JPH0153879B2

JPH0153879B2 -

Info

Publication number: JPH0153879B2
Application number: JP59210525A
Authority: JP
Inventors: Takako Hori; Isao Myokan; Maki Myahara
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-10-09
Filing date: 1984-10-09
Publication date: 1989-11-15
Also published as: JPS6191196A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、一般式〔式中、R¹はトリ−C_1〜4アルキルアンモニオ基
またはジ−C_1〜4アルキルアミノ基で置換されてい
てもよいピリジニオ基を；R²はオキシドまたは
ヒドロキシル基を；R³はC_1〜30C₀脂肪族カルボン
酸残基を；Ａは低級アルキレン基を示す。〕で表わされる新規な５−フルオロ−2｀−デオキシ
ウリジン−5′−ホスフエート誘導体およびその塩
並びにそれらを含有する抗腫瘍剤に関する。本発明の化合物およびその塩は抗腫瘍活性が強
く、しかも低毒性であるため抗腫瘍剤として有用
である。〔従来の技術〕従来、５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリ
ジン（通称Fud Ｒ）は、試験管内（in vitro）に
おいては、５−フルオロウラシル（通称５−Fu）
より殺細胞性が強いことが知られている［シー・
ハイデルバーガーなど（C.Heidelberger et
al.）；キヤンサー・リサーチ（Cancer Res.）、
28、2529〜2538（1968）〕。また、Fud Ｒは細胞内において５−フルオロ
−2′−デオキシウリジン−5′−モノホスフエート
（通称Fdu MP）となり、これがチミジル酸合成
酵素を阻害し、その結果DNA合成を阻害するこ
とによつて、制癌作用を発揮すると言われている
［シー・ハイデルバーガーなど（C.Heidelberger
et al.）；モレキユラー・フアルマコロージー
（Mol.Pharmacol.）、１、14〜30（1965）〕。しか
し、臨床的には、Fud Ｒは５−Fuと同程度の有
効性しか得られず、その上毒性も強く、現在米国
において動脈注射剤としてのみ使用されているに
すぎない。〔フイジシヤンズ・デイスク・リフア
ランス32版（PHYSICIANS′DESK
REFERENCE32edition）、1387（1978）〕。〔発明が解決しようとする問題点〕 Fud Ｒは生体内（in vivo）において、排泄が
速く持続性がないうえ、ヌクレオシドホスホリラ
ーゼによつて容易に分解され、５−Fuを経てα
−フルオロ−β−アラニンとして代謝されてしま
い〔［シー・ハイデルバーガー（C.
Heidelberger）；キヤンサー・リサーチ（Cancer
Res.）、30、1549〜1569（1970）〕、チミジル酸合成
酵素阻害作用を有する時間依存性の代謝拮抗剤と
しての性質が発揮されなくなるという欠点を有す
る。また、Fdu MPはFud Ｒの活性体であるが、
それ自体では細胞内にとりこまれず、いつたん細
胞外でFud Ｒとなつた後、細胞内に入り再び活
性体Fdu MPに変わり抗腫瘍活性を示す〔［アー
ル・エヌ・ハンストンなど（R.N.Hunston et
al.）；ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミス
トリー（J.Med.Chem.）、27、440〜444（1984）〕
ことから、Fdu MPについてもFud Ｒと同様の
欠点があつた。〔問題点を解決するための手段〕このような状況下において、本発明者らは生体
内で分解がおさえられ抗腫瘍活性が強く、しかも
低毒性であるFud Ｒ誘導体を見出すべく鋭意研
究した結果、Fud Ｒの5′−位に式
【式】（式中、R¹、R²およびＡは前記した意味を有する。）の基を導入した、一種
のリン脂質ともいえる一般式（）で表わされる
Fdu MP誘導体およびその塩が目的とする性質を
有することを見出し、本発明を完成するに至つ
た。以下、本発明化合物について詳説する。 R¹におけるトリ−C_1〜4アルキルアンモニオ基
としては、たとえば、トリメチルアンモニオ、ト
リエチルアンモニオ、ジメチルエチルアンモニ
オ、ジエチルメチルアンモニオ、トリプロピルア
ンモニオ、トリブチルアンモニオなどが挙げられ
る。また、ピリジニオ基における置換基であるジ
−C_1〜4アルキルアミノ基としては、たとえば、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルア
ミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどが
挙げられる。R₂はオキシドまたはヒドロキシル
基を示すが、R₂がオキシド基である場合、該オ
キシド基は、通常前述のR¹におけるアルキルア
ンモニオまたは環状アンモニオ基と分子内塩を形
成している。また、R³におけるC_1〜30脂肪族カルボン酸残基
としては、C_1〜30飽和またはC_3〜30不飽和脂肪族カ
ルボン酸残基が挙げられる。 C_1〜30飽和脂肪族カルボン酸残基としては、た
