JPH0154339B2 - - Google Patents

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JPH0154339B2
JPH0154339B2 JP55087645A JP8764580A JPH0154339B2 JP H0154339 B2 JPH0154339 B2 JP H0154339B2 JP 55087645 A JP55087645 A JP 55087645A JP 8764580 A JP8764580 A JP 8764580A JP H0154339 B2 JPH0154339 B2 JP H0154339B2
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salt
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JP55087645A
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Kuniin Jofurei
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Wellcome Foundation Ltd
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Publication of JPH0154339B2 publication Critical patent/JPH0154339B2/ja
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    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は式（） で示される新規なエーテル化合物を目的とする。
この化合物は血球素病とくに鎌状赤血球性貧血の
軽減および肺機能障害の軽減、低酸素の影響に対
する防禦、腫瘍の放射線感受性亢進に医薬として
有用である。本発明はまたこのエーテル化合物の
製造方法、それを含有する医薬組成物、この組成
物の製造方法、ならびにこの化合物のヒト医薬と
しての使用を目的とする。本発明はさらに上記エ
ーテル化合物の製造に有用な中間体、およびその
中間体の製造方法も提供する。 本発明は医薬として有用なエーテル、その化合
物の製造、その化合物を含有する医薬組成物およ
びの組成物の製造、その化合物の医薬としての使
用、ならびに上記化合物の新規中間体およびその
製造に関する。 さらに特定すれば、本発明は以下に定義する式
（） で示される新規エーテル化合物に関し、本化合物
はとくに鎌状赤血球性貧血を含む血球素病の軽減
に医薬として有用である。以下に定義する式
（）の化合物は鎌状赤血球性貧血の軽減（すな
わちこの疾患の症状の緩和とこの状態の患者の苦
痛の減弱）に有効であり、とくに以下の性質を有
する。 (A) 本発明の化合物は全正常（AA遺伝子型）ヒ
ト血液の酸素解離曲線をin vitroで左に変移さ
せる、すなわち低酸素分圧側へ変移させる。す
なわち、酸素親和性が増大し、Hb−Ａの酸素
化配置が安定化する。 (B) 全ラツト血液の酸素解離曲線をin vitroおよ
びin vivoの両者で左に変移させる。 (C) 全同形接合（SS遺伝子型）ヒト鎌状赤血球
血液の酸素解離曲線をin vitroで左に変移させ
る。 (D) 全同形接合ヒト鎌状赤血球血液中の鎌状赤血
球化をin vitroにおいて阻止し、また鎌状赤血
球を正常形状に回復させる。 上述の式（）中、Q1は
【式】お よび
【式】から選ばれる基であり、Q2 およびQ3はそれぞれ独立して、水素およびメチ
ルから選ばれ、Ｘはシアノおよび基−CO・Ｙ（式
中Ｙは−OR1であり、そしてR1は水素または１
個〜４個の炭素原子を有するアルキルであるか、
またはＹは−NR2R3であり、そしてR2およびR3
は独立して水素または１個〜４個の炭素原子を有
するアルキルである）から選ばれ、そしてX1は
基−CO−OR4（式中R4は水素または１個〜４個の
炭素原子を有するアルキルである）であり、また
本発明の化合物はその塩を包含する。 Q2およびQ3の場合のアルキルは１個または２
個の炭素原子を有する（すなわちメチルまたはエ
チルである）ことが好ましく、メチルであること
が望ましい。 式（）に包含される化合物のサブクラスに
Q1が−（CH2）2−CH2−Ｘ（Ｘはカルボキシルもし
くはその誘導体）である化合物ならびにその塩が
ある。 式（）においてＸがカルボキシル誘導体であ
る化合物には、 脂肪族および芳香族炭化水素エステルを含めた
エステル類：アルキルたとえばアルキルエステル
としては１個から12個まで、好ましくは１個から
４個までの炭素原子を有するアルキル（とくにメ
チル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）
エステル、 非置換アミド、Ｎ−置換アミドおよびＮ，Ｎ−
ジ置換アミド（環状および異項環アミドを含む）
を含めたアミド類：置換基はたとえば脂肪族炭化
水素たとえばアルキル、とくに１個から４個まで
の炭素原子を有するアルキル、たとえばメチル、
エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル がある。 式（）の化合物の塩の場合、生物学的活性は
エーテル（陰イオン）残基にあるので、陽イオン
自体はそれほど重要ではない。しかしながら、医
薬として使用する場合、陽イオンは患者に対し薬
理学的に許容されるものであることが好ましい。
適当な塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩
たとえばナトリウム塩およびカリウム塩、ならび
に有機塩基の塩がある。 式（）に包含される化合物のサブクラスとし
て、Ｘがシアノおよび基−CO・Ｙ（式中Ｙは−
OR1であり、R1は水素または１個から４個まで
の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＹ
は−NR2R3であり、R2およびR3は独立に水素も
しくは１個から４個までの炭素原子を有するアル
キルである）から選ばれる化合物およびその塩を
挙げることができる。 式（）に包含される化合物のさらに別のサブ
クラスとして、Ｘが基−CO・Ｙ（式中Ｙは−OR1
であり、R1は水素または１個から４個までの炭
素原子を有するアルキルであるか、またはＹは−
NR2R3であり、R2およびR3は独立に水素もしく
は１個から４個までの炭素原子を有するアルキル
である）から選ばれる化合物およびその塩を挙げ
ることができる。 式（）に包含される好ましい化合物は、Ｘが
カルボキシルである化合物およびその塩である。 とくに好ましい化合物としては、 化学名：５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフ
エノキシ）ペンタン酸 化学名：５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフ
エノキシ）−２−メチルペンタン酸 化学名：５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフ
エノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸および 化学名：３−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフ
エノキシメチル）安息香酸 ならびにその塩を挙げることができる。 上述の化合物中とくに好ましい化合物は、化合
物(1)、５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエ
ノキシ）ペンタン酸（以下式（ａ）の化合物と
いう）おびその塩である。 上に定義した式（）の化合物が不斉中心を含
む場合は、その式はすべての光学異性体およびそ
の混合物を包含するものである。 式（）の化合物およびその塩は類似構造の化
合物の合成技術として公知の方法によつて製造で
きる。この関連で以下の標準的テキストを参考に
挙げるが、これらは単なる例示にすぎないもので
ある。 (i) “Protectiv Groups in Organic
Chemistry”、J.F.W.McOmie編、Plenum
Press（1973）、ISBO−306−30717−Ｏ (ii) “Compendium of Organic Synthetic
Methods”、I.T.HarrisonおよびS.Harrison編、
Wiley−Interscince、Vol.1（1971）、ISBN Ｏ
−471−35550−Ｘ、Vol.2（1974）、ISBN Ｏ−
471−35551−８、Vol.3（L.S.HegedusおよびL.
Wada編）（1977）、ISBN Ｏ−471−36752−４ (iii) Rodd's“Chemistry of Carbon
Compounds”第２版、Elsevier Publishing
Company 上に挙げた参考書および以下に引用する参考文
献は本明書にその参考として導入されるものであ
る。 (1) 一方法として、フエノール（）とアルカン
誘導体式（）
【式】Zl−CH−Ql （） （式中Q1は式（）について定義したと同
じであり、Z1は離脱性の原子または基である） との反応がある。 Z1はたとえばハロゲン（たとえば臭素、たと
えば触媒量のヨウ化ナトリウムを存在させるの
が望ましい）、アリールスルホニルオキシたと
えばｐ−トルエンスルホニルオキシおよびアル
キルスルホニルオキシたとえばメタンスルホニ
ルオキシから選んでもよい。反応は塩基性条件
下に行われる。 すなわち、反応はたとえば、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムもしく
はカリウムエトキシドのようなアルカリ金属ア
ルコキシドまたは水素化ナトリウムのようなア
ルカリ金属水素化物の存在下に、低級アルカノ
ール（たとえばエタノール）または脂肪族ケト
ン（たとえばアセトンもしくはメチルエチルケ
トン）中で行い、加温下好ましくは反応混合物
の還流温度で反応させる。またアルカリ金属水
素化物をジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドの
ような溶媒中、常温で使用することもできる。 別法として、（）をトリフエニルホスフイ
ンおよびアゾジカルボン酸ジエチルエステルの
存在下、Z1がヒドロキシルである化合物式
（）と反応させてもよい。この反応は不活性
気体（たとえば窒素またはアルゴン）下、極性
非プロトン性媒体中で行われる。 (2) またエーテル（） （式中Ｑは式（）について定義したと同じ
であり、−OZ2は１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシまたはベンジルオキシであり、そし
てZ3はホルミルである）を変換する方法があ
る。 Z2残基として適当な基にはアルキルたとえば
１個から４個までの炭素原子を有するアルキ
ル、とくにメチル、エチル、イソプロピルおよ
びｔ−ブチル、アラールキルたとえばベンジ
ル、がある。この種の基は本技術分野における
