
び（糸）−形の粗混合物（４，３，９）全生成した。
エタノール（４３ｄ）および２Ｎ＝水酸化ナトリウム溶
液（２Ｄ＃ｌ−６）中の上記粗エステル混合物の溶液を
室温で４時間攪拌した。２亙−塩酸（２ＯＮ）で中和し
た後、溶液を蒸発乾固し、セして残渣全エタノールと沸
騰させた。不溶性塩化ナトリウムの除去の後、濾液を冷
却し、（Ｅ）−４−（（Ｅ）　−３−ピロリシノー１−
（４−トリルンゾロプ〜１−エニル）クイ皮酸の結晶（
、１，１ｇ）を蓄積させ、それをメタノールから小さな
無色プリズム晶として結晶化させた、融点２２５〜２３
０°（分解）、〔塩酸塩、Ｍ点ｆｆ’Ｅ２５　Ｄｏ（分
解）〕。エタノール母液を蒸発踵そして残渣をシリカカ
ラム上、クロロホルム−メタ／　−ル（１：１）溶液で
クロマトグラフィして、純（週っ〜４−（（各）−３−
ピロリジノ−１−（４−１リル）プログ−１〜エニルノ
ケイ皮酸（ｉ、１　ｇ）を得、それはメタノールから無
色のプリズム様針状晶として結晶化した、融点２１０〜
２２０’　（分解）〔塩酸塩、融点２３０〜２３５°（
分解）〕。
例１８ 例１７１／ｉ：記載した条件下、３−ゾロモー４′−メ
トキシベンゾフェノン〔アレン（Ａ１１ｅｎ　）　、シ
ュマン（Ｓｃｈｕｍａｎｎ　）、デイ（Ｄａｙ　）およ
びファンキャンペン（Ｖａｎ　Ｃａｍｐｅｎ　）、Ｊ、
　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、８ｏｃ、、１９５８、旦」、５９１
）（１４，６，９）とアクリル酸エチル（５，３Ｆ　）
との反応は、エチル３−（４−メトキシベンゾイル）シ
ンナメート（５，６Ｆ）を生成した、融点７１〜７１．
５°。
上記ケトン（３，１，９）をトリフェニル−２−ピロリ
ジノエチルホスホニウムブロマイドＣ４，４ｇ）に由来
するホスホランと、例１４に記載した条件下に反応させ
て、エチル６−（３−ピロリジノ−１−（４−メトキシ
フェニルＬ−フロソー１−ｚニル）シンナメートのＣＦ
ｊ）−およびＣＺ）−形の粗混合物（４，３，９）を得
た。
この粗エステル混合物を例１４に記載した如くに水エタ
ノール性水酸化ナトリウム溶液で加水分解して、混合カ
ルボン酸を得た。この混合物全エタノール、あるいはメ
タノールとエーテルとの混合物から繰返し結晶化にょジ
分離して、（シー６−（憧）−３−ピロリジノ−１−（
４−メトキシフェニル）プロプ−１−エニル）ケイ皮酸
ヲ小さな無色プリズム晶〔融点２１５〜２２０’　（分
解月として、そして（Ｅ）　−（（Ｅ）　−３−ピロリ
シノー１−（４−メトキシフェニル）ゾロゾル１−工二
ル〕ケイ皮酸金無色針状晶〔融点２２０〜２２５゜（分
解）〕として得た。
例１９ ３−ブロモ４′−クロロベンゾフェノンＣ１Ｍ１１点１
１８〜１１９°；スミス（Ｓｍ１ｔｈ　）の方法（Ｊ。
により、塩化アルミニウムの存在において、６−ブロモ
ベンゾイルクロライドおよび過剰のクロロベンゼンから
製造）　（５，９Ｆ　）およびアクリル酸エチル金例１
７に記載した条件下に反応させて、エチル３−（４−ク
ロロベンゾイル）シンナメート（４，１、？　）を得た
。上記ケトン（２，１，９）を、例１４の方法によるト
リフェニル−２−ビロリゾノエチルホスホニウムデロマ
イド（２，９＆　）　Ｉ／Ｃ由来するホスホランで処理
して、エチル３−　（３−ピロリジノ−１−（４−１０
ロフエニル）フロブー１−エニル）シンナメートの（郡
−および（多）−形の混合物（１，６，９）を得た。
このエステル混合物を、例１４に記載した如く、水エタ
ノール性水酸化ナトリウム溶液を使用して加水分解した
。生成したカルボン酸の混合物（１，５ｇ）Ｔｈ、７リ
カカラム上、クロロポルムおよびメタノール（１：１）
の混合物で分離して、岨）　−５−（Ｃｚ）　−６−ビ
ロリゾノー１−（４−クロロフェニル）フロア’−１−
エニル）ケイ皮酸（融点１７８〜１８１°）および（Ｐ
！、−）　−３−（（児）−３−ビ０リゾ／−１−（４
−１’ロロフエニル）プロプ−１−エニル）ケイ皮酸（
融点１９６〜１９５°Ｃ）を得た。
例２０ 例１７に記載した方法の使用により、６−ゾロモー４′
−メチルベンゾフェノン〔イバチェフ（工ｐａｔｉｅｆ
ｆ　）および７リードマン（Ｆｒｉｅｄｍａｎ　）、Ｊ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、１９６９．６１．６８
４Ｅ”ｆ：、エチル３−　（４−トルオイル）シンナメ
ート（融点８６〜８７°）１７１：、ついでエチル６−
（３−ジメチルアミノ−１−（４−トリル）７０ロゾー
１−エニル）シンナメートの（旦）−および（Ａ）−形
の混合物に変換した。このエステル混合物の加水分解お
よび結晶化によるカルボン酸の混合物の分離は、（王）
−３−（（星）−６−ジメチルアミノ−１−（４−トリ
ル）プロプ−１−エニル）ケイ皮酸（融点２００〜２０
５°Ｃ）および（遍）−６−（（Ｚ）　−３−ジメチル
アミノ−１−（４−）リル）プロプ−１−エニル）ケイ
皮酸（融点２００〜２０５°Ｃ）を生成した。
例２１ 酢酸エチル（９［］ｍ、）中の溶液におけるエチル３−
　（４−）ルオイル）シンナメート（例２０）（３，０
，９）　ｋ、ラネーニッケル触媒の存在において水素と
、１モル当量より僅かに過剰の水素が吸収されるまで振
盪した。濾過による触媒の除去の後、ジクロロメタンＣ
２ＤＯｍＡ）に溶かし、マンガン酸バリウム（１０１）
’！ｒ加え、そして混合物を５０°で２時間攪拌した。
濾過した溶液を蒸発して、純エチル３−（３−（４−ト
ルオイル）フェニル）プロピオネートが黄色油として残
留した。
（１部分を冷水アルコール性水酸化ナトリウムで加水分
解して、対応のカルボン酸を得た、融点１６７〜１３８
．５°）。
例１７に記載した方法により、上記ケト−エステル七、
エチル３−　（３−（３−ピロリジノ−１−（４−）リ
ル）フロア’−１−エニル）フェニル）プロピオネート
の異性体の混合物金経て、（Ｅ）−３−（３−（，１５
−ピロリジノ〜１−　（４−）　リル）プロス０−１−
エニル）フェニル）フロピオン酸（融点１６８〜１４０
°Ｃ）および（矛）−３−（３−（６−ビロリジノー１
−（４−１リル）プロシー１−エニル）フェニル）フロ
ピオン［ＨＣｉ換ｔ、、それらは純粋な形に単離しなか