とえば、ホルミルまたはアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、オクタ
ノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイ
ル、パルミトイル、ステアロイル、アラキドイ
ル、ベヘノイルなどのC_2〜30アルカノイル基がげ
られ、C_3〜30不飽和脂肪族カルボン酸残基として
は、たとえば、パルミトレオイル、オレオイル、
リノレオイル、リノレノイルなどのC_3〜30アルケ
ノイル基が挙げられる。Ａにおける低級アルキレン基としては、たとえ
ば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどの直
鎖または分枝鎖状のC_1〜5アルキレン基が挙げられ
る。また、一般式（）で表わされる化合物の塩と
しては、薬理学的に許容されるものであればよ
く、具体的には、たとえば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、乳酸、、
酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との
塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属と
の塩；マグネシウム、カルシウム、バリウムなど
のアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本発明は、一般式（）で表わされる化
合物およびその塩の光学異性体および幾何異性体
を包含するものであり、さらにすべての水和物お
よび結晶形をも包含するものである。つぎに、本発明の一般式（）で表わされる化
合物またはその塩の製造法について説明する。本発明の一般式（）で表わされる化合物また
はその塩は、たとえば、つぎの方法によつて製造
することができる。〔式中、Ｘは遊離基を；R¹はトリ−C_1〜4アルキ
ルアミンまたはジ−C_1〜4アルキルアミノ基で置換
されていてもよいピリジンを示し、R¹、R²、R³
およびＡは前記した意味を有する。〕Ｘにおける脱離基としては、具体的には、フツ
素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基など
が挙げられる。一般式（）で表わされる化合物の塩として
は、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム、バ
リウムなどのアルカリ土類金属との塩などが挙げ
られる。また、一般式（）で表わされる化合物
の塩としては、たとえば、塩素、臭化水素酸、硫
酸などの無機塩との塩；メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの
有機酸との塩などが挙げられる。つぎに、この製造法をさらに詳細に説明する。一般式（）で表わされる化合物またはその塩
と、一般式（）で表わされる化合物またはその
塩との反応は、通常反応に不活性な溶媒中で行わ
れる。この反応に使用される溶媒としては、たと
えば、アセトン、メチルエチルケトンなどのケト
ン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水
素類；１，１−ジクロロエタン、塩化メチレン、
クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げ
られ、これらを２種以上混合して使用してもよ
い。また、一般式（）で表わされる化合物が液
体である場合は、過剰に用いてそれ自体を溶媒と
して兼用してもよい。また、反応温度および反応時間は特に限定され
ないが、通常、反応は室温〜80℃で行われ、５分
〜72時間で完結する。そして、一般式（）で表わされる化合物また
はその塩は、一般式（）で表わされる化合物ま
たはその塩に対して等モル以上使用される。一般式（）で表わされる化合物は、脱離した
Ｘとの塩として得られることもあるが、反応後必
要に応じて、イオン交換樹脂または銀イオンなど
による処理を行い、対応する分子内塩とすること
もでき、また公知方法により他の塩に導くことも
できる。このような操作の後に、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー、イオン交換樹脂カラムク
ロマトグラフイーまたは再結晶などの通常の精製
法を適宜組み合わせて用いることにより、一般式
（）で表わされる化合物またはその塩を単離精
製することができる。また、立体異性体が存在する場合は、さらに必
要に応じて、通常の光学分割方法に従つて異性体
を単離することができる。上記の製造法における諸反応条件は、これに限
定されるものではなく、反応試剤などの種類によ
つて適宜選択し得る。また、原料である一般式（）で表わされる化
合物またはその塩も新規化合物であり、たとえ
ば、以下に示すような自体公知の方法またはそれ
に準じた方法によつて得られる。〔式中、R⁵はフツ素、塩素、臭素、ヨウ素など
のハロゲン原子；ヒドロキシル基；２，２，２−
トリクロロエチルオキシ基、２−（２−ピリジル）
エチルオキシ基、ジフエニルメチルオキシ基、ｐ
−ニトロベンジルオキシ基またはフエノキシ基な
どの保護されたヒドロキシル基を、Ｙはフツ素、
塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子またはヒ
ドロキシル基を示し、R³、ＡおよびＸは前記し
た意味を有する。〕一般式（）および（）で表わされる化合物