標準的方法により除去、すなわち水素に置換で
きる。たとえば、アルキル基の除去はたとえば
ヨウ化マグネシウムもしくはチオクレゾールナ
トリウム塩、または（低温で）三塩化もしくは
三臭化ホウ素のような試薬をジクロロメタンの
ような媒体中で使用して行うことができる。ア
シル基は塩基性加水分解により除去できる、ア
ルキル基はまた、酸加水分解で除去できるし、
またアラール基の除去には加水素分解（たとえ
ばパラジウム黒触媒を用いて）が使用できる。 適当なZ3には慣用のアルデヒド保護基たとえ
ばアセタール、チオアセタール（メルカプター
ル）、オキシム、ヒドラゾン（フエニルヒドラ
ゾンを含む）、セミカルバゾンおよびアニル
（シツフの塩基）等の官能基が包含される。こ
れから標準操作たとえば酸もしくは塩基加水分
解、またチオアセタールの場合には炭酸カドミ
ウムの存在下、塩化水銀処理により、ホルミル
基を再生できる。 その他、使用できるZ3にはホルミル基に選択
的に酸化できる基から選択される基がある。た
とえばZ3がメチルの場合、無水酢酸中で三酸化
クロム処理し、ついで生成したベンジリデンア
セテートを加水分解（たとえば希硫酸または塩
酸による）して、式（）の化合物を得ること
ができる。Z3がOHの場合にはピリジン中三酸
化クロム、ニクロム酸ピリジウム、クロロクロ
ム酸ピリジニウムおよび二酸化マグネシウムが
適当な試薬である。その他の適当な操作として
は、相当するベンジリデンクロリド（Z3＝−
CHCl2）を鉄粉の存在下に加温して水で処理す
るまたはホウ酸で処理する方法がある。式
（）の化合物はまた、相当するベンジルクロ
リド（Z3＝−CH2Cl）を炭酸酸ガス気流中硝酸
銅もしくは硝酸鉛水溶液と還流するか、または
含水エタノール溶液中ヘキサメチレンテトラミ
ンと還流する（ソムレーの反応）ことにより誘
導できる。 適当な別法としては、適当なZ3基をホルミル
基に選択的に還元する方法がある。たとえば、
ベンゾイルクロリド（Z3＝−COCl）をキノリ
ン−イオウ触媒毒の存在下に水素とパラジウム
触媒を用いて還元する方法（ロゼンムントの還
元）、ニトリル（Z3＝−CN）をギ酸中ラネー
ニツケル、塩化第一錫と塩酸（ステフエン法）
またはエーテルもしくはテトラヒドロフラン中
アルミニウムエトキシドと水素化ナトリウムか
ら調製される水素化トリエトキシアルミニウム
ナトリウムのような試薬を用いて還元する方
法、アルキル（たとえばメチルまたはエチル）
エステル（Z3＝−CooMe／Et）をエーテル中
−70℃で水素化ジイソブチルアルミニウムナト
リウム（水素化ナトリウム水素化ジイソブチル
アルミニウム）を用いて還元する方法を挙げる
ことができる。 その他の可能な方法としては、Z3が４−オキ
サゾリニル基であるエーテル（）をヨウ化ア
ルキルたとえばヨウ化メチルで処理して四級Ｎ
−アルキル化合物を生成させ、ついで水素化ホ
ウ素ナトリウムのような試薬で還元して式
（）の化合物に変換する方法がある。 (3) Q1が基
【式】である場合の式 （）の化合物およびその塩については、エー
テル（） （式中Ｘは式（）について定義したと同じ
であり、Z5は
【式】に選択的 に還元可能な基である）の選択的還元による方
法がある。 一法として、−Z5−がそれぞれ
【式】および
【式】のようにビニレンまたは エチニレン基を含む飽和炭素鎖である場合を挙
げることができる。この種の基は本技術分野に
おける標準方法により、たとえばビニレン基で
は水素とパラジウム、ラネーニツケルまたはア
ダムス触媒のような触媒を用いて還元できる。
アダムス触媒はニチレン基の場合にも使用でき
る。 また、−Z5−がたとえば
【式】および
【式】のようにオキソ基を 含む場合、標準方法たとえば亜鉛アマルガムと
塩酸を用いるクレメンゼン還元により、あるい
は濃塩酸および赤リンと加熱することにより、
オキソ基をメチレン基に還元できる。この場
合、出発原料（）中のホルミル基ははじめに
保護し、ついでたとえば上記(2)に述べたような
保護基の除去を行う必要がある。 (4) 式（）の化合物およびその塩はフエノール
（） （式中Q1は式（）について定義したと同
じである）にホルミル基を導入する方法でも製
造できる。 一法として、フエニルリチウムのような試薬
とリチウム交換を行い、ついでたとえばジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリドま
たはオルトギ酸ジメチルフエニルエステルでホ
ルミル化する方法を挙げることができる。 別法として、式（）において基Q1中のＸ
が塩基性条件下に安定な基（たとえばカルボキ
シルおよび５−テトラゾリル）である化合物
は、ライマー−テイ−マン合成、すなわちクロ
ロホルムおよびピリジンまたはアルカリ金属水
酸化物もしくは炭酸塩のような塩基と反応させ
ることにより製造できる。 (5) また、式（） 〔式中Z6は基−CO−Ｏ−Alk（式中Alkは１
〜４個の炭素原子を有するアルキルである）あ
るいは基−COOHであり、−Q4−は
【式】および
【式】から適宜 選択される）で示される化合物を変換する方法
がある。 式（）の（低級アルキル）混合無水物およ
び酸クロリドは適当なアルコールと反応させて
式（）のエステルに、またアンモニウムまた
は一級もしくは二級アミンを適宜使用してアン
モノリシスを行うことにより式（）のアミド
に変換できる。 本発明の合成方法には式（）のある種の最
終生成物を同じく式（）に包含される他の化
合物に、標準操作で変換する方法も含まれる。
たとえば、エステルは加水分解により相当する
カルボキシ化合物（カルボン酸）に、また加水
分解をアルカリで行つた場合（齡化）では相当
する塩に変換できる。また適宜、アンモニウム
または一級もしくは二級アミンを用いてアンモ
ノリシスを行い、アミドに変換できる。アミド
はカルボキシル化合物をたとえばトリエチルア
ミンとクロルギ酸エチルで処理し、ついで適
宜、アンモニウム塩または一級もしくは二級ア
ミドと反応させても製造できる。非置換アミド
はエステルを液体アンモニア中ナトリウムアミ
ドで処理、カルボン酸のアンモニウム塩の加熱
または酸と尿素の反応によつても製造できる。
酸およびその塩は酸または塩基好ましくは塩基
によるアミドの加水分解、または非置換アミド
に亜硝酸を作用させても製造できる。エステル
は酸から、適当なアルコールを用いたエステル
化により、また少なくとも２個の炭素原子を有
するアルキルエステルの場合には三フツ化ホウ
素の存在下に適当なオレフインを作用させて製
造することができる。アルキルエステルはエタ
ノール中酸の銀塩を適当なアルキルハライドと
還流して製造することもできる。一方、メチル
エステルはとくに、エーテル中、ジアゾメタン
で処理しても得られる。ベンジルエステルの酸
への変換は、たとえばパラジウム黒触媒を用い
た加水素分解により実施できる。あるエステル
を他のエステルに変換するには通常のエステル
交換法が使用できる。 式（）のニトリル（Ｘ＝CN）は慣用の加
水分解操作によつてカルボン酸（Ｘ＝COOH）
に、また部分加水分解により相当する非置換ア
ミドに変換できる。 (6) さらに別法として、安息香酸（） （式中Q1は式（）について定義したと同
じであり、Z7，Z8およびZ9の１個はカルボキシ
ルであつて他の２個はいずれも水素である）の
脱炭酸による方法がある。 脱炭酸は任意の慣用方法によることができ
る。たとえばキノリン中銅の存在下にまたジオ
キサンおよび酸性アルミナと加熱する方法があ
る。 好ましい酸（）はZ7がカルボキシルであ
り、Z8およびZ9が水素の酸である。 式（）においてＸがカルボキシルである化合
物は遊離体としてもまたその塩としても単離でき
る。また、これらの化合物を塩に変換することも
できるし、その逆も可能である。塩は他の陽イオ
ンの塩に変換することもできる。いずれも公知の
慣用方法により実施される。すなわち、それ自体
薬理学的に許容されない塩は、母体のカルボキシ
ル化合物およびその薬理学的に許容される塩の製
造に利用できる。 上述の合成方法では式（）の化合物の光学異
性体混合物を与える。個々の活性体は適当な常法
により分離することができる。 上述の式（）の化合物は血球素病の軽減、と
くに鎌状赤血球性貧血の症状の緩和およびこの状
態の患者の苦痛の減弱に医薬として使用できる。
この化合物は規則的な維持療法にも、また急性症
状の緩解にも使用できる。 本発明の化合物はヒト患者に、経口、非経口
（皮下、皮内、筋肉内および静脈内投与を含む）
および経直腸から選ばれる経路で投与できる。本
発明化合物の有効治療用量は、患者自身、血球素
病の種類、状態の重篤度、投与経路等、多くの因
子によつて決定され、主治医の判断によつて決定
される。投薬の効果および適合性の評価に際して
は、患者の全身状態の変化のみでなく、in vitro
での本分野における標準的血液的検査たとえばと
くに本明細書に上述した方法、Deanおよび
Schechterの上記文献および米国特許第4137309
号に記載の赤血球過能試験結果を参照すべきで
ある。有効用量は一般的には、患者の体重１Kgあ
たり１日１mgから500mgまで、好ましくは体重１
Kgあたり１日５mgから100mgまで、とくに好まし
くは体重１Kgあたり１日10mgから50mgまでであ
り、至適用量は体重１Kgあたり１日20mgである。
とくに指示のない限り、すべて重量は式（）の
カルボン酸または５−テトラゾリル酸として計算
したものであり、式（）に含まれる塩、エステ
ル、アミドおよびニトリルの場合はそれに応じて
数字を修正しなければならない。 所望の用量を１日に適当な間隔で２回から４回
までに分服することが好ましい。すなわち、３分
投与を採用した場合には、各回の用量は一般に体
重１Kgあたり、0.33mgから167mgまでの範囲、好
ましくは1.67mgから3.33mgの範囲、とくに好まし
くは3.33mgから16.7mgの範囲（酸として）であ
り、至適用量は体重１Kgあたり6.67mg（酸とし
て）である。体重50Kg程度の患者の場合の１日用
量は、したがつて、酸として、50mgから25ｇま
で、好ましくは250mgから５ｇまで、とくに好ま
しくは500mgから2.5ｇまでであり、通常は１回用
量、酸として1.67mgから8.33ｇまで、好ましくは
83.3mgから1.67ｇまで、とくに好ましくは167mg
から833mgまでを等量ずつ１日３回投与する。ヒ
ト１日の至適用量は酸として1.0ｇであり、通常
これを１回333mgずつ３分投与する。 式（）の化合物をそのまま投与することも可
能であるが、それを医薬組成物として投与するこ
とが好ましい。本発明の医薬組成物は、上述の式
（）の化合物を１種または２種以上の許容性あ
る担体および所望により他の治療用成分と配合し
てなる組成物である。担体は組成物中の他の成分
と適合性があるという意味と、また患者に害を与
えないという意味において許容性を有するもので
なければならない。 医薬組成物には経口、非経口（皮下、皮内、筋
肉内および静脈内投与を含む）および経直腸投与
に適した組成物が包含される。もつとも適した投
与経路はたとえば患者の状態によつて決定される
べきものである。組成物は単位用量剤型とするの
が便利であり、製薬技術分野において公知の任意
の方法で製造できる。いずれの方法も、式（）
の化合物（活性成分）を１種または２種以上の補
