JPH0154344B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は新規なキノリン誘導体に関する。 本発明のキノリン誘導体は文献未載の新規化合
物であつて、下記一般式(1)で表わされる。 〔式中R¹は水素原子、ニトロ基、アミノ基又
はハロゲン原子を、R²はハロゲン原子を、R³は
水素原子、低級アルキル基又は低級アルカノイル
基を、R⁴は低級アルキル基をそれぞれ示す。ま
たキノリン骨格の１位と２位及び３位と４位の炭
素間結合は共に二重結合又は一重結合を示す。但
しキノリン骨格の１位と２位及び３位と４位の炭
素間結合が共に一重結合である場合には、キノリ
ン骨格の１位の窒素原子に水素原子が結合するも
のとし、またR¹がニトロ基、アミノ基又はハロ
ゲン原子であつてはならない。〕 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
後記に示す通り抗菌作用を有するベンゾ〔ij〕キ
ノリジン−２−カルボン酸誘導体を合成するため
の中間体として有用であると共に、それ自身抗菌
作用を有し医薬用及び農園芸用の抗菌剤として有
用である。 上記一般式(1)において、R¹〜R⁴で示される各
基としては具体的には次の通りである。 ハロゲン原子……弗素、塩素、臭素及び沃素原
子。 低級アルキル基……メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル基等。 低級アルカノイル基……ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、tert−ブチルカルボニ
ル、ペンタノイル、ヘキサノイル基等。 本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい例を挙げれば下記反応行程式−
１〜４に示す方法により製造される。 〔式中Ｘはハロゲン原子を示す。R²，R³及び
R⁴は前記に同じ。〕 反応行程式−１において、一般式(2)の化合物を
ニトロ化する反応には、通常のニトロ化剤をいず
れも使用でき、具体的には発煙硝酸、濃硝酸、混
酸（硫酸、発煙硝酸、リン酸又は無水酢酸と硝
酸）、硝酸カリウム、硝酸ナトリウム等のアルカ
リ金属硝酸塩と硫酸等で例示できる。使用される
ニトロ化剤の使用量としては、一般式(2)の化合物
に対して通常少なくとも等モル量程度、好ましく
は１〜1.5倍モル量を用いるのがよい。反応温度
は通常−20〜50℃、好ましくは−10℃〜室温とす
るのがよく、一般に１〜７時間程度で反応は終了
する。 一般式(3)の化合物と一般式(4)のピペラジン誘導
体との反応は、溶媒の存在下行うことが出来る。
使用される溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、等の低級ア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
（THF）、エチレングリコールジメチルエーテル、
ジエチルエーテル等のエーテル類、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメ
チルスルホキシド（DMSO）、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等の極性溶剤を挙げることが出来
る。上記反応は、より有利には塩基性化合物を脱
酸剤として用いて行つてもよい。該塩基性化合物
としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナ
トリウムアミド、水素化ナトリウム、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン等の第三級アミン、
ピリジン、キノリン等を例示できる。一般式(4)の
ピペラジン誘導体の使用量としては、一般式(3)の
化合物に対して通常１〜10倍モル量、好ましくは
３〜７倍モル量使用するのがよい。反応温度は通
常50〜150℃、好ましくは50〜100℃とするのがよ
く、一般に1.5〜10時間程度で反応は終了する。 一般式（1a）の化合物の還元には、通常のニ
トロ基の還元反応を利用出来、例えば酸化白
金、パラジウム黒、パラジウム炭素、等の還元触
媒を用いて、水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル等の溶媒中通常１〜10気圧、好ましくは１〜
３気圧の水素雰囲気中、一般に−30℃〜溶媒の沸
点範囲、好ましくは０℃〜室温付近にて接触還元
する方法、水素化リチウムアルミニウムを還元
剤として用い、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等の無水溶媒中還元する方法、鉄、亜鉛、