った。
例２２ アクリル酸 ビニールマグネシウムブロマイドの溶液を、テトラヒド
ロフラン（５０ｊｌＪり中、ビニールブロマイド（５，
９ｇ）およびマグネシウム屑（１，５ｇ）から窒素下に
製造した。この水冷した溶液に、攪拌しつつ、無水塩化
亜鉛（３，７４、！ｉ’　）　’に加え、そして混合物
をＮ２下に室温において′！またはそれ以下で２時間攪
拌した。生成した溶液を不溶性の無機物の塊から傾斜し
、そしてＴＨＦ　（５ＣＪｍｌ　）中のケト−エステル
（７，３８ｇ）を氷冷しそして攪拌した懸濁液に徐々に
加えた。混合物を室温で４４時間攪拌し、その時間で反
応はほぼ完了した。冷却しつつ、２Ｎ水性ＨＣ７（５Ｑ
＋Ｊ）を徐々に加え、ついで混合物を水（４５０ａ）に
注入し、そして生成物をエーテル（６［Ｉ　Ｑ属）で抽
出し、そして抽出液を水（３Ｘ２５０ｄ）および食塩水
（１０Ｄゴ〕で洗滌し、そして乾燥した。濾過および真
空中溶媒の除去は、エチル（Ｅ）　−３−（６−［１−
（４−トリル）−１−ヒドロキシ−プロプ−２−エニル
〕−２−ピリジル）アクリレートを淡褐色油（８，７Ｆ
　）として与え、それは若干の残留ＴＨＬ＋’を含有し
た。
ト・リエチルアミン（３０ｄ）中の上記カルビノール（
８，０ｆＩ）の攪拌した溶液に、４−Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノピリジン（０，８０、！１７　）　、ついで無水
酢酸（８ｍ１３）を加え、そして混合物を室温で１夜攪
拌した。無水酢酸の迫力り蓋（４ａ）を加え、そして混
合物を再ひ１夜攪拌し、その後反応は基本的に完了した
。水冷エタノール（３（Ｊｍｌ：）　”ｋカＵえ、そし
て混合物を室温で６ｏ分間攪拌した。真空中濃縮の後、
残渣全エーテル（２５０＃Ｌ／りに溶かし、そして溶液
を水（５０＃Ｉ−／）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２
Ｘ５Ｄゴ）、水（５０Ｍ）および食塩水（４０１ｄ）で
洗滌し、そして乾燥した。
濾過および真空中溶媒の除去は、暗赤色ゴム状物（８，
４，、Ｆ　）を与えた。この粗生成物をついで、シ！７
カ（２５０１４用しそしてヘキサン／エーテル（３：２
）で溶出する乾燥カラムクロマトグラフィにより精製し
た。適当な両分の組合せおよび真空中濃縮は生成物を与
え、それはへキサンと研和しそして冷却して、エチル（
Ｅ）　−３−６−（１−（４−トリル）−１−アセトキ
シ−プロプ−２一エニル）−２−ピリジルアクリレ−ト
ラ淡りリーム色固体（２，８６Ｎ、３１係）として与え
た、融点９９℃。検体をヘキサンから結晶化して、白色
結晶を与えた、融点１［ＪＯ℃。
上記アセテ−）（１，８２５，９）ｋアセトニトリル（
１５ｄ）Ｉｃ溶かし、そしてテトラキストリフェニルホ
スフインバラゾウム（０）　（６［）〜）１１工、引続
いてトリフェニルホスフィン（２，５ｍｇ）、ついでピ
ロリシン（０，５０属、）を加えた。混合物をついで、
窒素下、攪拌しつつ、６０〜６５℃で２時間加熱した。
冷却した後、混合物を水（１００ａ）に注入し、そして
２ｙ水性塩酸（２ＯＮ）の添加により酸性化し、そして
溶液をエーテル（５０１１Ｌｌ）で抽出した。水性層を
ついで僅かに過５１ｉ１Ｊノ水性アンモニアの添加によ
り中和し、そして生成物をエーテル（１０［ＪＩ＋Ｉｌ
で抽出し、そして抽出液七本（５０７ｄ）および食塩水
（２５７ｄ）で洗滌し、そして乾燥した。濾過および真
空中濃縮は、淡褐色の粘稠なゴム状物（１，８５、！９
．９８％）を与え、それはエチル５−（６−（３−ビロ
リンノー１−（４−１リル）プロシー１−エニル）−２
−ピリジル）アクリレートの立体異性体（星。
Ｅ！：Ｅ、Ｚ＝５８：４２）の混合物であった。
生成物ｋ　９５　％　ｗ　／　ｗ硫酸（５ｒｒＬｌ）と
混合シ、そして１３０〜１３５℃で攪拌しつつ１時間２
１ｉ］熱した。生成した溶液全冷却し、そしてエタノー
ル（５０／１１１）に注入し、そして溶液全１時間還流
加熱した。つめで容量上、真空中、濃縮により約半量に
減少させ、つめで水（１００１ｄ）を加え、そして溶液
を僅かに過剰の水性アンモニアの添加により中和した。
生成物をエーテル（１１］０ＩＩＬｅ）で抽出し、そし
て抽出液を水（５０ｍｌ；）で洗滌し、そして乾燥した
。濾過および真空中濃縮は、赤色ゴム状物（ｉ、１７！
９，６３チ）を与え、そ７１．Ｕ芦。
遇−異性体、エチル（星）−３−（６−（３−ピロリジ
ノ−１−（４−トリル）ゾロシー１３−工二ル）２−ピ
リジル）アクリレートが優勢であった。
上記旦、ｙ−エステル（０，７５，９）を、常法で、エ
タノール（１５ＩｒＬｌ）ＩＣ溶かし、そして１Ｎ水性
水酸化ナトリウム（３７ｄ）’に加えることにより加水
分解し、そして真空中回転蒸発によりアルコール全除去
した。冷却した残渣に、１Ｎ水性硫酸（３Ｍ）を加え、
そして混合物全真空中濃縮乾固した。乾燥残渣を熱イン
プロパツール（３Ｘ４ｄ）で抽出し、そして全抽出液全
冷蔵庫中で冷却して、白色固体（１１２ｍ９）を得、そ
れをインプロパツール（６ゴ）から結晶化して、表題化
合物（４２η）の結晶を得た。
例２６ 上記エステル（１５，９、ｌｉ’　）を、９０係Ｗ　／
　ｗ硫酸（２８１ｄ）と混合し、そして混合物を攪拌し
つつ１３０’Ｏで３時間加熱した。冷却した後、混合物
をエタノール（３００Ｉｎｌ）に冷却しつつ徐々に注入
した。溶液をつめで１時間還流加熱し、そして真空中そ
の容量の約％に濃縮し、ついで過剰の砕氷に注入した。
ついで水性アンモニア上船えて遊離塩基を遊離させ、そ
れをエーテル（５００ｄ）で抽出し、そして抽出液を水
（２Ｘ２５０ｍＡ）、食塩水（１００Ｍ）で洗滌し、そ
して乾燥した。
濾過および真空中乾燥は、アセトニトリル（５０ν）と
の混合物からなる赤色固体生成物（１１，９１１８５％
）を与え、そして冷蔵庫中の冷却はほぼ白色の固体を与
え、それを濾取し、そして少量のアセトニトリルで洗浄
した。この物質（７，５ｇ）は実質的に純粋な週２週−
異性体であった。
例２４ 一５０℃に冷却したトルエン中の２，６−シデロモビリ
ジン（５２，１４，＠）の溶液に、窒素下撹拌しつつ、
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１’、７［ＪＭ溶液