助成分で構成される担体と配合する工程を包含す
る。一般的に、組成物は活性成分を液体担体もし
くは微粉化固体担体またはその両者と均一、緊密
に配合し、ついで必要に応じて所望の形に生成物
を整型することにより製造される。 経口投与に適した本発明の組成物にはそれぞれ
既定量の活性成分を含有する個別単位たとえばカ
プセル、カシユーまたは錠剤、粉末剤もしくは顆
粒剤、水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤も
しくは懸濁剤、または油中水もしくは水中油型乳
化剤がある。また、活性成分を丸薬、舐剤または
ペーストとすることもできる。 錠剤は所望により１種もしくは２種以上の補助
成分とともに圧縮または成型して製造できる。圧
縮錠剤は活性成分を所望により結合剤、滑沢剤、
不活性希釈剤、滑沢性表面活性剤もしくは分散剤
と混合した流動性の粉末または顆粒とし、これを
適当な機械で圧縮して製造する。成型錠剤は粉末
化した化合物を不活性液体希釈剤で湿潤させた混
合物を適当な機械で成型して製造する。錠剤は所
望により被覆を施こすこともできるし、割線を付
すこともできる。また活性成分が緩徐に一定の速
度で放出される錠剤とすることも可能である。 非経口投与用組成物としては、水性および非水
性減菌注射用溶液があり、これには抗酸化剤、緩
衝剤、殺菌剤および組成物を投与対象の血液と等
張性にする溶質を添加することができる。また水
性および非水性減菌懸濁剤があり、これには懸濁
剤および増粘剤を添加することができる。この組
成物は単位用量または多用量用容器に充填するこ
とができる。たとえば密封したアンプルまたはバ
イアルに充填し、また用時に滅菌液体担体たとえ
ば注射用水を加えるのみで使用できる凍結乾燥状
態で保存することもできる。用時調製の注射用溶
液または懸濁液は上述したと同じ滅菌粉末剤、顆
粒剤および錠剤から調製することもできる。 経直腸投与用組成物には通常の担体たとえばコ
コア脂を用いた坐剤がある。 好ましい単位用量組成物は式（）の化合物の
上述の１日用量もしくは１回用量またはその何分
の１かの適当量を含有することが好ましい。 とくに上述した成分のほか、本発明の組成物に
は各組成物の種類に応じて本技術分野で慣用され
る他の補助剤を添加することができる。たとえば
経口投与に適した組成物の場合の矯味剤等であ
る。 式（）の化合物はまた、本技術分野で公知の
デポ型組成物とすることもできる。この組成物は
患者の体内に一度入れると長時間にわたつて活性
成分を放出する組成物である。 式（）の化合物は、さらに、患者の血液を体
外で処理するのに使用することもできる。一法と
して、血液の適当容量を取り出し、これを本発明
の化合物と混合し、処理血液を患者に再注入する
バツチ法による処理がある。また別法として、血
液透析として知られている操作と同様にして、一
定時間、血液を連続的に取り出し、本発明の化合
物の混合し、患者に戻す連続処理法がある。両方
法とも、滅菌条件下に実施し、必要に応じて反復
する。いずれの場合も、とくに上述のin vitro法
で処理の結果を監視する。式（）の化合物の有
効血液中濃度は、一般0.1mMから100mMまでの
範囲、好ましくは0.3mMから33mMまでの範囲、
とくに好ましくは1mMから10mMまでの範囲で
あり、至適濃度は3mMである。 上記式（）の化合物はヒトの医薬として、さ
らに以下の分野有用である。 (i) 肺機能障害、とくに肺気腫または慢性気管支
炎の軽減 肺気腫は末梢細気管支の遠位気室の大きさが
その壁の破壊により増大した病変と定義でき
る。この疾患は臨床的には慣性的な通気障害を
伴う。 慢性気管支炎は非特異性の肺疾患以外の状態
に帰せられない痰を伴う慢性的、反復性のせき
と定義できる。 (ii) 低酸素症、たとえば高度の高い場所で起こる
低酸素症からの保護 (iii) 腫瘍の放射線療法の補助として、腫瘍の放射
線感受性亢進（すなわち、腫瘍は放射線に対し
より感受性に富むようにする） 式（）の化合物は、上述の各用途においても
血球素病の軽減の場合と、同じ経路で、同じ１日
用量および同じ１回用量で、同じ医薬組成物とし
て投与することができる。この場合も有効用量は
上述と同じ一般的配慮により、すなわち、患者自
身、その状態および重篤度および投与経路により
決定される。とくに適当な経路も、たとえば患者
によつて決定される。臨床的に所望される場合に
は上述したと同様、患者血液の体外処理法を用い
ることもできる。 上述の式（）から（）までの化合物は類似
構造の化合物の合成方法として公知の方法により
製造することができる。とくに、上述の式（），
（），（），（），（），（）および（）
の
化合物は適当な出発原料と上述の条件を用いるこ
とにより式（）の化合物に関してとくに詳述し
たと同じ方法で製造できる。 本発明は本明細書に述べられたすべての新規な
特徴を包含するものである。本発明を限定するも
のではないが、その主たる態様を示せば次のとお
りである。 (a) 上述の式（）の化合物 (b) ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）ペンタン酸およびその塩 (c) 上記(a)および(b)の化合物の製造方法として上
述した方法、ならびにその方法で製造された化
合物 (d) 上述の式（）の化合物またはその薬理学的
に許容される塩の非毒性、血球素病軽減有効量
と許容性のある担体を配合してなる医薬組成物 (e) ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）ペンタン酸またはその医薬的に許容され
る塩の非毒性、血球素病軽減有効量と許容性の
ある担体を配合してなる医薬組成物 (f) 活性成分を担体と混合する上述の(d)または(e)
による医薬組成物の製造方法 (g) 血球素病を有する患者に上述の式（）の化
合物またはその薬理学的に許容される塩の非毒
性、血球素病軽減有効量を投与する血球素病の
軽減方法 (h) 血球素病を有する患者に５−（２−ホルミル
−３−ヒドロキシフエノキシ）ペンタン酸また
はその薬理学的に許容される塩の非毒性、血球
素病軽減有効量を投与する血球素病の軽減方法 (i) 上述の(g)または(h)において血球素病は鎌状赤
血球性貧血である方法 (j) 上述の式（）の化合物またはその薬理学的
に許容される塩の非毒性、肺機能障害有効量と
許容性のある担体を配合してなる医薬組成物 (k) 上述の式（）の化合物またはその薬理学的
に許容される塩の非毒性、低酸素症保護量と許
容性のある担体を配合してなる医薬組成物 (l) 上述の式（）の化合物またはその薬理学的
に許容される塩の非毒性、腫瘍放射線感受性亢
進有効量と許容性のある担体を配合してなる医
薬組成物 （ｍ） ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフ
エノキシ）ペンタン酸またはその薬理学的に許
容される塩よりなる上記(j)，(k)および(l)におけ
る医薬組成物 （ｎ） 有効成分をその担体と混合する上記(j)，
(k)，(l)および（ｍ）における医薬組成物の製造
方法 （ｏ） 上述の式（）の化合物またはその薬理
学的に許容される塩の非毒性、治療有効量を患
者に投与する(i)肺機能障害の軽減、(ii)低酸素症
の保護または(iii)腫瘍の放射線感受性亢進を行う
方法 （ｐ） ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフ
エノキシ）ペンタン酸またはその薬理学的に許
容される塩の非毒性、治療有効量を患者に投与
する上述の（ｏ）における方法 （ｑ） 上述の式（）から（）までの新規化
合物、その上述の方法による製造方法、および
その方法で製造された化合物 次に本発明を以下の実施例によりさらに詳細に
説明するが、この実施例は本発明を例示するもの
であつて、本発明を限定するものではない。実施
例中の温度はすべて摂氏で表示したものである。 例 １ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸の製造 (A) ５−（２−ホルミル−３−メトキシフエノキ
シ）ペンタン酸 ２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒ
ド（16875ｇ、0.111M）、５−ブロモペンタン酸
エチルエステル（23.25ｇ17.6ml、0.111M）、無水
炭酸カリウム（16.5ｇ）、ヨウ化ナトリウム
（0.675ｇ）および95％エタノール（150ml）を撹
拌下に還流した（16時間）。反応混合物を冷却し、
過し、固体をエタノールで十分洗浄した。液
を蒸発乾固し、残渣をエーテルと水とに分配し
た。エーテル層を分離し、2N−水酸化ナトリウ
ム溶液、水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、
蒸発させた。残留物を95％エタノール（300ml）
および0.66N−水酸化ナトリウム溶液（450ml）
に溶解し、常温で撹拌した（４時間）。反応混合
物を半分の容量まで蒸発させ、水で希釈した。混
合物をエーテルで１回抽出し、水層を冷却しなが
ら濃塩酸で酸性にした。生成した結晶性の固体を
過し、水で十分洗浄した。酢酸エチル−石油か
ら再結晶すると、５−（２−ホルミル−３−メト
キシフエノキシ）ペンタン酸、融点99〜101℃が
得られた（分析値：c61.98，H6.58、計算値：
C13H16O5としてC61.89、H6.39％） (B) ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）ペンタン酸 ５−（２−ホルミル−３−メトキシフエノキシ）
ペンタン酸（504mg、0.002M）を無水ジクロロメ
タン（20ml）に溶解し、撹拌下に−70℃に冷却し
た。三塩化ホウ素の無水ジクロロメタン溶液
（0.25ｇ／ml、3.76ml、0.94ｇ、0.008M）を10分
間で滴加し、混合物を−70℃で撹拌した（15分）。
反応混合物を放置して、温度を常温まで上昇さ
せ、この温度で撹拌した（1.25時間）。10℃に冷
却したのち、10％酢酸ナトリウム溶液（15ml）を
撹拌下に滴加し、この間温度は15℃を越えないよ
うにした。得られた混合物を酢酸エチル（50ml）
で希釈し、過した。液を分液斗に移し、水
層を分離した。有機相を10％炭酸ナトリウム溶液
（２×50ml）で抽出し、抽出液を合して濃塩酸で
酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合し
て水洗し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ
ると結晶性の固体が得られた。この固体を最少量
のクロロホルム−メタノール（95：５）に溶解
し、珪藻土Ｇの層を通過させた。液を蒸発さ
せ、ベンゼン−石油から再結晶すると、５−（２
−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキシ）ペンタ
ン酸、融点97〜99℃が得られた。（分析値：
C60.42、H6.15、計算値：C12H14O5として
C60.50，H5.92％） 例 ２ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸の製造 ５−（２−ホルミル−３−メトキシフエノキシ）