錫、塩化第一錫等の金属化合物と塩酸、酢酸、等
の酸とを用いて水、エタノール、メタノール、酢
酸等の溶媒中、還元する方法等を利用出来る。こ
れらの方法のうち好ましくは上記の方法を利用
するのがよい。該反応の反応温度は、通常０〜
100℃、好ましくは10〜50℃とするのがよく、一
般に該反応は10分〜３時間程度で終了する。使用
される金属化合物の使用量としては、一般式
（1a）の化合物に対して、通常少なくとも等モル
量程度、好ましくは２〜５倍モル量使用するのが
よい。 一般式（1b）の化合物の脱アミノ化反応は、
水等の溶媒中、硫酸、塩酸、臭酸、弗化ホウ素酸
等の酸と亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾニウム
塩とし、ついでエタノール等のアルコール類、ア
ルカリ性ホルムアルデヒド等のアルデヒド類、亜
鉛、銅等の金属類又は次亜リン酸等の水素化剤と
反応させることにより行なうことが出来る。ここ
で使用される亜硝酸ナトリウムの使用量として
は、一般式（1b）の化合物に対して通常１〜２
倍モル量、好ましくは１〜1.5倍モル量とするの
がよい。また水素化剤の使用量としては、一般式
（1b）の化合物に対して通常大過剰量、好ましく
は５〜15倍モル量とするのがよい。該反応は通常
−20〜室温付近、好ましくは−５〜５℃付近で行
うのがよく、反応時間は一般に５〜24時間程度で
ある。 一般式（1c）の化合物の還元反応には通常の接
触還元を利用出来る。ここで使用される還元触媒
としては、例えば酸化白金、白金−炭素、パラジ
ウム黒、パラジウム炭素、ラネ−ニツケル等を挙
げることが出来る。使用される溶媒としては、例
えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル等のエーテル類、酢酸、無水
酢酸等を挙げることが出来る。反応は、通常１〜
10気圧、好ましくは２〜５気圧の水素雰囲気中、
一般に−30℃〜溶媒の沸点範囲、好ましくは０℃
〜室温付近にて行うことが出来る。還元触媒の使
用としては、一般式（1c）の化合物に対して通常
５〜15重量％、好ましくは５〜10重量％用いるの
がよい。 反応行程式 ２ 〔式中X¹はハロゲン原子を示す。R²，R³及び
R⁴は前記に同じ。〕 反応行程式−２において、一般式（1b）の化
合物のハロゲン化反応は、水等の溶媒中、硫酸、
塩酸、臭化水素酸、弗化ホウ素酸等の酸と亜硝酸
ナトリウムを用いてジアゾニウム塩とし、次いで
ハロゲン化水素酸（例えば臭化水素酸、塩酸等）
の存在下、銅粉又はハロゲン化銅（例えば臭化第
一銅、塩化第一銅、塩化第二銅等）等と反応させ
るか、或いは銅粉の存在下又は不存在下沃化カリ
ウムと反応させることにより（好ましくはハロゲ
ン化水素酸の存在下銅粉と反応させることによ
り）行うことができる。ここで使用される亜硝酸
ナトリウムの使用量としては、一般式（1b）の
化合物に対して通常１〜２倍モル量、好ましくは
１〜1.5倍モル量とするのがよい。また銅粉の使
用量としては、一般式（1b）の化合物に対して
通常１〜３倍モル量、好ましくは１〜２倍モル量
とするのがよい。反応は、通常−20℃〜室温付
近、好ましくは−５〜５℃付近で行うのがよく、
反応時間は一般に10分〜５時間程度である。 一般式（1e）の化合物を還元して一般式（1d）
の化合物を得る反応には、前記一般式（1c）の化
合物を還元して一般式（1d）の化合物を得る反
応の反応条件をいずれも適用できる。 〔式中R⁵は水素原子、R⁶は低級アルカノイル
基を示す。またこのR⁵とR⁶とはこれらが結合す
る窒素原子と共に互いに結合して基

【式】を形成してもよい。R²，R³及 びR⁴は前記に同じ。〕 一般式(5)の化合物の加水分解は、適当な溶媒中
塩基性化合物の存在下に行うことが出来る。使用
される溶媒としては、例えば水、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等を挙げることが出
来る。使用される塩基性化合物としては、例えば
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙
げることが出来る。使用される塩基性化合物の使
用量としては、一般式(5)の化合物に対して通常大
過剰量、好ましくは４〜８倍モル量とするのがよ
い。反応温度としては、通常室温〜150℃程度、
好ましくは50〜100℃程度とするのがよく、一般
に10分〜５時間程度で反応は終了する。 一般式(6)の化合物と一般式(7)の化合物との反応
は、無溶媒下縮合剤の存在下にて行なわれる。用
いられる縮合剤としては例えば五酸化リン、ポリ
リン酸等のリン酸類、硫酸等の酸類、オキシ塩化
リン、五塩化リン、三塩化リン等のリン化合物等
を挙げることができる。斯かる縮合剤の使用量と