１５０ゴ）を加え、添加の量温度を一５０℃に維持した
。−５０℃で２時間攪拌した後、トルエン５０ｄ中の６
−ピロリシノ〜１−（４−トリル）−プロパン−１−オ
ン（対応の塩酸塩５０．７２．９から製造し、そして共
沸乾燥した）の溶液を−５０’Ｏで加えた。反応混合物
ヲ−５０゜で１．５時間攪拌し、ついで−６０℃に加温
し、そしてそれに１．５時間保った。ついで塩酸（２Ｎ
、、３００Ｍ）、引続いて水（８０［］ｍＡ’）を加え
た。
分離した水性層全エーテルで洗滌し、そして２Ｎ水酸化
ナトリウムで塩基性にした。固体を濾過し、そして乾燥
し、そしてＳＶＭから２回結晶化して、１−（４−１リ
ル）−１−（２−（６−ブロモ）−ピリジル）−６−ビ
ロリジノー１−プロパツール全白色結晶（４５，０！９
）として得た、融点１２４°。
上記カルビノール（４，ｌＳ、９）、アクリル酸エチル
（１２，６１，９）、酢酸パラジウム（０，５１８Ｆ）
、トリフェニルホスフィン（１，５５，１およヒ旦−エ
チルモルフイン（１４０１１１／り’に混合し、そして
攪拌しつつ１４５°Ｃで５時間加熱した。冷却した後、
反応混合物を水（８［］ＯｍＡ）に注入し、そして生成
物を石油スピリット（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ　５ｐｒｉｔ
　）（６０〜８０℃）で抽出した。抽出液を水で洗滌し
、乾燥し、そして真空中濃縮して、エチル（屋）−３−
（６−［１−（４−）リル）−１−ヒドロキシ−３−ピ
ロリジノシー２−ピリゾル〕アクリレートを赤色ゴム状
’ｌＥｃ、４１．６１）として得た。
上記カルビノール−エステルｃ２５．３９１１）ｋｇ０
％Ｗ／Ｗ硫酸（５０ＩＩＬｌ）ト混合し、（−して混合
物を攪拌しつつ１３５℃で３時間加熱した。冷却した混
合物全エタノール（７６０ｒｎｌ：　）に注入し、そし
て溶液全１．５時間還流加熱した。溶液を真空中その容
量の約％に濃縮し、ついで氷（１１）中に注入した。冷
却しつつ、溶液を僅かに過剰の水性アンモニアの添加に
より中和し、そして生成物をエーテルでＭ出した。抽出
液を水で洗滌し、乾燥し、そして真空中員縮して、赤色
固体（２１，ＩＩ）を得、それはエチル（旦）−６−Ｃ
６〔５−ピロリシノー１−（４−）リル）ゾロブーｉＥ
。
糸−エニル〕−２−ビリゾル）アクリレートの立体異性
体（西１週二晃、糸＝８０：２０）の混合物からなるも
のであった。
上記エステル混合物（１５，９）（ｉ＝エタノールＣ２
５ＤＩｎｌ）Ｋ溶か踵そして１ｙ水性水酸化すトリウム
（６０７ｄ）ｋ加えた。ついで、アルコールを真空中回
転蒸発により除去した。残渣を１亙水性硫酸（６０７ｄ
）の添加により中和し、そして混合物全真空中濃縮によ
り乾固した。残渣を熱イソプロパツール（３Ｘ７５７ｄ
）で抽出し、そして合せた抽出液を冷蔵した。生成した
結晶性固体を濾取し、そして乾燥して、表題化合物（４
，５７ｇ）を得た。第２の群（０，６２５ｇ）が母液の
濃縮により得られた。合せた群上インプロパツールから
結晶化した。
例２５ ４−カルボキシデチルトリフェニルホスホニウムプロマ
イド（１２，８，９）　Ｔｈ、ジメチルスルホキサイド
（３０ｄ）およびナトリウムヒドリド（５０係油懸濁液
２．８　Ｆ　）から↓遺したジムシルナトリウムの攪拌
した溶液に、窒素下に加えた。
５分後に、テトラヒドロフランＣ２０ｍ１）中の２−（
６−ホルミル−２−ピリジル）−２−（４−トリル）−
１，３−ジオキソラン（９，９，９）の溶液を加え、そ
して混合物を４５°で２．５時間攪拌した。冷却した混
合物を水（１００１Ｍ）で希釈し、（エーテルで洗滌し
、）塩酸（東で酸性化し、そしてクロロホルムで抽出し
た。抽出液七本で充分に洗滌し、乾燥し、そして蒸発乾
固した。残留油を、塩酸（５０ｍｌ、２Ｍ）”ｋ含有す
るエタノール（１００＋Ｊ）中で、４０分間加熱した。
蒸発により回収した粗酸をメタノール／硫醒でエステル
化し、そしてエステル全蒸留により精製した、沸点２０
０〜２１０°１０．２騙。例１の方法によるウイッテイ
ツヒ試薬でのこのエステルの処理は酸の混合物を導き、
それから表題化合物全酢酸エチルから結晶化により灰白
色プリズム晶として単離した、融点１１８〜１２１°。
例２６ 窒素下−７０°で、乾燥エーテル（５００）ａ）中の２
，６−ジブロモピリジン（５０，９’）の攪拌した懸濁
液に、旦−ブチルリチウムの溶液（１４５威、１．５５
Ｍ％ヘキサノ中）を１．５時間かかつて滴下した。反応
混合物音てみじかに一６０°に加温し、ついで−７０°
に再冷却した。
エーテル（２，００＋ｄ）中のｐ−）ルアルデヒド（２
６１ＸＡりの溶液を滴下し、そして添加が完了した後、
反応混合物を室温まで加温し、そして塩酸Ｃ１１，２，
５Ｎ）に注入した。水性層を分離し、そしてエーテルで
６回抽出した。合せた抽出液全乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）　Ｌ
、ついで濃縮して、固体残渣（５５，２，９）’を提供
し、それを酢酸エチル−ヘキサン（１：１）から再結晶
して、α−（６−デロモー２−ピリジル）−４−メチル
−ペンシルアルコールを白色結晶（４１，１ｇ）として
提供した、融点７９．５〜８０°。
Ｎ）ＡＦＬ　（８０ＭＨｚ　ｓ　ＣＤＣｌ５）δ２−３
２（ｓ、３４）、Ｃ６２（ｂｒ　−Ｓ　％　Ｉ　Ｈ）、
５．７０　（ｂｒ％　８％ＩＥ（）、７．０５〜７．５
７（ｍ、７Ｈ）。
元素分析値：Ｃユ３Ｈ工２　ＢｒＮ０として計算値：　
ｃ　５６．１３；　Ｈ４，３５；　Ｎ　５．０４　；Ｂ
ｒ　　２８−７３ 測定値：　ｃ　５６．１５　；　Ｈ４，３６；　Ｎ　５
．００　；Ｂｒ　　２　　Ｂ−６３ メチレンクロライド（２００／ｄ）中のα−（６−デロ
モー２−ピリゾル）−４−メチルベンシルアルコール（
４１，１／）の溶液を、メチレンクロライド（２００＋
ＩＬｌ）中のピリジニウムクロロクロメート（５３，９
）の懸濁液に加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、つ
いでエーテル（５００１ｄ）ｋ加えた。溶媒を傾斜し、
セして残渣全エーテルで４回＜１５０ｍ１）洗滌した。
合せたエーテル溶液全フロリシル（５００１に通過させ