ペンタン酸（例１）（25ｇ、0.099M）を、−70℃
で撹拌しながら乾燥ジクロロメタン（600ml）に
溶解した。三塩化ホウ素（50ｇ）の乾燥ジクロロ
メタン（100ml）溶液をついで、圧平衡滴加斗
から反応混合物の温度が−60℃を越えないような
速度で加えた（約1/4時間）。混合物を−70℃で撹
拌し（1/4時間）、ついでなまぬるい水に浸して温
度を室温まで上昇させた（約1/4時間）室温で撹
拌したのち（１時間）、混合物を注意深く10％酢
酸ナトリウム溶液中に注いだ。得られた混合物を
過し、層を分離した。水相をジクロロメタンで
１回抽出し、有機溶液を合して蒸発させた。残留
物を酢酸エチル／エーテル（１：１）に溶解し、
５％重炭酸ナトリウム溶液（４×250ml）で抽出
した。抽出液を含し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を合し、水洗し、乾燥し
（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残留物をアセト
ン（100ml）に溶解し、撹拌しながら40／60石油
（400ml）で処理した。淡黄色の上澄液を傾汚し、
得られた赤色のタール状残留物を過した。蒸発
させると５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフ
エノキシ）ペンタン酸が得られた。ベンゼン／石
油から再結晶すると、融点96〜98℃を示した。 例 ３ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸の製造 (A) ５−（２−ホルミル−３−ベンジルオキシフ
エノキシ）ペンタン酸エチルエステル ２−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシベンズア
ルデヒド（3.0ｇ、0.013M）、５−ブロモペンタ
ン酸エチルエステル（2.75ｇ、0.013M）、無水炭
酸カリウム（2.16ｇ、0.0156M）、ヨウ化ナトリ
ウム（0.195ｇ）および乾燥ジメチルホルムアミ
ド（15ml）の混合物は60〜80℃で３時間撹拌し、
ついで室温で一夜撹拌した。この混合物を次に水
（50ml）中に注ぎ、生成物をエーテル（２×80ml）
で抽出し、抽出液を合して10％水酸化ナトリウム
水溶液（２×20ml）で洗浄し、ついで水で中性に
なるまで洗浄し、乾燥し、蒸発させると、５−
（２−ホルミル−３−ベンジルオキシフエノキシ）
ペンタン酸エチルエステル（4.0ｇ、86％）が淡
黄色油状物として得られた。 (B) ５−（２−ホルミル−３−ベンジルオキシフ
エノキシ）ペンタン酸 ５−（２−ホルミル−３−ベンジルオキシフエ
ノキシ）ペンタン酸エチルエステル（3.61ｇ、
0.01M）、水酸化カリウム（1.19ｇ、0.021M）お
よびエタノール（40ml）の混合物を50〜60℃で５
時間撹拌した。エタノールを真空中で除去し、残
留物を水（50ml）に溶解し、この溶液をエーテル
（２×80ml）で抽出した。ついで水層に2N−塩酸
水溶液を加えて酸性にし、生成物をエーテル（３
×50ml）で抽出し、抽出液を合して中性になるま
で水洗し、乾燥し、真空中で濃縮すると、５−
（２−ホルミル−３−ベンジルオキシフエノキシ）
ペンタン酸3.0ｇ（91％）が黄色油状物として得
られ、放置すると結晶化した。粗製の固体をベン
ゼン／石油30〜40℃から結晶化すると淡いクリー
ム色の結晶が得られた。融点110℃ (C) ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）ペンタン酸 ５−（２−ホルミル−３−ベンジルオキシフエ
ノキシ）ペンタン酸（1.0ｇ、0.003M）のエタノ
ール溶液に５％パラジウム黒触媒（0.61ｇ）を加
え、常圧で水素化した。20分後に反応は完結し
た。触媒を過し、エタノールを真空中で除去す
ると、５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエ
ノキシ）ペンタン酸、融点94℃が得られた。 例 ４ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸の製造 (A) ５−（２−ホルミル−３−メトキシフエノキ
シ）ペンタン酸エチルエステル ２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒ
ド（26.0ｇ、0.17M）、５−ブロモペンタン酸エ
チルエステル（27.1ml、0.17M）、無水炭酸カリ
ウム（25.4ｇ）、ヨウ化ナトリウム（1.04ｇ）お
よびエタノール（230ml）を撹拌下に16時間還流
した。反応混合物を冷却後、過し、固体をエタ
ノールで十分洗浄した。液を蒸発乾固し、残留
物をエーテル（200ml）に分配した。有機層を分
離し、2N−水酸化ナトリウム溶液（１×150ml、
水（１×150ml）、食塩水（１×150ml）で洗浄し、
乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させると、５
−（２−ホルミル−３−メトキシフエノキシ）ペ
ンタン酸エチルエステル32.97ｇ（67％）が淡黄
色油状物として得られ、冷蔵庫中に放置すると固
化した。 (B) ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）ペンタン酸 マグネシウム金属（15.4ｇ、0.636グラム原子）
とエーテル（50ml）の混合物を撹拌しながら、ヨ
ウ素（40.3ｇ、0.157M）のエーテル（ナトリウ
ム乾燥、500ml）溶液10mlを加えた。反応が開始
したらば、残りのヨウ素溶液を穏やかな還流が起
こるような速度で滴加した。滴加完了後、反応混
合物を無色の溶液が得られるまで（1/2時間）、還
流加熱した。反応混合物を冷却後、過し、未反
応マグネシウム金属をエーテル（100ml）で洗浄
した。かくして得られた無色のヨウ化マグネシウ
ム溶液を、５−（２−ホルミル−３−メトキシフ
エノキシ）ペンタン酸エチルエステル（300ｇ、
0.106Mのテトラヒドロフラン（モルキユラーシ
ーブで乾燥、300ml）溶液に、穏かな還流が起こ
るような速度で滴加した。この混合物を撹拌下に
５時間撹拌した。冷却した反応混合物を10％塩酸
（400ml）中に注いだ。有機層を分離し、水層は酢
酸エチル（２×150ml）で抽出した。５−（２−ホ
ルミル−３−ヒドロキシフエノキシ）ペンタン酸
エチルエステルを含有する有機相を合し、水（２
×150ml）で洗浄し、ついで2N−水酸化ナトリウ
ム溶液（３×150ml）で抽出した。水性抽出液を
合し、氷冷しながら濃塩酸で酸性にした。沈殿を
過し、水洗し、吸引乾燥し、ついで手早く石
油／エタノール混合物（６：１、60ml）で洗浄し
て、着色を除去する。粗生成物を五酸化リン上デ
シケーター中で乾燥すると濃桃色の固体が得られ
た。これを酢酸エチル（250ml）に溶解し、酸化
アルミニウム（中性、10ｇ）および活性炭（5.0
ｇ）を加え、この混合物を1/2時間烈しく撹拌し、
ついで過すると淡黄色の溶液が得られた。溶媒
を真空中で除去すると、５−（２−ホルミル−３
−ヒドロキシフエノキシ）ペンタン酸が得られ
た。酢酸エチル／石油から再結晶すると融点98〜
99℃を示した。 例 ５ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸の製造 ５−（２−ホルミル−３−メトキシフエノキシ）
ペンタン酸エチルエステル（例４）（2.0ｇ、
0.00704M）、チオクレゾールナトリウム（2.06
ｇ、0.014M）、ヘキサメチルリン酸アミド（2.48
ml、0.014M）およびベンゼン（10ml）を丸底フ
ラスコにとり、18時間還流した。５−（２−ホル
ミル−３−ヒドロキシフエノキシ）ペンタン酸エ
チルエステルを含有する反応混合物をついで冷却
し、2N−水酸化ナトリウム溶液（20ml）中に注
いだ。有機層を除去し、エーテル（20ml）で希釈
し、ついで2N−水酸化ナトリウム溶液（２×20
ml）で抽出した。水層を合してジクロロメタン
（２×20ml）で抽出した。有機層は捨て、水層を
濃塩酸で酸性にした。得らた沈殿を過し、水洗
し、五酸化リン上デシケーター中で乾燥すると、
５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキシ）
ペンタン酸が得られた。酢酸エチル／石油から再
結晶して融点98〜99℃を示した。 例 ６ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸の製造 (A) ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４−
メトキシカルボニルフエノキシ）ペンタン酸エ
チルエステル ２，４−ジヒドロキシ−３−ホルミル安息香酸
エチルエステル（10.0ｇ、0.051M）をジメチル
ホルムアミド（100ml）に加え、ついでこの混合
物に水素化ナトリウム（1.344ｇ、0.056M）を少
量ずつ加えた。この混合物は発熱し、発泡が起こ
つた。添加終了後、反応混合物を室温で10分間撹
拌した。ついでこの溶液にヨウ化ナトリウム
（0.765ｇ）、５−ブロモ吉草酸エチルエステル
（11.7ｇ、0.056M）およびさらに20mlのジメチル
ホルムアミドを加えた。全体を60℃に加温し、５
日間撹拌を続けた。反応混合物を冷却し、水
（200ml）中に注ぎ、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチ
ル（２×75ml）中に抽出した。有機層を合し、水
（２×75ml）、５％水酸化ナトリウム溶液（50ml）、
水（50ml）および食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥
し（硫酸マグネシウム）、過し、溶媒を真空中
で除去すると、５−（２−ホルミル−３−ヒドロ
キシ−４−メトキシカルボニルフエノキシ）ペン
タン酸エチルエステル6.92ｇ（42％）が黄色油状
物として得られ、カラムクロマトグラフイーで精
製すると淡黄色の固体となつた。 (B) ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４−
カルボキシフエノキシ）ペンタン酸 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４−メ
トキシカルボニルフエノキシ）ペンタン酸エチル
エステル（0.5ｇ、0.0015M）を10％水酸化ナト
リウム溶液（10ml）に加え、室温で２時間撹拌し
た。反応混合物を濃塩酸で酸性にし、生じた固体
を過し、吸引乾燥し、少量のエタノールで洗浄
し、ついで五酸化リン上デシケーター中で乾燥す
ると、５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４
−カルボキシフエノキシ）ペンタン酸0.38ml（90
％）が得られた。融点165〜166℃ (C) ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）ペンタン酸 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４−カ