しては、一般式(6)の化合物に対して通常大過剰量
とするのがよい。一般式(6)の化合物と一般式(7)の
化合物との使用割合としては、通常前者に対して
後者を少くとも等モル量、好ましくは１〜1.5倍
モル量使用するのがよい。該反応は通常70〜150
℃程度にて行なわれ、一般に数分〜１時間程度で
反応は終了する。 〔式中R³′は低級アルカノイル基を示す。R¹，
R²，R⁴及び、キノリン骨格の１位と２位及び３
位と４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 反応行程式−４において、一般式（1g）の化
合物のアシル化反応は、塩基性化合物の存在下又
は不存在下酸ハライド又は酸無水物等のアシル化
剤と反応させることにより行うことが出来る。こ
こで使用される酸ハライド又は酸無水物として
は、例えばアセチルクロライド、プロピオニルク
ロライド、ブチリルブロマイド等の酸ハロゲン化
物、無水酢酸等の酸無水物を挙げることが出来
る。塩基性化合物としては、公知のものを広く使
用出来、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム等の無機塩基、ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート等のアルコラート、トリエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン等の有機塩基が挙げられる。該反応は無溶媒で
もあるいは溶媒の存在下でも行なわれる。溶媒と
しては反応に悪影響を与えない不活性のものがす
べて用いられ、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、エチレングリコール
等のアルコール類、ジメチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグラ
イム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げ
られる。上記方法における化合物（1g）に対す
るアシル化剤の使用割合はとくに限定されず、広
い範囲の中から選宜に選択されるが、反応を無溶
媒下に行なう場合には前者に対して後者を通常大
過剰量、溶媒中で行なう場合には通常前者に対し
て後者を等モル〜５倍モル、好ましくは等モル〜
３倍モル量にて用いるのが望ましい。また、その
反応温度もとくに限定されないが、通常室温〜
200℃、好ましくは50〜160℃で行なわれる。反応
時間は通常１〜30時間である。 また得られた化合物（1h）は、これをメタノ
ール、エタノール等のアルコール中水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を脱酸剤とし
て用いて又は臭化水素酸、塩酸等の酸を用いて加
水分解することにより化合物（1g）に導くこと
もできる。 上記反応行程式−３において、出発原料として
用いられる一般式(5)の化合物は例えば下記反応行
程式−５に示す方法により製造される。 〔式中R²，R³，R⁵，R⁶，Ｘ及びX¹は前記に同
じ。〕 反応行程式−５において、一般式(8)のアニリン
誘導体を一般式(9)のアニリン誘導体に導く反応
は、適当な溶媒中一般式(8)の化合物と酸無水物又
は酸ハロゲン化物とを反応させることにより行う
ことが出来る。使用される溶媒としては、例えば
メタノール、エチノール、イソプロパノール等の
低級アルコール類、ジオキサン、THF等のエー
テル類、酢酸、ピリジン、DMF，DMSO等を挙
げることが出来る。酸無水物としては、例えば無
水酢酸、無水フタール酸等を挙げることができ、
また酸ハロゲン化物としては、例えばアセチルク
ロライド、プロピオニルクロライド、ブチリルブ
ロマイド等を挙げることが出来る。酸無水物又は
酸ハロゲン化物の使用量としては、一般式(8)のア
ニリン誘導体に対して通常少なくとも等モル量程
度、好ましくは１〜３倍モル量とするのがよい。
反応温度としては、通常室温〜200℃、好ましく
は室温〜160℃程度で行うのがよく、反応は一般
に0.5〜５時間で終了する。 一般式(9)の化合物のニトロ化は、前記一般式(2)
の化合物のニトロ化と同様の反応条件下に行うこ
とができる。一般式(10)の化合物と一般式(4)の化合
物との反応は、前記一般式(3)の化合物と一般式(4)
の化合物との反応と同様の反応条件下に行うこと
ができる。一般式（5a）の化合物の還元は、前
記一般式（1a）の化合物の還元と同様の反応条
件下に行うことができる。一般式（5a）の化合
物の脱アミノ化は、前記一般式（1b）の化合物
の脱アミノ化と同様の反応条件下に行うことがで
きる。また一般式（5b）の化合物のハロゲン化
は、前記一般式（1b）の化合物のハロゲン化と