、ついで濃縮して、固体（３７，７，ｌｋ提供し、それ
を無水エタノールから再結晶して、２−ゾロモー６−（
４−メチルベンゾイル）ピリジン（３２，１，９）を得
た、融点９５〜９６°。
ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ２−４３（
ｓ、３Ｈ）、７．２３〜８−１０　（ｍ−７Ｈ）。
元素分析値：Ｃ１３Ｈ１ｏＢｒＮＯとして計算値：　ｃ
　５６．５４　；　Ｈ３，（５５；　Ｎ　５．０７　；
Ｂｒ　　２　Ｂ−９４ 測定値：　ｃ　５６．５２　；　Ｈ３，７０；　Ｎ　５
．０３　；Ｂｒ　　２　８．９　７ ｎ−ブチルリチウム（７１１１＋７！、１．５５Ｍ、ヘ
キサン中）の溶液を、１時間かかつて、乾燥テトラヒド
ロフラン（５［１０＋１１／り中の（２−ジメチルアミ
ノエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（４５
，１ｇ）の攪拌した懸濁液に、窒素下に滴下した。室温
で更に１時間後に、乾燥テトラヒドロフラン（３００Ｍ
）中の２−ゾロモー６−（４−メチルベンゾイルコピリ
ジン（３０，Ｆ）の溶液を滴下した。混合物を２．５時
間還流し、ついで室温に冷却し、そして水（１１）に注
入した。エーテル層全分離し、そして水性層をエーテル
で更に２回抽出した。エーテル層金合せ、乾燥（Ｍｇ５
Ｏ４）し、そして蒸発して、油を得、それをヘキサン（
５０１］ｄ）と充分に研和した。ヘキサンを傾斜し、そ
して蒸発して、異性糸および３アルケンの約５５：４５
Ｚ：にの比率における混合物全提供した。異性体を、シ
リカゲル上、９５：５メチレンクロライド：メタノール
での製造高速液体クロマトグラフィ〔ウォーターズ、プ
レグ（ＶａｔθｒｓＰｒｅｐ　）　４００　］により分
離した。（Ｚ）　−３−（６−ブロモ−２−ビリゾル）
−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（４−メチルフェニル）アリ
ルアミン：Ｒｆ　（シリカゲル、メタノール）　０．３
７　；　ＮＭＲ（６０ＭＥ（ｚ　％　　ＣＤＣ／３　）
δ２．２３（ｓ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．
１１　（ｄ、　　２Ｈ）、６．２０（ｔ、ＩＨ）、６．
９５〜７．５　（ｍ、　　７　Ｈ）。
恒）−（６−デロモー２−ビリゾル）Ｈ，Ｍ−ジメチル
−６−（４−メチル２エニル）アリルアミン：　Ｒｆ　
（シリカゲル、メタノール）　０．５３　；ＮＭＲ（６
［）ＭＨｚ、　　ＣＤ（Ｊ３　）　２−２３　（Ｓ、　
　６Ｈ）、２−３９　（ｓ−３Ｈ）、２’９６　（ａ−
２’Ｈ）、６．７０〜７．３５　（ｍ、８Ｈ）。亜−異
性体を再夕日マドグラフィ（シリカゾル、酢酸エチル、
プレグ５０［１）して、融点６５〜６６°の検を提供し
た。
元素分析：　Ｃ１７Ｈ１Ｃ１７Ｈ１として計算値：　ｃ
　６１．６３　；　Ｈ５，７８；　Ｎ　８．４６　；Ｂ
ｒ２４−１３ 測定値：　ｃ　６１．６４　；　Ｈ５，８２ｙ　Ｎ　８
．４２　；Ｂｒ　　２４．１　２ 無水エタノール（１５Ｑｍ）中の旦−３−（６−デロモ
ー２−ピリジル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−＜４−メチ
ルフェニル）アリルアミン（４，４８２）の溶液を１０
係白金化炭上７日間水素化した。
反応混合物を濾過（セライト）シ、そして新らしい触媒
を還元の間１ｃ４回加えた。出発物質が消費されてしま
った（　ＴＬＣ）とき、濾過および濃縮は油（３，８＆
　）を与え、それ全クロマトグラフィ（シリカゾル、メ
タノール）して、２−ゾロモー６−（６−ジメチルアミ
ノ）−１−（４−メチルフェニル）プロピル）ピリシン
０．８６．９を得た、ＴＬＣ、Ｒｆ　Ｄ、２５　（シリ
カ、メタノール）。
ＮＭＲ（８０Ｍ′［（ｚ、ＣＤＣ１３）δ２．０５〜２
．４５　（ｍ。
１６Ｈ〕、２−１８　（ｓ、　６Ｈ）および２．３０　
（Ｓ。
６Ｈ）ｋ包含、４．１５　（、ｂｒ、　ｍ、　　Ｉ　Ｈ
）、７．０．６〜７．５０　（ｍ、７Ｈ）。
元素分析値：　Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＮ２として計算値：Ｃ
６１，２６；Ｈ６，３５；Ｎ８．４１　；Ｂｒ　２３．
９８ 測定値：　ｃ　６１．３７　；　Ｈ６，３７；　Ｎ　８
．３８　；Ｂｒ　２３．８４ ヘキサン中のＰ−ブチルリチウムの溶液（１，ＯｍＪ、
　　１．７Ｍ）ｋ％攪拌しつつ、乾燥テトラヒドロフラ
ン（１５１１＋７り中の２−ブロモ−６−（６−シメチ
ルアミノー１−（４−メチルフェニル）フロビル）ピリ
シン（０，５３７，９）の冷却した（−叉７０°）溶液
に窒素下に滴下した。１５分後に、ガス状二酸化炭素を
溶液に数分間吹き込んだ。反応混合物を室温に加温し、
そして溶媒全真空中除去した。残渣を塩酸（１６，１Ｍ
、　０．Ｉ　Ｍ）に溶かし、そして生成した溶液を蒸発
乾固した。６−（６−ジメチルアミノ−１−（４−メチ
ルフェニル）プロピル）−２−ビリゾｙカルボン酸がモ
ノヒトレートとして単離され、引続−てシリカゲル上厚
層（ｔｈｉｃｋ　１ａｙｅｒ　）クロマトグラフィを行
った：　ＴＬＣＲｆｏ、６４（シリカ、メタノール）。
ＮＭＲ（８［Ｉ　ＭＨｚ　、　　ＣＤ（Ｊ３）　　：　
　δ２．１０〜３−０　（ｍ。
１６Ｈ）、２−３０（ｓ、３Ｈ）および２．７７　（８
゜６Ｈ）、４−４７　（ｂｒ、　　ｍ、　　Ｉ　　Ｈ）
、４．６〜５．２（ｂｒ、交換可能）、６−８０〜８−
２０　（ｍ、　　７　Ｈ）。
元素分析値：　Ｃｌ８Ｈ２２Ｎ２０２・Ｈ２０として計
算値：　Ｃ６８，３３；　Ｈ７，６５；　Ｎ　８．８５
測定値：　Ｃ６８，１６；　Ｈ７，６５；　Ｎ　８．８
２例２７ 乾燥エーテル（１１）中の２，６−ジブロモビリジン（
１００ｇ）の攪拌した溶液に、窒素下−７００で、旦−
ブチルリチウムの溶液（２７０ｄ、ｉ、７Ｍ、ヘキサン
中〕を２時間かかつて滴下した。
添加の０．５時間後、乾燥エーテル（５［７０／ｄ）中
のｐ−クロロベンズアルデヒド（６５ｇ）の溶液を１時
間かかつて加えた。反応混合物を約り。
に加温し、ついで水性塩酸（１／、４Ｎ）に注入した。
エーテル層を分離し、そしてエーテルで２回（３００１