ルボキシフエノキシ）ペンタン酸（0.2ｇ、
0.0007M）、酸性アルミナ（0.1ｇ）、水（10ml）
およびジオキサン（３ml）を４日間還流させた。
反応混合物を冷却し、水酸化ナトリウムを加えて
アルカリ性とした。反応混合物を過し、液を
濃塩酸で酸性にした。生成した沈殿を過し、少
量の水で洗浄し、ついで五酸化リン上デシゲータ
ー中で乾燥すると、標記化合物が淡黄色の固体と
して得られ、薄層クロマトグラフイーにおいて均
一性を示した。この生成物は例１〜５の最終生成
物の融点と一致する融点を有する。 例 ７ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸の製造 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４−カ
ルボキシフエノキシ）ペンタン酸（例６）（0.2
ｇ、0.0007M）、銅（0.05ｇ）およびキノリン
（５ml）を210℃に1/2時間加熱した。反応混合物
を冷却し、過した。エーテル（20ml）を液に
加え、有機層を2N−塩酸（３×20ml）、水（１×
20ml）および食塩水（１×20ml）で洗浄し、乾燥
し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空中で除去す
ると５−（２−ホルメル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）ペンタン酸が淡黄色の油状物として得ら
れ、放置すると固化した。薄層クロマトグラフイ
ー（シリカゲル板、クロロホルム：メタノール、
10：１）で均一性を示した。この生成物は例１〜
５の最終生成物の融点と一致する融点を有する。 例 ８ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸ナトリウム塩の製造 無水重炭酸ナトリウム（42mg、0.5mM）の水
（20ml）溶液に、５−（２−ホルミル−３−ヒドロ
キシフエノキシ）ペンタン酸（125mg、
0.525mM）を加えた。この混合物を撹拌しなが
ら蒸気浴上で穏やかに加温し（10分）、冷却し、
過剰の固体を過した。水溶液をついで凍結乾燥
した。固体残留物にエーテルを加え、固体を過
し、エーテルで洗浄すると、５−（２−ホルル−
３−ヒドロキシフエノキシ）ペンタン酸ナトリウ
ム塩0.66水和物が得られた。 例 ９ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸ジシクロヘキシルアンモニウム
塩の製造 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸（119mg、0.5mM）を酢酸エチル
（５ml）に溶解し、窒素化、撹拌しながら０℃に
冷却した。ついでジシクロヘキシルアミン（0.11
ml、100mg、0.55mM）を加え、混合物を窒素化、
０℃で撹拌した（1/2時間）。沈殿した固体を過
し、酢酸エチルで洗浄すると、５−（２−ホルミ
ル−３−ヒドロキシフエノキシ）ペンタン酸ジシ
クロロヘキシルアンモニウム塩0.25水和物が得ら
れた。融点114〜115℃ 例 10 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸アミドの製造 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸（595mg、0.0025M）を乾燥テト
ラヒドロフラン（5.5ml）に溶解し、−10℃に保持
した冷却浴に浸した。この溶液を窒素下に撹拌し
ながら、シリンジからトリエチルアミン（0.35
ml、0.0025M）を滴加した。ついで５分後、同様
にしてクロロギ酸エチルエステル（0.25ml、
0.0025M）を加えた。ついで15分後に、塩化アン
モニウム（0.4ｇ）の水（1.1ml）およびテトラヒ
ドフラン（1.6ml）溶液をあらかじめ０℃に冷却
して加えた。混合物を激しく撹拌しながら30分で
室温まで温度を上昇させ、室温で撹拌し（15分）、
ついでエーテル／酢酸エチル（１：１）および
1N−塩酸で希釈した。二層を分離し、有機層を
希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、手早く2N−
水酸化ナトリウム（１×25ml）で抽出した。層を
分離させ、水相を直ちに希塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を合し、希重炭酸ナト
リウム溶液、水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）、蒸発させると、５−（２−ホルミル−３−ヒ
ドロキシフエノキシ）ペンタン酸アミドが得られ
た。酢酸エチル／石油から再結晶すると、融点94
〜95℃を示した。 例 11 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドの製造 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸（595mg、2.5mM）を窒素下、撹
拌しながら乾燥ジクロロメタン（7.5ml）に溶解
し、−10℃に保持した冷却浴に浸した。この溶液
にシリンジからトリエチルアミン（0.35ml、
2.5mM）を滴加した。５分後に、ついで同様に
してクロロギ酸エチルエステル（0.25ml、
2.5mM）を加えた。15分後、さらに同様にして
ジエチルアミン（0.26ml、2.5mM）を加えた。反
応混合物を−10℃で撹拌し（10分）、ついで放置
して温度を10〜15℃まで上昇させた。エーテル
（50ml）および水で希釈したのち、水層を除去し、
有機相を希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、手早
く2N−水酸化ナトリウム溶液（１×25ml）で抽
出した。層を分離させ、水相を希塩酸で直ちに酸
性にし、エーテル／酢酸エチルで抽出した。抽出
液を合し、希重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄
し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。油
状の残留物を珪藻土Ｇ（40ｇ）の短いカラム上で
クロマトグラフイーに対し、クロロホルム−メタ
ノール（95：５）で溶出すると、５−（２−ホル
ミル−３−ヒドロキシフエノキシ）ペンタン酸
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミドが無色の油状物として得
られた。クロマトグラフイ（クロロホルム：メタ
ノール、95：５、Rf0.35）で均一性を示し、
NMR，IRおよびUVスペクトルは構造に一致し
た。 例 12 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸Ｎ−イソプロピルアミドの構造 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸（595mg、2.5mM）を窒素気流
下、撹拌しながら乾燥ジクロロメタンに溶解し、
−10℃に保持した冷却浴に浸した。この溶液にシ
リンジからトリエチルアミン（0.35ml、2.5mM）
を滴加した。５分後に同様にしてクロロギ酸エチ
ルエステル（0.25ml、2.5mM）を加えた。ついで
15分後、同様にしてイソプロピルアミン（0.215
ml、2.5mM）を加えた。反応混合物を放置して
温度を室温まで上昇させ、ついで室温で撹拌した
（1/2時間）。エーテル（50ml）およびIN−塩酸で
希釈したのち、水相を除去し、有機相を希重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、次に手早く2N−水酸
化ナトリウム溶液（１×25ml）で抽出した。層に
分離させ、水相を希塩酸で直ちに酸性にして、エ
ーテル／酢酸エチルで抽出した。抽出液を合し、
希重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥し
（硫酸ナトリウム）、蒸発させると５−（２−ホル
ミル−３−ヒドロキシフエノキシ）ペンタン酸Ｎ
−イソプロピルアミドが得られた。酢酸エチル／
石油から再結晶すると融点92〜93℃を示した。 例 13 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸エチルエステルの製造 ５−（２−ホルミル−３−メトキシフエノキシ）
ペンタン酸エチルエステル（例４）（4.38ｇ、
0.0156M）の乾燥テトラヒドロフラン（45ml）溶
液を撹拌しながら、これにヨウ化マグネシウム
（6.533ｇ、0.0235M）の乾燥エーテル（95ml）溶
液を滴加した。この混合物を還流下に撹拌した
（５時間）。混合物を冷却し、10％塩酸（65ml）中
に注いだ。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで
抽出した。有機溶液を合し、水洗し、乾燥し（硫
酸ナトリウム）、蒸発させた。油状の残留物をシ
リカゲル上、クロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルムで溶出すると５−（２−ホルミル−３−ヒ
ドロキシフエノキシ）ペンタン酸エチルエステ
ル、融点32〜33℃が得られた。 例 14 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸の製造 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸エチルエステル（例13）（0.5ｇ、
0.00188M）を2N−水酸化ナトリウム溶液（10
ml）に溶解し、室温で撹拌した（30分）。黄色の
溶液を冷却し、濃塩酸で酸性にし、沈殿した固体
を過し、水で十分洗浄すると、５−（２−ホル
ミル−３−ヒドロキシフエノキシ）ペンタン酸が
得られた。ベンゼン／石油から再結晶すると融点
98〜99℃を示し、例４の最終生成物と同一であつ
た（NMRスペクトル、融点および混融試験）。 例 15 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタノニトリルの製造 (A) ５−（２−ホルミル−３−メトキシフエノキ
シ）ペンタノニトリル ２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒ
ド（3.04ｇ、0.02M）、５−ブロモペンタノニト
リル（3.81ｇ、0.02M）、無水炭酸カリウム（2.97
ｇ）、ヨウ化ナトリウム（0.12ｇ）およびエタノ
ール（15ml）を撹拌下に４1/2時間還流した。反
応混合物を冷却後に過し、固体をエタノールで
十分洗浄した。液を蒸発乾固し、残留物をエー
テルと水に分配した。有機層を分離し、2N−水
酸化ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥し（硫酸
ナトリウム）、蒸発させると、５−（２−ホルミル
−３−メトキシフエノキシ）ペンタノニトリル、
2.92ｇ（63％）が得られた。ベンゼン／石油から