同様の反応条件下に行うことができる。また一般
式（5d）の化合物は一般式（5c）の化合物に塩
素、臭素等のハロゲン化物を反応させることによ
つても製造される。 本発明の化合物は例えば下記反応行程式−６又
は７に従い抗菌剤として有用な一般式（13）の化
合物に誘導され得る。 反応行程式 ６ 〔式中R¹⁰及びR¹¹はそれぞれ低級アルキル基
を示す。R²，R³及びR⁴は前記に同じ。〕 一般式（1d）の化合物と一般式（11）の化合
物との反応は、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行
なわれる。溶媒としては例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等のアルコール類、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を挙
げることができる。該反応を無溶媒下にて行なう
のが好適である。一般式（1d）の化合物に対す
る一般式（11）の化合物の使用割合は通常等モル
以上、好ましくは等モル〜1.5倍モル量とされる。
反応温度は通常室温〜150℃程度、好ましくは60
〜120℃であり、反応は通常0.5〜６時間で完了
し、容易に一般式（12）で表わされる化合物を収
得できる。 一般式（1d）の化合物と一般式（14）の化合
物との反応は、上記一般式（1d）の化合物と一
般式（11）の化合物との反応と同様の条件下に行
なうことができ、斯くして一般式（15）で表わさ
れる化合物を容易に収得できる。 一般式（12）で表わされる化合物又は一般式
（15）で表わされる化合物の環化反応は、従来公
知の各種環化反応例えば加熱による方法、オキシ
塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チオニルク
ロライド、濃硫酸、ポリリン酸等の酸性物質を用
いる環化法等に従い行ない得る。加熱による環化
法を採用する場合、高沸点炭化水素類及び高沸点
エーテル類例えばテトラリン、ジフエニルエーテ
ル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等の
溶媒を用い、通常100〜250℃、好ましくは150〜
200℃の加熱条件を採用できる。又酸性物質を用
いる酸化法を採用する場合該酸性物質を化合物
（12）又は（15）に対して等モル量〜大過剰量好
ましくは10〜20倍量用い、通常100〜150℃で0.5
〜６時間程度反応させればよい。一般式（12）の
化合物を原料化合物とした場合には、上記環化反
応により目的とする一般式（13）の化合物を収得
し得る。また一般式（15）の化合物を原料化合物
とした場合には、上記環化反応により一般式
（16）の化合物を収得でき、これを単離して又は
単離することなく次の加水分解反応に供される。 一般式（16）の化合物の加水分解反応は、常法
に従い、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウム等の塩基性化合物、硫酸、塩
酸、硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の
有機酸等の慣用の触媒の存在下に行なわれる。該
反応は一般には水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ジオキサン、エチレングリコー
ル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸等の通
常の溶媒中で実施される。反応温度は通常室温〜
200℃、好ましくは50〜150℃である。斯くして一
般式（13）の化合物が収得される。 かくして得られる本発明のキノリン誘導体は、
慣用の単離手段、例えば過、再結晶、カラムク
ロマトグラフイー、プレパラテイブ薄層クロマト
グラフイー等により反応混合物から容易に単離精
製される。 以上の如くして得られる本発明の一般式(1)で表
わされるキノリン誘導体は、医薬的に許容される
酸を作用させることにより容易に酸付加塩とする
ことができ、本発明はこの酸付加塩をも包含す
る。上記において酸としては例えば、塩酸、硫
酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シユ
ウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸、メタンスル
ホン酸、安息香酸等の有機酸を使用できる。 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例 １ ３−クロロ−４−フルオロアニリン50ｇを酢酸
150mlに溶かし、それに無水酢酸70.2ｇを滴下す
る。室温で30分撹拌後、反応混合物を水の中に注