ｄ）抽出した。合せたエーテル層を水（５０Ｑｍ／）で
洗滌し、乾燥（Ｎａ２ｓ０４　）　Ｌ、そして＃縮して
、シロップを得た。粗生成物をシリカゲル（ウォーター
ズ、プレプ５００）上、メチレンクロライドでクロマト
グラフィして、α−（６−７’　ｏ　モー　２−　ｚ　
リジル）−４−クロロヘンシルアルコール（９３，８，
９）を提供した、融点６４．５〜６５°；　ＴＬＣ！　
（シリカゲル、１：１ヘキサン−酢酸エチル）　０．５
６゜ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ５）δ４．３９（ａ
、ＩＨ）、５．７１　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、７．０４〜７
．５１　（ｍ、　７Ｈ）。
元素分析値：Ｃ１２ＨｇＢｒＣＩＮＯとして計算値：　
Ｃ４８，２７；　Ｈ３，０４；　Ｎ　４．６９測定値：
　Ｃ４８，３２；　Ｈ３，［］　５　；　Ｎ　４．６７
ペンズヒドロール（８８＆）’！ｒメチレンクロライド
（４ＤＯＪｄ）ｉｃ溶かし、そしてメチレンクロライド
（ｓ　ｏ　□ｙ）中のピリジニウムクロロクロメート（
１２０５’）の攪拌した懸濁液に加えた。
２２時間後に、溶媒を傾斜し、そして残留スラッジｆエ
ーテルで４回（２５０１Ｍ）洗滌した。合せた有機層を
７０リジル（５００Ｆ）を通してａ過し、そして蒸発し
た。ふわふわした固体残渣（７８，６ｇ）　’ｅヘキサ
ンーメチレンクロライドから再結晶して、２−プロモー
６−（４−クロロベンゾイル）ピリジン（７１，８，９
）　’に提供した、融点８６．５〜８４°。ＴＬｃＲｆ
（シリカゾル、４：１ヘキサン：酢酸エチル）　０．４
８゜ ＮＭＲ（８Ｄ　ＭＦｌｚ、ＣＤＣＪ、　）δ７．２６．
８．１６（ｍ、７Ｈ） 元素分析値：Ｃ工２　Ｈ７Ｂ　ｒ　ＣノＮＯとして計算
値：Ｃ４８，６Ｄ　；　Ｈ、Ｃ７２；　Ｎ　２．３　Ｂ
　；Ｃ１Ｉ　Ｃ９６ｙ　Ｂｒ　２６．９５ 測定値：Ｃ４８，７０；Ｈ４，６８；Ｈ２，４４；Ｃ１
１１−９２＋　Ｂｒ　２６．８７ 旦−ブチルリチウムの溶液（６０１，１−５５Ｍ。
ヘキサン中）ヲ、乾燥テトラヒドロフラン（５００ｄ）
中の（２−ジメチルアミノエチル）トリフェニルホスホ
ニウムブロマイド（３８，１，９）の攪拌した懸濁液に
、窒素下、４５分かかつて滴下した。
室温で更に１時間の後、乾燥テトラヒドロフラン（２０
０ｍ）中の２−ゾロモー６−（４−クロロベンゾイル）
ピリシン（２７，３ｇ）の溶液を滴下した。混合物全室
温で２０分間攪拌し、ついで８０分間還流し、室温に冷
却し、そして水（５００Ｍ）に注入した。エーテル層を
分離し、そして水性層をエーテルで３回抽出した。エー
テル層を合せ、水で１回洗滌し、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）　
Ｌ、そして蒸発して油を得、それをへキサン（５００ｒ
ｆＬｌ）ト研和した。ヘキサン層全傾斜し、そして濃縮
して異性Ａおよび王アルケンの粗混合物を得、それをシ
リカゾル上９５：５メチレンクロライド：メタノールで
のクロマトグラフィ（ウォーターズ、プレプ５００）に
より分離した（旦７．５３．９　；糸１５．１９．＠）
。個々の異性体をついでシリカゲル上酢酸エチルで再ク
ロマトグラフィした。（多）−２−ゾロモー６−（１−
（４−クロロフェニル）−３−ジメチルアミノアリル）
ビリシン（融点５６〜６２°）は、シリカゲル（メタノ
ール）上ＲｆＯ，４１ｔ−有した。
ＮＭＲ（８Ｑ　’ＭＥ’Ｉｚ、　ＣＤＣｌ３　）δ２−
２５　（ｓ、　６Ｅ（）、３．１　１　　（ｄ、２Ｈ）
、６．２６（ｔ、ＩＨ）、７．０４〜７−６４　　（ｍ
、　　７　Ｈ）。
元素分析値：Ｃ１６Ｈ１６ＥｒＣＪＮ２として計算値：
　ｃ　５４．６４　；　Ｈ７，９７；　Ｎ　４．５９　
；ａｘ　Ｉ　ＣＪ、Ｄ　８　；　Ｂｒ　２２．７３測定
値：Ｃ５４，７１；Ｈ７，９９；Ｈ４，５６；Ｃ１Ｉ　
Ｏ−０７；　Ｂｒ　２２．６９（Ｅ）　−２−ゾロモ〜
＋５−（１−（４−クロロフェニル）−３−ジメチルア
ミノアリル）ピリジン（融点６９〜７０°）は、シリカ
ゲル（メタノール〕上Ｒｆ　０．５２を有した。
ＮＭＲ（８Ｄ　’ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ５　）δ２−２
２　（ｓ、　６Ｈ）、２．９４（ｄ、２Ｈ）、６．７６
　（ａａ、　Ｉ　Ｈ）、７．０２〜７−４５　（ｍ、７
Ｈ）。
元素分析値：Ｃよ。Ｈ□６　Ｂｒ　Ｃ”２として計算値
：　ｃ　５４．６４　；　Ｈ７，９６；　Ｎ　４．５９
　；Ｃ１１ｏ、ｏ　８　ｔ　Ｅｒ　２２．７３測定値：
　Ｃ５４，５５；　Ｈ７，９９；　Ｎ　４．５６　；Ｃ
１１０−１０ｚ　Ｂｒ　２２−７８ 窒素下−７０°で攪拌したテトラヒドロフラン（７ｄ）
中（多）−アルケン（１，１ｇ）の溶液に、旦−ブチル
リチウム＋７）溶液（２’０　”　ｓ　１−５　Ｍ　ｓ
　ヘキサン中）ｔ−１１５分間かかつて滴下した。
〜７０°で更に１５分の後、溶液をがス状二酸化炭素で
処理し、つめで室＠に力Ｕ温し、そして溶媒を真空中除
去した。残渣を水（１０＃１７）に溶かし、気体塩酸（
３，１ｒＩＬ１１１Ｎ）の添加後、溶媒全減圧下に除去
した。残渣のクロマトグラフィ（ウォーターズ、プレグ
５０口、シリカゾル、６：１メチレンクロライド：メタ
ノール）は、（ＺＪ−６−（１−（４−クロロフェニル
）−３−ジメチルアミノアリル）ピリジン−２−カルボ
ン酸全提供した；　ＴＬｃＲｆＯ，２６（シリカゲル、
３：１メチレンクロライド：メタノール）。
ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ２．８５（
Ｓ、６Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｅ（）、６．０８　（ｔ
、　Ｉ　Ｈ）、７．０〜８８−３（、，７Ｈ）、８．９
　（ｂｒ　ｓ交換可能〕。
この化合物（０，３０ｇ）を、エタノール（１５０ｄ）
中、１０係白金化炭（１，９、！？　）上７２時時間光
した。触媒をセライトのパッドに通して濾過により除去
し、セして濾液を減圧下に蒸発乾固した。
残渣を、メタノール中、シリカゲル（ウォータース、ソ
レプ５００）上クロマトグラフィしく生成物ＴＬｃＲｆ