再結晶すると融点71〜72℃を示した。 (B) ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）ペンタノニトリル ５−（２−ホルミル−３−メトキシフエノキシ）
ペンタノニトリル（2.33ｇ、0.01M）の乾燥テト
ラヒドロフラン（28ml）溶液を撹拌しながら、ヨ
ウ化マグネシウム（4.17ｇ、0.015M）の乾燥エ
ーテル（55ml）溶液を滴加した。この混合物をつ
いで還流下に撹拌した（５1/2時間）。混合物を冷
却し、10％塩酸（50ml）中に注いだ。有機相を分
離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を
合して水洗し、手早く2N−水酸化ナトリウム溶
液（１×25ml）で抽出した。分離した水相を冷却
下直ちに濃塩酸で酸性にし、生成した固体を過
し、水洗すると、５−（２−ホルミル−３−ヒド
ロキシフエノキシ）ペンタノニトリルが得られ
た。ベンゼン／石油から再結晶すると融点66〜67
℃を示した。 例 16 （±）−５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフ
エノキシ）−２−メチルペンタン酸の製造 (A) （±）−５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ
フエノキシ）−２−メチルペンタン酸エチルエ
ステル ２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒ
ド（3.74ｇ、0.025M）、５−ブロモ−２−メチル
ペンタン酸エチルエステル（5.58ｇ、0.025M）、
無水炭酸カリウム（0.11ｇ）およびエタノール
（50ml）を撹拌下に16時間還流した。反応混合物
を冷却後、過し、固体をエタノールで十分洗浄
した。液を蒸発乾固し、残留物をエーテルと水
に分配した。有機層を分離し、2N−水酸化ナト
リウム溶液、水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）、蒸発させると（±）−５−（２−ホルミル−
３−メトキシフエノキシ）−２−メチルペンタン
酸エチルエステル5.3ｇ（72％）が油状物として
得られた。 (B) （±）−５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシ
フエノキシ）−２−メチルペンタン酸 （±）−５−（２−ホルミル−３−メトキシフエ
ノキシ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル
（5.3ｇ、0.018M）乾燥テトラヒドロフラン（50
ml）溶液を撹拌しながら、ヨウ化マグネシウム
（7.44ｇ、0.027M）の乾燥エーテル（100ml）溶
液を滴加した。この混合物をついで還流下に撹拌
した（５1/2時間）。（±）−５−（２−ホルミル−
３−ヒドロキシフエノキシ）−２−メチルペンタ
ン酸エチルエステルを含有する混合物を冷却し、
10％塩酸（50ml）中に注ぎ、有機層分離し、水相
を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を合し、水洗
し、2N−水酸化ナトリウム溶液で抽出した。抽
出液を合して冷却下に濃塩酸で酸性にし、生成し
た固体を過し、水洗すると、（±）−５−（２−
ホルミル−３−ヒドロキシフエノキシ）−２−メ
チルペンタン酸が得られた。ベンゼン／石油から
再結晶すると融点70〜70.5℃を示した。 例 17 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）−２，２−ジメチルペンタン酸の製造 (A) ５−（２−ホルミル−３−メトキシフエノキ
シ）−２，２−ジメチルペンタン酸エチルエス
テル ２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒ
ド（3.74ｇ、0.025M）、５−ブロモ−２，２−ジ
メチルペンタン酸エチルエステル（5.95ｇ，
0.025M）、無水炭酸カリウム（３，72ｇ）、ヨウ
化ナトリウム（0.11ｇ）およびエタノール（50
ml）を撹拌下に18時間還流した。反応混合物を冷
却したのち、過し、固体をエタノールで十分洗
浄した。液を蒸発乾固し、残留物をエーテルと
水に分配した。有機層を分離し、2N−水酸化ナ
トリウム溶液、水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリ
ウム）、蒸発させると、５−（２−ホルミル−３−
メトキシフエノキシ）−２，２−ジメチルペンタ
ン酸エチルエステル6.46ｇ（84％）が油状物とし
て得られた。 (B) ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）−２，２−ジメチルペンタン酸 ５−（２−ホルミル−３−メトキシフエノキシ）
−２，２−ジメチルペンタン酸エチルエステル
（6.46ｇ、0.021M）の乾燥テトラヒドロフラン
（60ml）溶液を撹拌しながら、ヨウ化マグネシウ
ム（8.67ｇ、0.031M）の乾燥エーテル（130ml）
溶液を滴加した。この混合物を還流下に撹拌した
（５1/2時間）。５−（２−ホルミル−３−ヒドロキ
シフエノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸エ
チルエステルを含有する混合物を冷却したのち、
10％塩酸（110ml）中に注いだ。有機層を分離し、
水相を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を合し、
水洗し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。
残留物を95％エタノール（50ml）および2N−水
酸化ナトリウム溶液（100ml）に溶解し、室温で
撹拌した（20時間）。ついでこの溶液を蒸発させ、
残留物を水で希釈し、エーテルで抽出した。水相
を冷却下に濃塩酸で酸性にし、生成した固体を
過し、水洗すると、５−（２−ホルミル−３−ヒ
ドロキシフエノキシ）−２，２−ジメチルペンタ
ン酸が得られた。ベンゼン／石油から再結晶する
と、融点76〜77℃を示した。 例 18 ３−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シメチル）安息香酸メチルエステルの製造 (A) ３−（２−ホルミル−３−メトキシフエノキ
シメチル）安息香酸メチルエステル ２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒ
ド（4.56ｇ、0.03M）、３−ブロモメチル安息香
酸メチルエステル（6.87ｇ、0.03M）、無水炭酸
カリウム（4.455ｇ）、ヨウ化ナトリウム（0.18
ｇ）およびメタノール（50ml）を撹拌しながら18
時間還流した。反応混合物を冷却したのち、過
し、固体をメタノールで十分洗浄した。液を蒸
発乾固し、残留物を1N−水酸化ナトリウム溶液
と磨砕した。固体を過し、水洗すると、３−
（２−ホルミル−３−メトキシフエノキシメチル）
安息香酸メチルエステル3.27のｇ（36％）が得ら
れた。酢酸エチル／石油から再結晶すると、融点
96〜97℃を示した。 (B) ３−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
キシメチル）安息香酸メチルエステル ３−（２−ホルミル−３−メトキシフエノキシ
メチル）安息香酸メチルエステルの（３ｇ、
0.01M）の乾燥テトラヒドロフラン（30ml）溶液
を撹拌しながら、これにヨウ化マグネシウム
（4.13ｇ、0.015M）の乾燥エーテル（65ml）溶液
を滴加した。この混合物をついで還流下に撹拌し
た（５1/2時間）。混合物を冷却したのち、10％塩
酸（55ml）中に注いだ。有機層を分離し、水相を
酢酸エチルで抽出した。有機溶液を合し、重炭酸
ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグ
ネシウム）、蒸発させた。残留物をクロロホルム
−メタノール（95：５）に溶解し、フロリジルの
薄い層を通して過した。淡黄色の溶液を蒸発さ
せると、３−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフ
エノキシメチル）安息香酸メチルエステルが得ら
れた。酢酸エチル／石油から再結晶して、融点
118〜120℃を示した。 例 19 ３−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シメチル）安息香酸の製造 ３−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シメチル）安息香酸メチルエステル（例18）（500
mg、0.00175M）をメタノール（５ml）および1N
−水酸化ナトリウム溶液（５ml）に溶解し、室温
で撹拌した（２1/2時間）この溶液を水で希釈し、
冷却下に濃塩酸で酸性にし、生成した固体を過
し、水洗すると、３−（２−ホルミル−３−ヒド
ロキシフエノキシメチル）安息香酸が得られた。
エタノール／水から再結晶すると融点209〜211℃
を示した 例 20 医薬組成物 (A) 錠剤 本発明化合物 300mg 乳糖 100mg デンプン 50mg ポリビニルピロリドン ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 460mg 本発明化合物、乳糖およびデンプンをたがいに
混合し、ついでポリビニルピロリドンの水溶液で
顆粒化する。顆粒を乾燥したのち、ステアリン酸
マグネシウムを加えて混合し、平均重量460mgの
錠剤に打錠する。 (B) カプセル 本発明化合物 300mg 二塩基性リン酸カルシウム二水和物 100mg デンプングリコール酸ナトリウム 16mg メチルセルロース400cps ５mg ステアリン酸 ４mg タルク ５mg 430mg 本発明化合物、二塩基性リン酸カルシウム二水
和物、デンプングリコール酸ナトリウムをたがい
に混合し、メチルセルロースの水溶液で顆粒化す
る。乾燥後、顆粒をステアリン酸およびタルクと
混合し、この混合物を平均充填重量430mgになる
ようにゼラチンカプセルに充填する。 (C) 坐剤 本発明化合物 300mg 坐剤基剤（飽和脂肪酸の混合 1700mg グリセライド 2000mg 本発明化合物を粒子径150μ以下に粉砕する。
坐剤基剤を38〜40℃で加える。混合して一様に分
散させる。坐剤の型に注ぎ、放冷する。 (A) 注射−１回用量、静注用 本発明化合物 300mg 水酸化ナトリウム溶液（30％） 適量 注射用水 全量５mlとする。 本発明化合物を注射用水の少量に懸濁する。水
酸化ナトリウム溶液を加えてPHを10から10.5まで
に調整する。水を加えて最終容量になるようにす
る。PHを再チエツクする。孔径0.22μの滅菌用膜
斗を通して滅菌する。無菌条件下に滅菌バイア
ルに取り、凍結乾燥する。 (E) 注射−多用量、筋注用 本発明化合物、滅菌 3000mg ポリソルベート20 ３mg ポリビニルピロリドン 1000mg クロロクレゾール 60mg 食塩 等張性とする量 注射用水 全量30mlとする ポリソルベート20、ポリビニルピロリドン、食