入し、析出固体を取する。析出固体を水洗後、
酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル層を希炭酸カリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去する。62ｇの３−クロロ−４−フルオ
ロアセトアニリドを得る。 mp.116〜117℃ 参考例 ２ ３−クロロ−４−フルオロアニリン10ｇを無水
フタル酸10.2ｇを30mlのDMFに溶かし、２時間
加熱還流する。反応混合物に水を加え、析出晶を
取する。析出晶を酢酸エチルに溶かし、炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥して、14.4ｇのＮ−（３−クロロ−４−フ
ルオロ−１−フエニル）フタルイミドを得る。 mp.192〜193℃ 参考例 ３ ３−クロロ−４−フルオロアセトアニリド10ｇ
を濃硫酸35mlに溶かし、０℃で6.5ｇの硝酸カリ
ウムの25ml濃硫酸溶液を30分間で滴下する。滴下
後０℃で1.5時間撹拌する。反応混合物を400mlの
氷水中に注入し、析出晶を取し、水洗、乾燥
後、12.3ｇの２−ニトロ−４−フルオロ−５−ク
ロロ−アセトアニリドを得る。 mp.111〜112℃ 参考例 ４ 15〜20℃に保つてＮ−（３−クロロ−４−フル
オロ−１−フエニル）フタルイミド14ｇを濃硫酸
75mlに溶かし、−５℃で5.6ｇの硝酸カリウムの20
ml濃硫酸溶液を30分間で滴下する。−５〜０℃で
１時間撹拌後、反応混合物を1.5の氷水中に注
入し、析出晶を取する。水洗後、ジクロロメタ
ンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去して、15.4ｇのＮ−（２−ニトロ−４−フ
ルオロ−５−クロロ−１−フエニル）フタルイミ
ドを得る。 mp.222〜224℃ 参考例 ５ ２−ニトロ−４−フルオロ−５−クロロ−アセ
トアニリド12ｇをメチルピペラジン25.8ｇを120
mlのDMFに溶解し、70℃で２時間撹拌する。過
剰のメチルピペラジン及びDMFを減圧留去し、
残渣に50mlの水を加え、析出晶を取する。水洗
後、メタノール−水で再結晶し、つづいてイソプ
ロパノールより再結晶して、14.3ｇの２−ニトロ
−４−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）アセトアニリドを得る。 mp.133〜135℃ 参考例 ６ ２−ニトロ−４−フルオロ−５−（４−メチル
−１−ピペラジニル）アセトアニリド10ｇと9.5
ｇの水酸化カリウムの８ml水溶液を100mlのメタ
ノールに溶かし、30分間還流する。冷却後、50ml
の水を反応混合物に加え析出固体を取し、水洗
後、イソプロパノールより再結晶して、8.0ｇの
２−ニトロ−４−フルオロ−５−（４−メチル−
１−ピペラジニル）アニリンを得る。 mp.151〜153℃ 参考例 ７ ２−ニトロ−４−フルオロ−５−（４−メチル
−１−ピペラジニル）アセトアニリド25ｇを濃塩
酸250mlに溶かし、この中に塩化第一錫・２水和
物57.2ｇの濃塩酸250ml溶液を一度に加える。反
応温度が40℃まで上昇する。１時間放冷撹拌後、
析出固体を取し、少量の水に溶解して、氷冷下
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、ジク
ロロメタン抽出する。炭酸カリウム乾燥後、溶媒
を留去する。残渣にｎ−ヘキサンを加えて結晶化
し、結晶を取、乾燥して、15.7ｇの２−アミノ
−４−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）アセトアニリドを得る。 mp.168〜169℃ 参考例 ８ ２−アミノ−４−フルオロ−５−（４−メチル
−１−ピペラジニル）アセトアニリド3.0ｇを水
10mlと濃塩酸30mlに溶かし、０℃で亜硝酸ナトリ
ウム水溶液（亜硝酸ナトリウム0.77ｇを水５mlに
とかしたもの）を滴下し、２分間撹拌し、ｎ−オ
クタノール２滴を加え、銅粉0.96ｇを一度に加え
る。30分間撹拌後、反応液を水に注入し、水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ジクロロメ
タンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（クロロホルム−メタノール＝４：１）で精
製して、0.90ｇの３−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−フルオロアセトアニリドを得る。 mp.175〜176℃ 参考例 ９ 0.60ｇの硫酸銀を10mlの濃硫酸に溶解し、撹拌