＝　０．３２、シリカゾル上、メタノール中〕、そして
生成物を逆相クロマトグラフィ（Ｃ□８．５５：４５メ
タノール：水）によシ更に精製した。
これは６−（１−（４−クロロフェニル）−６−ジメチ
ルアミノプロビル）−２−ピリジンカルボン酸（０，１
４，９）　’！ｉ＝ゾヒドレートとして提供した（５５
：４５メタノール：水でＣ１８上ＫｌＯ，３１）。
ＮＭＲ（８Ｄ　）ＡＨｚ　、　ｃＤｃ１３）δ２．３　
Ｄ　〜２．７０（ｍｘ２Ｈ）、２−８５（ｓｌ　６Ｈ）
、２．７０〜３．１５（ｍ、２Ｈ）上に重ね合せ、３−
８３　（ｂｒ、交換可能）、４”４０　（ｂｒ　ｓ　ｔ
ｓ　Ｉ　Ｈ）、６．９０〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．
６８　（ａａ、　Ｉ　Ｈ）、８．１３（ｄ、ＩＥ（）。
元累分析値：ＣエフＨ工９ＣＩＮ２０２・２Ｈ２０とし
て計算値：　ｃ　５７．５４　；　Ｈ６，５３；　Ｎ　
７．８９　；（Ｊ　　９．９　９ 測定値：　ｃ　５７．６８　；　Ｈ６，５２；　Ｎ　７
．８６　；ＣＡ’　　１　０．１　０ 例２８ 王−または各−２−プロモー６−（１−（４−クロロフ
ェニル）−６−ジメチルアミノアリル）ピリジン（上記
）、あるいは且およびＥ異性体の混合物のいずれかの１
０係白金化炭上の接触水素化は、２−ゾロモー６−（１
−（４−クロロフェニル）−６−シメチルアミノプ０ビ
ル）ピリシンを提供した。以下が典型的な方法である。
無水エタノール（１５０ｆｆｌＡ’）中の芦ブロモオレ
フィン（２，０＆　）の溶液を、１０チＰｔ／Ｃ（０，
８６ｇ）で水素下４８時間攪拌した。反応混合物をセラ
イトに通して濾過し、そして還元を新らしい触媒（０，
６７＆　）で追加９６時間継続したセライトに通す濾過
および減圧下のａ縮は油を与え、それをシリカゾル（ウ
ォーターズ、プレプ５００）上６：１メタノール：メチ
レンクロライドでクロマトグラフィした。これは２−プ
ロモー６−（１−（４−クロロフェニル）−６−ジメチ
ルアミノプロピル）ピリジン（０，６６，９）　’！ｒ
油とシテ提供した：ＴＬＣＲｆ０．２２（シリカダル、
メタノール）。
ＮＭＲ（８０ＭＨ２，ＣＤＣＡ’３　）δ２−１８　（
Ｓ、　　１０Ｈ）、４−０９　（ｂｒ’、　　ｍ、　　
Ｉ　Ｈ）、７．０〜７．５　（ｍ、　７Ｈ）。
元素分析値：Ｃ１６ＨＩ　ＢＢｒＣ７ＩＮ２として計算
値：　ｃ　５４．３３　；　Ｈ５，１３；　Ｎ　７．９
２　；Ｂｒ　２２−６０　；　Ｃ１１０−０２測定値：
　ｃ　５４．２２　；　Ｈ５，１７；　Ｎ　７．８９　
；Ｂｒ　２２．５１　；、　Ｃ１９−９９臭素（０，２
５、？　）　全乾燥テトラヒドロフラン（５ゴ）に溶か
し、そして窒素下−７０°に冷却した。三−ブチルリチ
ウムの溶液（０，４２ｄ。
１．７Ｍ、ヘキサン中）全１０分間で加え、そして攪拌
＝ｉ−７００で更に１５分間継続した。ガス状二酸化炭
素全溶液に吹き込み、反応混合物をついで室温に加温踵
そして溶媒を減圧下に除去しム残渣を水性塩酸（７，１
ｍ７．０．Ｉ　Ｎ　）に溶か踵そしてこの溶液を真空中
乾固した。残留泡状物をシリカ（ウォーターズ、プレプ
）上、メタノール中でクロマトグラフィしてカルボン酸
（０，０８ｇ）を得た、Ｔｘ、ｃｎｆＯ，２４（シリカ
ゾル、メタノール）；　Ｋｌ　＝　３．１．５５：４５
メタノール：水中０□８上。
例２９ ル酸 乾燥テトラヒドロフラン（５０ａ）中の窒素下の２−プ
ロモー６−（１−（４−クロロフェニル）−６−ジメチ
ルアミノプロピル）ピリジン（１，４４Ｆ　）の冷却（
−７０°）溶液に、旦−デーＦ−７１／リチウムノ溶液
（２，４ＩｒＬｌ、　　１．７Ｍ、ヘキサン中）全攪拌
しつつ加えた。−７０°で更に５分間の後、乾燥ジメチ
ルホルムアミド（１，５＃ＬＡ’）ｋ２分間かかつて滴
下した。溶液全加温し、ついで水（５Ｋｇ）で反応停止
させた。溶媒を減圧下に除去し、セして残渣をメチレン
クロライド（５０ｄ）に溶かした。この溶液を水（３Ｘ
２５ｄ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２Ｓ○４）し、そして濃
縮して粗６−（１−（４−１０ロフエニル）−３−１’
メｆルアミノプロピル）−２−ピリシンカルボキシアル
デヒド（ホルミルプロトンｉ　ｏ−ｏ　ｓ、（５Ｑ　Ｍ
Ｈｚ　。
ＣＤＣＡ’３）　ｉ得、それを逆相上クロマトグラフィ
した（Ｃ工８、ウォーターズ、プレプ５００．６〇二４
０アセトニトリル：水、Ｋ”　＝　６．３、Ｃ１８；７
０：３０アセトニトリル：水）。
乾燥トリエン中、窒素下、このアルデヒドとトリエチル
ホスホノアセテートのナトリウム塩（ナトリウムヒドリ
ドから）との反応、引続く生成物のエーテル抽出による
単離は、粗エチル６−（１−（４−クロロフェニル−６
−ジメチルアミノプロピル）−２−ピリジルアクリレー
ト（Ｋｌ＝８．３、Ｃ□８上７０：３０アセトニトリル
：水で）を与えた。
ＮＭＲ（８０ＭＨ２，ＣＤＣＪ３　）’１．３２　（ｔ
−３Ｈ）、２．１　５　　（ｍ、１　０Ｈ）、　４４−
２５（，３Ｈ）、６．７５〜７−８０　（ｍ１９　Ｈ）
　ｏこのエステル全水性メタノール中、水酸化ナトリウ
ム（４当量）で加水分解した。反応混合物を水性塩酸（
１Ｎ）で中和し、そして溶媒を減圧下に除去した。残渣
全メタノールで処理し、濾過し、そしてメタノールを真
空中で除去して、粗酸を得た。逆相上クロマトグラフィ
（Ｃ１８；４０：６０メタノール：水）は、（Ｅ、ｌ　
−６−（１−（４−クロロフェニル）−３−ジメチルア
ミノプロピル）−２−ピリゾルアクリル酸（Ｋｌ＝　５
．７、Ｃ０８上、３０ニア０メタノール：水で）を提供
した、ＴＬｃＲｆＯ，４０（シリカゾル、メタノール）
。
ＮＭＲ（８Ｑ厨ル、ＣＤＣＪ３　）δ２．４０（ｓ、６
Ｈ）、２．０〜３．０　（ｍ、　４　Ｆ（）と重ね合わ
せ、６．９７（ｂｒ、ｔ、ｉ　Ｈ）、６．６５〜７．７
　［Ｊ　（ｍ、　９Ｈ）、１１．５　（ｂｒ　−、ｓ　
ｓ交換可能〕。
例６０ アセトニトリル（２５＃Ｌｌ）中のエチル（旦）−３−
（６−（１−アセトキシ−１−（４−）リル）プロシー
２−エニル）−２−ピリゾル）アクリレート（１，０、
！ｉ’　）およびビス（ベンゾニトリル）パラジウム（
ｎ）クロライド（５０Ｉｖ）の混合物を、窒素下、２４