塩およびクロロクレゾールを注射用水に溶解す
る。0.22μの膜を通して滅菌する。滅菌した本発
明化合物を粒子径20μ以下に粉砕して、滅菌過
液に加える。均一な分散液が得られるまで混合す
る。滅菌したガラス製バイアルに充填する。 (C) 徐放性錠剤 本発明化合物 600mg カゼイン 195mg 水添ヒマシ油 400mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 1200mg 水添ヒマシ油を融かし、150μ以下の粒子径に
粉砕した本発明化合物を加える。カゼインを添加
する。均一になるまで混合する。放冷しながら撹
拌して顆粒にする。ステアリン酸マグネシウム中
に混合し、平均重量1200mgになるように打錠す
る。 本実施例中、本発明化合物は先に定義した式
（）の化合物である。重量は前述したように適
当なカルボン酸または５−テトラゾリル酸として
計算したものである。 例 21 ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）ペンタン酸（化合物ａ）の薬理学的活性 (A) in vitroにおける正常ヒト全血の酸素解離曲
線に対する影響 化合物（ａ）を重炭酸ナトリウム25mMを含
有する等張性食塩水に溶解した。新鮮なヘパリン
化正常ヒト血液0.9mlに、化合物の溶液0.1mlを加
え、化合物の最終濃度を０（対照）、0.3、1.0およ
び3.0mMとした。混合物をインキユベートし
（30分、37℃）、それぞれについて全血スペクトロ
フオトメーター（Hem−Ｏ−Sean、商品名）を
用い酸素解離曲線を求めた。以下の結果から明ら
かなように用量依存性に酸素解離曲線の左方への
変移が認められた。p50は50％のヘモグロビンが
酸素化配位にある点での酸素分圧である。 化合物（ａ） 平均p50 （mM） （mmHg） ０ 26.0 0.3 25.5 1.0 21.5 3.0 9.0 (B) in vitroにおけるラツト全血の酸素解離曲線
に対する影響 成熟アルビノラツトをエーテル麻酔し、腹部大
動脈から瀉血して得た血液（6.5ml）を酸−クエ
ン酸塩−デキストロース抗凝固剤（1.5ml）と混
合した。この混合物のサンプル２mlを対照として
使用し、化合物（ａ）は別のサンプル２mlの血
漿部分に溶解して最終濃度3mMとした。両サン
プルをインキユベートし（30分、37℃）、それぞ
れの酸素解離曲線を(A)と同様に測定した。試験サ
ンプルについて得られた曲線は対照の場合に比し
明らかに左方への変移を示した。 化合物（ａ） 平均p50 （mM） （mmHg） ０ 44.5 3.0 8.2 (C) in vivoでのラツト全血の酸素解離曲線に対
する影響 雌性アルビノラツト（100〜120ｇ）を24時間絶
食させた。この間、水の摂取は自由にした。化合
物（ａ）を重炭酸ナトリウム25mM含有等張性
食塩水に溶解し、２匹のラツトに経口投与し
（500mg／Kg）、また別の２匹には静脈内投与した
（100mg／Kg）。対照動物には同時に適当なビーク
ルコントロールを投与した。１時間後、クロロホ
ルム麻酔下に全動物について腹部大動脈から瀉血
し、各動物からの血液2.5mlをエデト酸二ナトリ
ウム（抗凝固剤）と混合し、(A)の場合と同様、各
サンプルについて酸素解離曲線を求めた。対照に
比べ、各試験群では、曲線の著しい左方変移が認
められた。 平均p50 処置 （mmHg） ビークルp.o. 42.75 〓500mg／Kgp.o. 10.25 ビーグルi.v. 43.37 〓100mg／Kgi.v. 22.37 〓化合物（ａ） 図面は化合物（ａ）の上述の静脈内投与によ
つて得られた曲線および相当する対照の曲線を示
したものである。化合物（ａ）の経口投与でも
前者に類似した形の曲線が得られている。 (D) in vitroにおける同形ヒト鎌状赤血球全血の
酸素解離曲線に対する影響 同形ヒト鎌状赤血球血液（４部）を酸−クエン
酸塩−デキストロース抗凝固剤（１部）と混合
し、その混合物の一部を対照として取つた。残部
の血漿部分に化合物（ａ）を溶解して最終濃度
3mMとし、試験および対照サンプルの両者を37
℃で最低45分間インキユベートし、(A)の場合と同
様にしてそれぞれの酸素解離曲線を測定した。３
名の患者から得られた結果の平均を以下に示す。
試験サンプルには著しい左方への変移が認められ
る。 化合物（ａ） 平均p50 （mM） （mmHg） ０ 51 3.0 10 (E) in vitroにおける同形ヒト鎌状赤血球全血の
鎌状赤血球化に対する影響 同形ヒト鎌状赤血球血液をin vitroにおいて酸
素分圧約28mmHgまで脱酸素した。この条件下に
は約50％の赤血球が鎌状赤血球化した。化合物
（ａ）（3.0mM）を添加したのちには、鎌状赤
血球化の割合は以後60分間漸増的に約３％まで低
下した。一方、対照では鎌状赤血球の割合はその
期間を通じて増加を示し、約70％にまで達した。 (F) 毒性 化合物（ａ）を重炭酸ナトリウム−食塩溶液
としてマウスに経口投与した場合の急性毒性
LD50は約10ｇ／Kgであつた。 (G) 麻酔ラツトにおける心脈管系作用 体重250〜350ｇの雄性Wistarラツトを用いた。
麻酔は酸素中３〜５％ハロタンで誘導し、クロラ
ロース（60mg／Kg、i.v.）およびペントバルビト
ン（20mg／Kg、i.v.）で維持した。大腿静脈には
薬剤投与用のカニユーレを挿入し、同側の大腿動
脈で動脈血圧を測定した。心拍数は大腿の拍動か
らカージオタコメーターによつて記録した。体温
は38℃に維持した。 ５匹の試験ラツトにはそれぞれ化合物（ａ）
を10％飽和重炭酸ナトリウム溶液（飽和重炭酸ナ
トリウム溶液を１：９に希釈）として、一連に用
量を増大して投与した。各投与の間には投与前に
戻るか、あるいは完全な回復が得られないときに
は安定状態に復するのに十分な時間を置いた。測
定は投与２分後または最大作用時に実施した。 対照ラツト３には重炭酸ナトリウムビークル
0.5mlの一連の注射を行い（15回まで）、重炭酸ナ
トリウムまたは細胞外体液の増大による血圧およ
び心拍数への影響を測定した。 試験ラツトにおいて、化合物（ａ）は16mg／
Kgの用量まで収縮期、拡張期および平均血圧に何
の影響も与えなかつた。用量32〜128mg／Kgでは
血圧に有意な用量依存性の低下が認められたが、
試験化合物投与後15分以内には血圧は回復した。
心拍数にはみるべき変化を与えなかつたが、用量
64mg／Kgのラツト３匹で軽度の頻脈がみられた。
しかしながら、この作用は統計的には有意ではな
かつた。 対照ラツトには測定項目のすべてで何らの変化
も認めなかつた。 例 22 in vitroにおける抗鎌状赤血球化能 同形ヒト鎌状赤血球全血の通気サンプル、すな
わち酸素分圧を150mmHgに維持した血液では、正
常円板状赤血球の割合は通常90％以上である。酸
素分圧が低下すると、正常血球の割合は低下し、
鎌状の異常細胞が逆に増大する。酸素分圧28mm
Hgでは、正常血球の割合は45〜65％の範囲にな
る。抗鎌状赤血球化剤の有効量を存在させると、
このような低酸素分圧においても正常細胞の割合
が増加する。 同形ヒト鎌状赤血球血液全血における化合物の
in vitroでの抗鎌状赤血球化能（Asp）の指標は、
次の式で計算できる。 ASP＝100×（試験％）−（対照％）／（通気％）
−（対照％） 式中、「対照」は低酸素分圧（28mmHg）に保持
した血液サンプルを示す。「試験」は対照と同様、
酸素分圧は28mmHgに保持するが、既知濃度の試
験化合物を含有する。「通気」は高酸素分圧（150
mmHg）に保持した血液サンプルである。％は正
常な円板状赤血球の割合である。 試験した化合物の効力を次表に示した。20未満
の数字はこの操作において、その化合物が不活性
（試験濃度で）であることを示し、一方、負の数
字はその化合物の存在下に鎌状赤血球化が増強さ
れることを意味する。
【表】 例 23 正常ヒトヘモグロビン希釈溶液の酸素解離曲線
に対する作用 例21に記載の方法として同様の方法を使用し
て、式（）で示される化合物（50μM）の正常
ヒトヘモグロビンの溶液（30μM）に対する酸素
解離曲線に対する作用性を評価した。全実験を通
して、正常ヒトヘモグロビン溶液にはまた、イノ
シト−ルヘキサホスフエート（IHP）（100μM）
を加えて、解離曲線を右方向に変移させた。これ
により被験化合物による左方向変移をより大きい
信頼度で測定することができる。次表に、平均
IHP（100μM）対照曲線と被験化合物の存在の下
で得られた曲線との間の差（左方向変移）をP20
（ヘモグロビンの20％が酸素化配位にある点での
酸素分圧）で示す。 被試験化合物 変 移 例番号 （mmHg） 例 １ 15.1 例10 11.9 例11 15.5 例12 15.6 例13 15.5 例16 14.6 例17 14.1 例18 15.8 例19 15.3 例 24 インビトロ（希釈血液）における抗鎌状赤血球
化能 例22に記載の方法と同様の方法を使用して、式
（）で示される化合物（1.0mM）の抗鎌状赤血
球化作用をヘマトクリツト値0.1に希釈した同型
ヒト鎌状赤血球で評価した。抗鎌状赤血球化能
（ASP）は例22に記載のとおりにして計算した。
結果（平均値）を次表に示す。 被試験化合物 例番号 ASP 例 １ 76.0 例10 68.0 例11 59.0 例12 75.0 例13 21.0 例15 50.5 例16 78.0 例17 71.0 例18 4.5 例19 65.5
【図面の簡単な説明】
図面は本発明化合物（ａ）をラツトに静脈内
投与した場合のラツト全血の酸素解離曲線および
相当する対照における酸素解離曲線である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中Q1は【式】および 【式】から選ばれる基であり、Q2およ びQ3はそれぞれ独立して、水素およびメチルか
    ら選ばれ、Ｘはシアノおよび基−CO・Ｙ（式中Ｙ
    は−OR1であり、そしてR1は水素または１個〜
    ４個の炭素原子を有するアルキルであるか、また
    はＹは−NR2R3であり、そしてR2およびR3は独
    立して水素もしくは１個〜４個の炭素原子を有す
    るアルキルである）から選ばれ、そしてX1は基
    −CO・OR4（式中R4は水素または１個〜４個の炭
    素原子を有するアルキルである）である〕で示さ
    れる化合物およびその塩。 ２ 式において、Q1が−（CH2）2−CH2−Ｘで
    あり、そしてＸは基−CO・Ｙ（式中ＹはOR1であ
    りそしてR1は水素または１個〜４個の炭素原子
    を有するアルキルであるか、あるいはＹは−
    NR2R3でありそしてR2およびR3は独立して水素
    または１個〜４個の炭素原子を有するアルキルで
    ある）である、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ３ Q2およびQ3はいずれも水素である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｘがカルボキシルである特許請求の範囲第１