の反応性誘導体としては、具体的には、ホスホロ
ハライド、ホスホリルイミダゾール、ホスホリル
トリアゾール形などの反応性誘導体が挙げられ
る。つぎに、各製造法をさらに詳細に説明する。製造法１一般式（）で表わされる化合物またはその反
応性誘導体と一般式（）で表わされる化合物と
の反応は、通常反応に不活性な溶媒の存在下で実
施される。この反応に使用される溶媒としては、
たとえば、アセトン、メチルエチルケトンなどの
ケトン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル
などのニトリル類；酢酸エチル、酢酸ブチルなど
のエステル類；１，１−ジクロロエタン、塩化メ
チレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類などが挙げられ、これらの溶媒
を２種以上混合して用いることもできる。また、この反応は塩基の存在下に行うことがで
きる。ここで用いられる塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ト
リブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン、ピリジン、２，６−ルチジン、キナルジンな
どの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一
般式（）で表わされる化合物に対して等モル以
上、好ましくは1.0〜2.0倍モルである。また、一般式（）で表わされる化合物を遊離
酸で使用する場合は、適当な縮合剤を用いること
がでる。縮合剤としては、Ｎ，N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
などのＮ，N′−ジ置換カルボジイミド；トリフ
エニルホスフイン−２，2′−ジピリジルジスルフ
イド；ベンゼンスルホニルクロリド；２，４，６
−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド
などが挙げられる。縮合剤の使用量は、一般式
（）で表わされる化合物に対して等モル以上で
ある。また、反応温度および反応時間は特に限定され
ないが、反応は−50〜100℃、好ましくは、氷冷
下〜室温で行われ、この場合反応は、通常10分〜
48時間で完結する。そして、一般式（）で表わされる化合物また
はその反応性誘導体は、一般式（）で表わされ
る化合物に対して等モル以上、好ましくは、1.0
〜2.0倍モル使用される。製造法２一般式（）で表わされる化合物またはその反
応性誘導体と一般式（）で表わされる化合物と
の反応は、通常塩基の存在下または不存在下、反
応に不活性な溶媒の存在下で実施される。この反
応における溶媒、塩基、縮合剤および反応条件な
どは製造法１の場合と同様である。上記の製造法１または製造法２の反応を行つた
後、常法に従つて、反応混合物から一般式（）
で表わされる化合物をカラムクロマトグラフイー
および／または再結晶など操作により単離精製す
ることができる。また、立体異性体が存在する場
合は、さらに必要に応じて、通常の光学分割方法
に従つて異性体を単離することができる。一般式
（）で表わされる化合物のうち、R⁵がヒドロキ
シル基以外の基である場合は、さらに公知の方法
を適用して、加水分解またはヒドロキシル保護基
の除去を行い、一般式（）で表わされる化合物
またはその塩を得ることができる。この場合、一
般式（）で表わされる化合物を単離して用いて
もよいし、単離せず直接反応系内で一般式（）
で表わされる化合物またはその塩に変換させても
よい。〔発明の効果〕つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用につ
いて述べる。 (1) 抗腫瘍効果一群８匹のddY系マウス（雄、５週令、体重
約25ｇ）を用い、Ehrlich Carcinoma細胞５×
10⁶個を鼠蹊部皮下に移植した。生理食塩水に
溶解または懸濁させた被検化合物を移植後１日
目から１日１回６日間腹腔内に連続投与した。
対照化合物としてFud Ｒを用い、対照群には
生理食塩水のみを投与した。移植後12日目に腫
瘍の重量を測定し、生理食塩水のみを投与した
対照群の腫瘍重量に対する比率（Ｔ／Ｃ：％）
で抗腫瘍活性を示した。その結果を表−１に示す。【表】 (2) マウス急性毒性試験一群５匹のddY系マウス（雄、５週令）に、
生理食塩水に溶解または懸濁させた被検化合物
をそれぞれ腹腔内に１回投与した。投与後14日
目にマウスの生死を判定し、LD₅₀値を算出し
た。結果を表−２に示す。【表】以上の結果から明らかなように、本発明の一般
式（）で表わされる化合物およびその塩は優れ
た抗腫瘍活性を有し、かつ低毒性であるため抗腫
瘍剤として有用な化合物である。本発明の一般式（）で表わされる化合物およ
びその塩を医薬として用いる場合、それ自体でま
たは医薬上許容される賦形剤、担体、希釈剤など
の添加剤を適宜混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、注射剤または坐剤などの形態で経口的
または非経口的に投与できる。投与量は、通常成
人１日あたり１〜150mg程度であり、これを１回
または数回に分けて投与するが、投与量は、年
令、体重および症状に応じて適宜選択される。〔実施例〕つぎに、参考例および実施例を挙げて本発明を
説明するが、本発明はこれに限定されるものでは
ない。なお、参考例および実施例で用いられている展