時間還流加熱した。真空中濃縮は、立体異性アセテート
の混合物からなる暗赤色油を与えた。この混合物のシリ
カ（５０ｆり上気キサン／エーテル（ｉ：ｉ、＋で溶出
する乾燥力ラムクロマトグラフィおよび画分の採取は、
異性体の部分的分離を与えた。１両分から、表題化物の
旦。
週−異性体の淡黄色針状晶（０，１６！？）ｋ分離した
、融点９６〜９７°。追加量（０，１４＆）が、他の両
分から、濃縮およびヘキサンとの研和により得られた。
両方の検体は、薄層クロマトグラフィ、赤外吸収スペク
トルおよび核磁気共鳴スペクトルにより表題化合物の王
、亜−異性体と同定された。
例６１ アセトニトリル（２，５１Ｌ／）に溶かした上記Ｅ。
照−アセテ−）（１８２１１＆）、テトラキストリフェ
ニルホスフィンパラジウム（０）　（６ｍ９）　、ト！
Ｊフェニルホスフィン（２，５ｍｇ）およヒヒロリジン
（０，０５ＩＩＬｌ）の混会物全、窒素下、７５°で６
時間加熱した。冷却後、混合物を水（２５＃ｌＪ）に注
入し、そして２Ｎ水性塩酸Ｃ５ｍ１）の添加により酸性
にした。未反応アセテートからなる不溶性物質全エーテ
ル（１５コ）で抽出し、この抽出液は乾燥および真空中
濃縮の後、回収アセテートｉ　ｏ　ｏりを与えた。水性
層をついで水性アンモニアの添加により中和し、ついで
エーテル（２０／ｄ）で抽出し、そして抽出液を水（１
０ｄ）および食塩水（５ＴＬｌ）で洗滌し、そして乾燥
した。真空中濃縮は、表題化合物の旦、旦−異性体をゆ
っくり結晶化する油（５０”ｉ）として与え、−ｆ：′
ｒＬは石油スピリツ）（４０／６０’）と研和の後、白
色固体（２６ダ）’を与えた。後者は、薄層クロマトグ
ラフィ、赤外吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクト
ルにより、表題化合物の旦、旦−異性体と同定された。
例３２ Ａ、インビトロ抗ヒスタミン活性：縦筋ｉモルモット〔
ハートレイ（Ｈａｒｔｌ＋９７　ｓ雄２５０〜４００１
１）〕の無傷の回腸から摘出し、そして器官浴中に３０
０ｍ９テンシＥ　ン（ｔｅｎｓｉｏｎ　）下１／Ｃ入４
Ｌり。
平衡化の１時間後に、ヒスタミンに対する累積濃度応答
曲線〔パン、ロツスム（Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ　、　：
ｒ。
が得られた。洗滌に引続すて組織全試験化合物と１時間
インキュベートし、ついで第二のヒスタミン濃度−反応
曲線を得た。拮抗剤（試験化合物〕の作用によりアゴニ
スト（ヒスタミン）濃度−反応曲線が右側に移動した。
この移動を用いてシルドブｏット（５ｃｈｉｌｄ　ｐｌ
ｏｔ　）　ｋ描いた（　Ａｒｕｎｌａｋ−ｓｈａｎａ　
、　　Ｏ，およびＳｃｈ土１ａ、Ｈ，○、’、、　Ｂｒ
、’Ｊ、。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　　１　４１　４８−　５８．
　１　９５９）。
Ｌｏｇ　（Ｂ）に対するＬｏｇ　（ａｒ　　１　）の回
帰曲線（ここでｅＬｒは拮抗剤の存在および不存在にお
ける等活性反応であυ、そしてＢは拮抗剤のモル濃度で
ある）によりＩ）Ａ２値、すなわち、対照ヒスタミン濃
度−反応曲線を右側に２倍だけ移動させる拮抗剤の濃度
の負対数か得られる。以下第１表にインビトロ抗ヒスタ
ミン検定の結果を示す。
第１表　インビトロ抗ヒスタミン検定の結果ＲＩＣＯ２
ＨＸ　ＮＲ２Ｒ３Ｒ，ｐＡ２（アミドおよびエステルを
含む） 化合物Ａ　（Ｅ）−２−ＣＨ−ＣＨＣ○２ＨＮ　　　　
　ＣＨ，８，６化合物Ｅ　−２−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏ２Ｈ
Ｎ　　　／／　　ｃＦ（３９，２（Ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ，
Ｃｏ□ＨＮ　　ｔｔ　　Ｃ１９−０（Ｊｉｉ）−２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ｃｏ２．１！ｉｔ　　　　Ｎ　　　ｌｌＣＨ
３７，７（Ｂ）−２−ＣＨ＝ＣＨＣＯＩＪＨ２Ｎ　　　
ｔｔ　　ＣＨ，８，４９（幻−２−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ
Ｎ　　　／Ｉ　　ＯＣＨ３Ｂ、９４（ｘ）−２−ｃＨ＝
ｃＨｃｏ２ａ　　　　Ｎ　　ｌ／　　ＣＦ３１０．４（
幻−２−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＣＨ２Ｃｏ２ＨＮ　　　Ｉ　
　ＣＨ：３６．９−２−Ｃｏ２Ｅ（ＣＨＩ　　ＣＩ（３
８，１化合物Ｃ（ＦＣ）−２−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２ＨＮ　
　　　　ａａ３８．２−２−Ｃ０２ＨＣＨ３８，９ 化合物Ｄ　（Ｅ）−２−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２ＨＣＨＩ　　
ＣＨ３８，８Ｂ、インビボ抗ヒスタミン活性：モルモッ
ト（ハートレイ、雄、３００〜３５０．！ｉ／）全２０
時間絶食させ、ついで試験化合物を経口または腹腔内投
薬した。個体単位で、投薬の１時間後に、モルモットを
エアロゾルネデライず−から０−２５　％ヒスタミンで
飽オロしそして継続的に吹き込んだすきとうしのプラス
チック室に入れた。モルモットのヒスタミンアナフィラ
キシ−の徴候（たとえば、咳、くしやみ、強込腹部運動
、チアノーゼ、またはライティングの損失）を監視した
。試験条件下に、対照動物は平均６３秒以内に虚脱した
。ヒスタミンに対する保護のＥＤ５ｏはプロビット分析
により計算した。この試験におめて、ＥＤ５ｏはその特
定用量において動物の５０係が試験の時（投薬の１時間
後）にヒスタミンチ゛ヤレンジに対し完全に保護された
ことを示す。完全な保護は、エアロゾル室内で６分間ヒ
スタミン徴候がないことと定義した（対照動物の虚脱時
間の約１０ｘ）。
被験化合物　　　　　　　　　”Ｄ５０　（ｍｙ／ｋｇ
経口）トリノロリジン　　　　　　　　　　　５．７７
Ａ　　　　　　　　　　　　　Ｏ，４４Ｂ　　　　　　
　　　　　　　Ｏ，１７Ｃ１，７ Ｄ　　　　　　　　　　　　　［Ｊ、６４これらの結果