    項〜第３項のいずれか一項に記載の化合物。 ５ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
    キシ）ペンタン酸およびその塩である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ６ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
    キシ）−２−メチルペンタン酸およびその塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
    キシ）−２，２−ジメチルペンタン酸およびその
    塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ３−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノ
    キシメチル）安息香酸およびその塩である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか一
    項に記載の化合物の医薬的に許容される塩であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエ
    ノキシ）ペンタン酸である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 １１ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエ
    ノキシ）ペンタン酸エチルエステルである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 １２ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエ
    ノキシ）ペンタノニトリルである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １３ 式 〔式中Q1は【式】および 【式】から選ばれる基であり、Q2およ びQ3はそれぞれ独立して、水素およびメチルか
    ら選ばれ、Ｘはシアノおよび基−CO・Ｙ（式中Ｙ
    は−OR1であり、そしてR1は水素または１個〜
    ４個の炭素原子を有するアルキルであるか、ある
    いはＹは−NR2R3であり、そしてR2およびR3は
    独立して水素または１個〜４個の炭素原子を有す
    るアルキルである）から選ばれ、そしてX1は基
    −CO・OR4（式中R4は水素または１個〜４個の炭
    素原子を有するアルキルである）である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容されう
    る塩を、医薬的に許容されうる担体と配合してな
    る、ヒト血液の酸素解離曲線の相当する点を低酸
    素分圧側へ変移させる医薬組成物。 １４ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエ
    ノキシ）ペンタン酸またはその医薬的に許容され
    る塩を、許容される担体と配合した特許請求の範
    囲第１３項記載の医薬組成物。 １５ 経口投与に適した特許請求の範囲第１３項
    記または第１４項のいずれか一項に記載の医薬組
    成物。 １６ 非経口投与に適した特許請求の範囲第１３
    項または第１４項いずれか一項に記載の医薬組成
    物。 １７ 経直腸投与に適した特許請求の範囲第１３
    項または第１４項いずれか一項に記載の医薬組成
    物。 １８ 化合物またはその塩を水性メジウム中に溶
    液とした特許請求の範囲第１３項または第１４項
    いずれか一項に記載の医薬組成物。 １９ 化合物またはその塩の非毒性量を含有する
    単位用量剤型とした特許請求の範囲第１３項〜第
    １８項のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ２０ 経口投与に適した錠剤の形とした特許請求
    の範囲第１９項記載の医薬組成物。 ２１ 経口投与に適したカプセルの形とした特許
    請求の範囲第１９項記載の医薬組成物。 ２２ 非経口投与に適した減菌注射溶液の形とし
    た特許請求の範囲第１９項記載の医薬組成物。 ２３ 化合物またはその塩を500mg〜2.5ｇの量
    （相当する酸として計算して）で含有する単位用
    量剤型とした特許請求の範囲第１９項〜第２２項
    のいずれか一項に記載の医薬組成物。 ２４ 化合物またはその塩を167mg〜833mgの量
    （相当する酸として計算して）で含有する単位用
    量剤型とした特許請求の範囲第１９項〜第２２項
    のいずれか一項に記載の医薬組成物。 ２５ 式 〔式中Q1は【式】および 【式】から選ばれる基であり、Q2およ びQ3はそれぞれ独立に水素およびメチルから選
    ばれ、Ｘはシアノおよび基−CO・Ｙ（式中Ｙは−
    OR1であり、そしてR1は水素または１個〜４個
    の炭素原子を有するアルキルであるか、またはＹ
    は−NR2R3であり、そしてR2およびR3は独立し
    て、水素または１個〜４個の炭素原子を有するア
    ルキルである）から選ばれ、そしてX1は基−
    CO・OR4（式中R4は水素または１個〜４個の炭素
    原子を有するアルキルである）である〕 で示される化合物およびその塩の製造方法であつ
    て、エーテル化合物（） （式中Q1は上記に定義したと同一であり、−
    OZ2は１個〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
    またはベンジルオキシであり、そしてZ3はホルミ
    ルである） 中に存在する基−OZ2を 三塩化ホウ素、ヨー化マグネシウムおよびその
    自明の同等の化合物質から選ばれる試薬によつ
    て、あるいは水素添加分解によつて、ヒドロキシ
    ル基に変換し、所望により得られた化合物をその
    塩または酸に変換することを特徴とする製造方
    法。 ２６ Z2がメチルである特許請求の範囲第２５項
    記載の方法。 ２７ 式（）の化合物をヨウ化マグネシウムお
    よびチオクレゾールナトリウム塩から選ばれる試
    薬で処理する特許請求の範囲第２５項または２６
    項のいずれか一項に記載の製造方法。 ２８ ５−（２−ホルミル−３−メトキシフエノ
    キシ）ペンタン酸エチルエステルを５−（２−ホ
    ルミル−３−ヒドロキシフエノキシ）ペンタン酸
    エチルエステルに変換する特許請求の範囲第２５
    項〜第２７項のいずれか一項に記載の製造方法。 ２９ 式（）の生成化合物をその医薬的に許容
    される塩として単離する特許請求の範囲第２５項
    〜２８項のいずれか一項に記載の製造方法。 ３０ 式 〔式中Q1は【式】および 【式】から選ばれる基であり、Q2およ びQ3はそれぞれ独立して、水素およびメチルか
    ら選ばれ、Ｘは基−CO・Ｙ（式中ＹはOR1であ
    り、そしてR1は水素である）であり、そしてX1
    は基−CO・OR4（式中R4は水素である）である〕 で示される化合物およびその塩の製造方法であつ
    て、式（） 〔式中Q4は基【式】または 【式】であり、Q2およびQ3は前記定義の とおりであり、そしてZ6は基−CO−Ｏ−Alk（式
    中Alkは１個〜４個の炭素原子を有するアルキル
    である）である〕 で示される化合物を加水分解することによつて、
    相当するカルボン酸化合物に変換し、所望により
    得られた化合物をその塩または酸に変換すること
    を特徴とする製造方法。 ３１ 式（）において、Z6が基−CO−Ｏ−
    Alk（式中Alkは１個〜４個までの炭素原子を有
    するアルキルである）である化合物を式（）に
    おいてＸまたはX1がカルボキシルである相当す
    る化合物またはその塩に加水分解する特許請求の
    範囲第３０項記載の製造方法。 ３２ ５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエ
    ノキシ）ペンタン酸エチルエステルを加水分解し
    て５−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフエノキ
    シ）ペンタン酸またはその塩を得る特許請求の範
    囲第３０項記載の製造方法。 ３３ 式（）の生成化合物をその医薬的に許容
    される塩として単離する特許請求の範囲第３０項
    〜３２項のいずれか一項に記載の製造方法。 ３４ 式 〔式中Q1は基−【式】であり、Q2 およびQ3はそれぞれ独立して、水素およびメチ
    ルから選ばれ、Ｘは基−CO・Ｙ（式中Ｙは−
    NR2R3であり、そしてR2およびR3は独立して、
    水素または１個〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ルである）である〕で示される化合物およびその
    塩の製造方法であつて、式（） （式中Q4は【式】であり、Q2および Q3は前記定義のとおりであり、そしてZ6は基−
    COOHである） で示される化合物をアンモニウム塩あるいは相応
    する一級または二級アミンと反応させることによ
    り、相当するアミド化合物に変換し、所望により
    得られた化合物をその塩に変換することを特徴と
    する製造方法。 ３５ 式（）の生成化合物をその医薬的に許容
    される塩として単離する特許請求の範囲第３４項
    に記載の製造方法。 ３６ 式 〔式中Q1は【式】および 【式】から選ばれる基であり、Q2およ びQ3はそれぞれ独立に水素およびメチルから選
    ばれ、Ｘはシアノおよび基−CO・Ｙ（式中Ｙは−
    OR1でありそしてR1は水素または１個〜４個の
    炭素原子を有するアルキルであるか、またはＹは
    −NR2R3であり、そしてR2およびR3は独立して、
    水素または１個〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ルである）から選ばれ、そしてX1は基−CO・
    OR4（式中R4は水素または１個〜４個の炭素原子
    を有するアルキルである）である〕 で示される化合物およびその塩の製造方法であつ
    て、式（） （式中Q1は上記定義のとおりであり、そして
    Z7，Z8およびZ9のうちの１つはカルボキシルであ
    り、他の２つは水素である）で示される安息香酸
    化合物を脱炭酸処理し、所望により、得られた化
    合物をその塩または酸に交換することを特徴とす
    る製造方法。 ３７ Z7がカルボキシル、Z8およびZ9はいずれも
    水素である特許請求の範囲第３６項に記載の製造
    方法。 ３８ 式（）の生成化合物をその医薬的に許容
    される塩として単離する特許請求の範囲第３６項
    または第３７項のいずれか一項に記載の製造方
    法。
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