開溶媒および混合溶媒の混合比は、特に断らない
限り、容量比である。参考例１５−フルオロ2′−デオキシ−3′−Ｏ−パルミト
イル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート２，６−ルチジン0.26ｇおよび２−ブロモエチ
ルホスホロジクロリデート0.58ｇを無水テトラヒ
ドロフラン10mlに溶解させ、これに氷冷下で撹拌
しながら、５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ
−パルミトイル−β−ウリジン0.97ｇを無水テト
ラヒドロフラン10mlに溶解させた溶液を10分を要
して滴下する。滴下終了後、室温で一夜撹拌しな
がら反応させ、ついで、、反応液を減圧下に濃縮
する。得られた残渣に水10ml、クロロホルム20ml
およびトリエチルアミン２mlを加え、氷冷下に１
時間、さらに室温で１時間撹拌する。ついで、希
塩酸でPHを1.0に調整し、メタノール20mlを加え
た後、有機層を分取する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフイー
（和光シリカゲルＣ−200、展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝50：１〜10：１）で精製すれ
ば、白色無定形状の５−フルオロ−2′−デオキシ
−3′−Ｏ−パルミトイル−β−ウリジン−5′−
（２−ブロモエチル）ホスフエート1.05ｇ（収率
78％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；2920、2850、1720、1700、
1680、1460、1355、1250、1180、1100、1060、
1020 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.89（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.03〜1.80（ｍ、
26H）、2.00〜2.60（ｍ、4H）、3.55（ｔ、2H、Ｊ
＝６Hz）、3.91〜4.56（ｍ、5H）、5.16〜5.50（ｍ、
1H）、6.08〜6.48（ｍ、1H）、7.81（ｄ、1H、Ｊ
＝６Hz）参考例２５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ステア
ロイル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチ
ル）ホスフエート２，６−ルチジン0.26ｇ、２−ブロモエチルホ
スホロジクロリデート0.58ｇおよび５−フルオロ
−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ステアロイル−β−ウ
リジン1.03ｇを用いて、参考例１と同様に反応さ
せ、精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−
2′−デオキシ−3′−Ｏ−ステアロイル−β−ウリ
ジン−5′−（２−ブロモエチル）ホスフエート
1.05ｇ（収率75％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；2920、2850、1720、1700、
1680、1460、1355、1250、1180、1100、1050、
1020 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.89（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜1.85（ｍ、
30H）、2.05〜2.60（ｍ、4H）、3.55（ｔ、2H、Ｊ
＝６Hz）、3.91〜4.57（ｍ、5H）、5.20〜5.50（ｍ、
1H）、6.10〜6.50（ｍ、1H）、7.86（ｄ、1H、Ｊ
＝６Hz）参考例３５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−オレオ
イル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート２，６−ルチジン0.26ｇ、２−ブロモエチルホ
スホロジクロリデート0.58ｇおよび５−フルオロ
−2′−デオキシ−3′−Ｏ−オレオイル−β−ウリ
ジン1.02ｇを用いて、参考例１と同様に反応さ
せ、精製すれば、ワツクス状の５−フルオロ−
2′−デオキシ−3′−Ｏ−オレオイル−β−ウリジ
ン−5′−（２−ブロモエチル）ホスフエート1.03
ｇ（収率74％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；2920、2850、1720、1670、
1460、1250、1180、1100、1060、1020 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.89（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜1.80（ｍ、
22H）、1.80〜2.60（ｍ、8H）、3.55（ｔ、2H、Ｊ
＝６Hz）、3.95〜4.53（ｍ、5H）、5.08〜5.50（ｍ、
3H）、6.10〜6.44（ｍ、1H）、7.83（ｄ、1H、Ｊ
＝６Hz）参考例４フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ヘキサノイ