に加えて、化合物Ａは非常に長時間の抗ヒスタミン活性
（たとえば、１１ｍ９／稽経口が、２４時間保護のため
のＥＤ５ｏである）を提供しうろことが認められた。
例６６ 火剤 （イ）−注射剤 式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　１．０Ｍ注射
用水　　　　　適量　　　　　全量　ｉ、ｏＩＬ１微細
に粉砕した活性化合物を注射用水に溶かした。溶液全濾
過し、そしてオートクレーブにより滅菌した。
■）−坐剤 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　層剤１個
当りの量式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　１．
０　ｍ９カカオ脂、または Ｍ ウニコピー　　（Ｗｅｃｏ’ｂｅｅ　　）基剤　適量　
　全量２．［Ｉ、９ウニコピーは商標であり、そして水
素化脂肪酸である。
微細に粉砕した活性化合物全熔融した層剤基剤（カカオ
脂またはウニコピーＴＭ基剤のいずれが）と混合し、型
に注入し、そして所望の坐剤を生成させるために冷却し
た。
式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　　１．０グエ
タノ〜ル　　　　　　　　　　　　　　０．３ｍ９シヨ
糖　　　　　　　　　　　　　　２．０〜メチルパラベ
ン　　　　　　　　　　　０．５ｍ９安息香酸ナトリウ
ム　　　　　　　　　［１，５ｍｇチェリー香料　　　
　　　　　　　　　　　　　　適量着色料　　　　　　
　　　　　　　　　適量水　　　　　　　　　　　　　
　適量　　　全量５．　ＣＪｒｌＬｌエタノール、ショ
糖、安息香酸ナトリウム、メチルパラベンおよび香料全
総量の７０優の水中で組合せた。着色料および活性化合
物を残りの水に溶かし、ついで２つの溶液全混合し、そ
して濾過により清澄化した。
（均一錠剤 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　錠剤１錠当り
の量式（１）の化合物　　　　　　　　　　１．０ダ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　１１０−Ｄダ前ゼラチ
ン化コーンスターチ　　　　　　　　　　２．５ｍ９バ
レイシヨデンノン　　　　　　　　　１２．０Ｉｎ９ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　［１，５１１ｙ活
性化合物を微細に粉砕し、そして粉末化した賦形薬乳糖
、コンスターチ、バレイショデンプンおよびステアリン
酸マグネシウムと混合した。調合物をついで圧縮して重
量１２６ｍｆＩの錠剤を生成させた。
式（ｒ）の化合物　　　　　　　　　　１．θダ乳１！
　　　　　　　　　　　　　　　４４０．０ｍ９ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　５．０７’Ｉ＆微細に
粉砕した活性化合物を粉末化した賦形薬乳糖、コーンス
ターチおよびステアリン酸と混合し、そしてゼンチンカ
プセルに充填した。
ＣＦ′）−錠剤 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　６２．５グバレイ
シヨデンプン　　　　　　　　１４．Ｍステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　１．０ダゼラチン　　　　　　
　　　　　　　２．８ダ錠剤を、上記調合物から先に例
６６（勾に記載した方法により製造した。
成分　　　　　　　　　　　　　　　５１１Ｌｌ当りの
量式（１）の化合物　　　　　　　　　　１．０雫プソ
イドエフエドリンＨＣＪ　　　　　　３０．０Ｉｎ９リ
ン酸コデイン　　　　　　　　　　　１０．０ｍｙグア
イフエイ・シン　　　　　　　　１００　〜メチルパラ
ベン　　　　　　　　　　０．５ｒｖ安息香酸ナトリウ
ム　　　　　　　　０．５Ｉｎｙ香料　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　適量着色料　　　　　　　　　
　　　　　適量グリセロール　　　　　　　　　　５０
０　　ダショ糖　　　　　　　　　　　　２０００　　
ダ精製水　　　　　　　適量　　　　全量５．０ａ式（
Ｉ）の化合物に加えて他の活性成分を含有するシロップ
剤を、上記成分から、先に例３３　（Ｃ’）に記載した
と同様の方法により製造した。
式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　１ｇ塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　　０．８＆防腐剤　　　　　
　　　　　　　　　０．５ｇ精製水　　　　　　　適量
　　全量１００．ＯＮ防腐剤を温めた精製水に溶かし、
そして２５゜〜３Ｄ’Ｏに冷却した後、塩化す）ＩＪウ
ムおよび式（１）の化合物を加えた。ｐＨｗっｈで５．
５〜６．５に調節し、そして精製水を加えて最終容量ｉ
ｏｏ、。
属とした。
式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　０．１．９塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　　口・８９防腐剤　　
　　　　　　　　　　　　［，１，５ｆ／注射用水　　
　　　　適量　　全量１００．０ａこの製剤は、鼻噴射
剤と同様にして製造した。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物のエステルおよびアミド。
  2. （２）活性成分として、 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物のエステルまたはアミドならびに一種
    以上の医薬として許容される担体を含有することを特徴
    とする抗ヒスタミン医薬組成物。
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