下、この溶液に３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−フルオロ−アセトアニリド0.80ｇを
加える。臭素0.61ｇを加え、内温30〜40℃で１時
間撹拌する。反応液を水に注入して不溶物を去
し、液に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアル
カリ性とする。ジクロロメタンで抽出し、濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロ
ロホルム−メタノール＝８：１）で精製して、
0.21ｇの２−ブロム−４−フルオロ−５−（４−
メチル−１−ピペラジニル）アセトアニリドを得
る。 mp.126〜127℃ 参考例 10 ２−ブロム−４−フルオロ−５−（４−メチル
−１−ピペラジニル）アセトアニリド0.10ｇを47
％臭化水素酸５mlに加え、１時間還流する。47％
臭化水素酸を留去し、残渣に水酸化ナトリウム水
溶液を加えてアルカリ性とし、析出する不溶の白
色固体を取し、乾燥して、0.08ｇの２−ブロム
−４−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）アニリンを得る。 mp.122〜124℃ 参考例 11 ５−ブロム−６−フルオロキナルジン21.0ｇを
濃硫酸117mlに溶解し、−５℃で11.5ｇの硝酸カリ
ウムの30ml濃硫酸溶液を滴下する。室温で５時間
撹拌後、反応混合物を２の氷水中に注入し、析
出固体を取する。液をアルカリ性にして、さ
らに少量の固体を得る。前記の析出固体とあわせ
て、ジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を留去後イソプロパノールより再
結晶して、22.9ｇの５−ブロム−６−フルオロ−
８−ニトロキナルジンを得る。 mp.135〜137℃ 参考例 12 ５−ブロム−６−クロロ−キナルジン40ｇを濃
硫酸220mlに溶かし、０℃に冷却して、硝酸カリ
ウム20.5ｇの濃硫酸60ml溶液を30分間を要して滴
下する。その後室温で2.5時間撹拌する。反応液
を1.5の氷水中に注入し、析出晶を取する。
液をアルカリ性にして、さらに少量の固体を得
る。前記の析出固体とあわせて、イソプロパノー
ルより再結晶して、42.3ｇの５−ブロム−６−ク
ロロ−８−ニトロ−キナルジンを得る。 mp.141〜142℃ 参考例 13 (a) ５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ルジン10ｇ及びイソプロピリデニルメトキシメ
チレンマロネート８ｇを室温下で混合し、次い
で100℃で30分加熱撹拌すると固化する。クロ
ロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶して環式イ
ソプロピリデニルＮ−〔５−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−６−フルオロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−キナルジニル〕−アミ
ノメチレンマロネート14.6ｇ（92％）を得る。 白色結晶 元素分析値（C₂₂H₂₈O₄N₃Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 分析値(%) 63.42 6.59 10.05 計算値(%) 63.29 6.76 10.07 (b) 五酸化リン25ｇとリン酸25ｇから調製される
ポリリン酸及び上記(a)で得られる環式イソプロ
ピリデニルＮ−〔５−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−キナルジニル）−アミノメチ
レンマロネート14.0ｇを100℃にて１時間加熱
撹拌し、80℃に冷却後、水60mlを加え溶解し、
20％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、ク
ロロホルム200mlで２回抽出する。クロロホル
ム層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後濃縮
乾固し、得られた結晶にメタノール40mlと活性
炭0.5ｇを加えて加熱溶解し、活性炭を去後
冷却し、析出した結晶を取し、８−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−９−フルオロ−５
−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−
1H，5H−ベンゾ〔ij〕キノリジン−２−カル
ボン酸10.2ｇを得る。（84.6％） 白色稜状晶 融点 262〜263℃ 実施例 １ ２−ニトロ−４−フルオロ−５−（４−メチル