ル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート２，６−ルチジン0.26ｇ、２−ブロモエチルホ
スホロジクロリデート0.58ｇおよび５−フルオロ
−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ヘキサノイル−β−ウ
リジン0.84ｇを用いて、参考例１と同様に反応さ
せ、精製すれば、油状の５−フルオロ−2′−デオ
キシ−3′−Ｏ−ヘキサノイル−β−ウリジン−
5′−（２−ブロモエチル）ホスフエート0.90ｇ
（収率85％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；2950、2860、1720、1660、
1460、1260、1200、1100、1050、1010 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.89（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.07〜1.90（ｍ、
6H）、2.02〜2.60（ｍ、4H）、3.53（ｔ、2H、Ｊ
＝６Hz）、3.95〜4.53（ｍ、5H）、5.15〜5.53（ｍ、
1H）、6.05〜6.45（ｍ、1H）、7.80（ｄ、1H、Ｊ
＝６Hz）実施例１５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−パルミ
トイル−β−ウリジン−5′−（２−トリメチル
アンモニオエチル）ホスフエート・水和物５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−パルミ
トイル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート1.01ｇをトルエン20mlに溶解させ、
無水トリメチルアミン２mlを加えて、ボンベンロ
ール中で30℃で８時間反応させる。ついで、反応
液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をクロロホ
ルムおよびメタノールの混合溶媒（１：１）50ml
に溶解させ、水20mlで２回洗浄する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（和光シリカゲルＣ−200、展開溶媒；
クロロホルム：メタノール：水＝65：25：４）で
精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−2′−
デオキシ−3′−Ｏ−パルミトイル−β−ウリジン
−5′−（２−トリメチルアンモニオエチル）ホス
フエート・水和物0.95ｇ（収率95％）を得る。融点230〜235℃（分解） IR（KBr）cm^-1；3430、2920、2850、1720、
1670、1460、1250、1090、1060、970 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.88（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.00〜1.85（ｍ、
26H）、2.02〜2.60（ｍ、4H）、3.27（ｓ、9H）、
3.50〜3.85（ｍ、2H）、3.85〜4.60（ｍ、5H）、
5.15〜5.50（ｍ、1H）、6.05〜6.45（ｍ、1H）、
8.03（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）参考例１と同様にして得られた５−フルオロ−
2′−デオキシ−3′−Ｏ−アシル−β−ウリジン−
5′−（２−ブロモエチル）ホスフエートを単離す
ることなく、上記と同様に反応させつぎの化合物
を得る。 Γ５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ラウロ
イル−β−ウリジン−5′−（２−トリメチルア
ンモニオエチル）ホスフエート・水和物融点；208〜210℃（分解） IR（KBr）cm^-1；3430、2920、2850、1710、
1670、1460、1240、1165、1085、1060、965 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.89（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜1.85（ｍ、
18H）、2.10〜2.60（ｍ、4H）、３，30（ｓ、
9H）、3.55〜3.85（ｍ、2H）、3.95〜4.55（ｍ、
5H）、5.20〜5.54（ｍ、1H）、6.08〜6.48（ｍ、
1H）、8.06（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz） Γ５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ミリス
トイル−β−ウリジン−5′−（２−トリメチル
アンモニオエチル）ホスフエート・水和物融点；213〜216℃（分解） IR（KBr）cm^-1；3430、2920、2850、1710、
1670、1460、1245、1160、1085、1055、965 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.88（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.00〜1.75（ｍ、
22H）、2.07〜2.54（ｍ、4H）、3.26（ｓ、9H）、
3.48〜3.75（ｍ、2H）、3.85〜4.49（ｍ、5H）、
5.15〜5.46（ｍ、1H）、6.03〜6.44（ｍ、1H）、
8.10（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）実施例２５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ステア
ロイル−β−ウリジン−5′−（２−トリメチル
アンモニオエチル）ホスフエート・水和物５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ステア
ロイル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート1.05ｇおよび無水トリメチルアミン
2.0mlを用いて、実施例１と同様に反応させ、精
製すれば、５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ
−ステアロイル−β−ウリジン−5′−（２−トリ
メチルアンモニオエチル）ホスフエート・水和物
0.99ｇ（収率95％）を得る。融点；235〜240℃（分解） IR（KBr）cm^-1；3430、2920、2850、1720、
1670、1460、1255、1090、1060、970 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.88（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.00〜1.85（ｍ、
30H）、2.02〜2.60（ｍ、4H）、3.27（ｓ、9H）、
3.50〜3.85（ｍ、2H）、3.85〜4.60（ｍ、5H）、
5.15〜5.50（ｍ、1H）、6.05〜6.45（ｍ、1H）、
8.02（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）実施例３５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−オレオ
イル−β−ウリジン−5′−（２−トリメチルア
ンモニオエチル）ホスフエート・水和物５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−オレオ
イル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート0.98ｇおよび無水トリメチルアミン
2.0mlを用いて、実施例１と同様に反応させ、精
製すれば、５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ
−オレオイル−β−ウリジン−5′−（２−トリメ
チルアンモニオエチル）ホスフエート・水和物
0.68ｇ（収率70％）を得る。融点；220〜225℃（分解） IR（KBr）cm^-1；3430、2920、2850、1710、
1660、1460、1240、1170、1085、1060、965 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.89（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.02〜1.85（ｍ、
22H）、1.85〜2.56（ｍ、8H）、3.28（ｓ、9H）、
3.48〜3.86（ｍ、2H）、3.86〜4.56（ｍ、5H）、
5.09〜5.53（ｍ、3H）、6.01〜6.40（ｍ、1H）、
8.04（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）実施例４５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ヘキサ
ノイル−β−ウリジン−5′−（２−トリメチル
アンモニオエチル）ホスフエート・水和物５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ヘキサ
ノイル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート0.85ｇおよび無水トリメチルアミン
2.0mlを用いて、実施例１と同様に反応させ、つ
いで、ｎ−ブタノール20mlで抽出した後、抽出液
を水10mlで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（和光シリカゲルＣ−200、展開溶媒；
クロロホルム：メタノール：水＝65：25：４）で
精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−2′−
デオキシ−3′−Ｏ−ヘキサノイル−β−ウリジン
−5′−（２−トリメチルアンモニオエチル）ホス
フエート・水和物0.72ｇ（収率85％）を得る。融点；205〜210℃（分解） IR（KBr）cm^-1；3430、2920、2850、1720、
1660、1460、1240、1165、1085、1050、960 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.89（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.07〜1.88（ｍ、
6H）、2.08〜2.55（ｍ、4H）、3.24（ｓ、9H）、
3.48〜3.75（ｍ、2H）、3.86〜4.55（ｍ、5H）、
5.13〜5.42（ｍ、1H）、6.07〜6.43（ｍ、1H）、
7.98（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）実施例５５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−パルミ
トイル−β−ウリジン−5′−〔２−（４−ジメチ
ルアミノピリジニオ）エチル〕ホスフエート・
水和物５−フルオロ−2′−デオキシシ−3′−Ｏ−パミ
トイル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート0.27ｇをトルエン５mlに溶解させ、
４−ジメチルアミノピリジン0.2ｇを加えて、70
℃で４時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をクロロホルムおよびメ
タノールの混合溶媒（１：１）20mlに溶解させ、
希塩酸５mlおよび水５mlで順次洗浄する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフイー（和光シリカゲルＣ−200、展開溶
媒；クロロホルム：メタノール：水＝65：25：１
〜２）で精製すれば、白色無定形状の５−フルオ
ロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−パルミトイル−β−
ウリジン−5′−〔２−（４−ジメチルアミノピリジ
ニオ）エチル〕ホスフエート・水和物0.12ｇ（収
率41％）を得る。融点；210〜215℃（分解） IR（KBr）cm^-1；3400、2910、2840、1710、
1640、1560、1450、1240、1170、1080、1050、
820 NMR（CDCl₃）δ値； 0.88（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.04〜1.87（ｍ、
26H）、2.06〜2.55（ｍ、4H）、3.24（ｓ、6H）、
3.60〜3.89（ｍ、2H）、3.96〜4.51（ｍ、7H）、
5.16〜5.44（ｍ、1H）、6.08〜6.41（ｍ、1H）、
6.81（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）、7.86〜8.26（ｍ、
3H）

Claims

【特許請求の範囲】１「式中、R¹は、トリ−C_1〜4アルキルアンモニオ
基またはジ−C_1〜4アルキルアミノ基で置換されて
いてもよいピリジニオ基を；R²は、オキシドま
たはヒドロキシル基を；R³は、C_1〜30脂肪族カル
ボン酸残基を；Ａは、低級アルキレン基を示す。」で表わされる５−フルオロ−2′−デオキシウリジ
ン−5′−ホスフエート誘導体およびその塩。２５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−
ホスフエート誘導体およびその塩が、５−フルオ
ロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ステアロイル−β−
ウリジン−5′−（２−トリメチルアンモニオエチ
ル）ホスフエートおよびその塩である特許請求の
範囲第１項記載の５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジン−5′−ホスフエート誘導体およびその塩。３５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−
ホスフエート誘導体およびその塩が、５−フルオ
ロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−オレオイル−β−ウ
リジン−5′−（２−トリメチルアンモニオエチル）
ホスフエートおよびその塩である特許請求の範囲
第１項記載の５−フルオロ−2′−デオキシウリジ
ン−5′−ホスフエート誘導体およびその塩。４一般式「式中、R¹は、トリ−C_1〜4アルキルアンモニオ
基またはジ−C_1〜4アルキルアミノ基で置換されて
いてもよいピリジニオ基を；R²は、オキシドま
たはヒドロキシル基を；R³は、C_1〜30脂肪族カル
ボン酸残基を；Ａは、低級アルキレン基を示す。」で表わされる５−フルオロ−2′−デオキシウリジ
ン−5′−ホスフエート誘導体またはその塩を含有
する抗腫瘍剤。５５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−
ホスフエート誘導体またはその塩が、５−フルオ
ロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ステアロイル−β−
ウリジン−5′−（２−トリメチルアンモニオエチ
ル）ホスフエートまたはその塩である特許請求の
範囲第４項記載の抗腫瘍剤。６５−フルオロ−2′−デオキシウリジン−5′−
ホスフエート誘導体またはその塩が、５−フルオ
ロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−オレオイル−β−ウ
リジン−5′−（２−トリメチルアンモニオエチル）
ホスフエートまたはその塩である特許請求の範囲
第４項記載の抗腫瘍剤。