−１−ピペラジニル）アニリン20ｇを60％硫酸
（濃硫酸40mlと水48ml）に加え、さらにｍ−ニト
ロベンゼンスルホン酸ナトリウム13.2ｇを加え
る。110℃まで加熱溶解し、クロトンアルデヒド
6.6ｇを10分間で滴下する。５分後、反応混合物
を30mlの氷水中に注入する。得られた５−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−８
−ニトロ−キナルジンを取り出すことなく、この
中に、71ｇの塩化第１錫・２水和物の140ml濃塩
酸溶液を加え、30分間撹拌する。活性炭処理後、
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、析出
物をジクロロメタンで抽出し、溶媒留去後、残渣
にイソプロパノールを加えて溶解し、濃塩酸を加
え塩酸塩とし、アセトンでよく洗浄後、水に溶か
し、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とす
る。析出固体を取し、ｎ−ヘキサンで再結晶し
て、8.7ｇの５−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−６−フルオロ−８−アミノキナルジンを得
る。 黄色針状晶 mp.149〜151℃ 実施例 ２ ５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロ−８−アミノキナルジン1.5ｇに濃塩酸10
ml及び水３mlを加え、−20℃で0.39ｇの亜硝酸ナ
トリウムの２ml水溶液を滴下する。３分後ｎ−オ
クタノール（消包剤）１滴を加え、予め０℃に冷
却しておいた次亜リン酸（50％溶液）5.7ｇを−
２℃で滴下する。その後０〜５℃で７時間撹拌す
る。反応液を水にあけ、水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性とする。ジクロロメタンで抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して、ｎ
−ヘキサンで再結晶して、0.71ｇの５−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−６フルオロキナルジ
ンを得る。 微黄色結晶 mp.87〜89.5℃ 実施例 ３ ５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロ−８−アミノキナルジン2.0ｇを７mlの水
と20mlの濃塩酸に溶解し、０℃で0.53ｇの亜硝酸
ナトリウムの３mlの水溶液を滴下する。５分後、
ｎ−オクタノール（消泡剤）１滴を加え、つづい
て銅粉0.46ｇを一度に加える。直ちに起泡し、起
泡がおさまつた後、さらに３分間、０〜５℃で撹
拌する。水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で
アルカリ性とし、析出固体を取する。メタノー
ル−クロロホルム混合溶媒に溶かして、不溶物を
除き、濃縮後残渣をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル、クロロホルム：メタノール＝５：
１）で精製して1.65ｇの５−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−６−フルオロ−８−クロロキナ
ジンを得る。 mp.108〜110℃ 実施例 ４ ５−ブロム−６−フルオロ−８−ニトロキナル
ジン9.0ｇをＮ−メチルピペラジン15.8ｇを
DMF90mlに溶解し、内温70℃で6.5時間撹拌す
る。過剰のＮ−メチルピペラジン及びDMFを減
圧留去し、残渣にｎ−ヘキサンを加えてよく撹拌
後、イソプロパノールを加えて析出した固体を
取する。析出固体を水に溶解し、水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性とし、析出固体を取す
る。イソプロパノールより再結晶して、3.8ｇの
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−フル
オロ−８−ニトロキナルジンを得る。 mp.115〜117℃ 実施例 ５ ５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロ−８−ニトロキナルジン1.9ｇを30mlの酢
酸に溶わし、該溶液に塩化第１錫・２水和物5.7
ｇを加え、撹拌下、濃塩酸20mlを滴下する。滴下
後１時間室温で撹拌する。水で希釈して水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性とし、析出物をジク
ロロメタンで抽出する。硫酸マグネシウム乾燥
後、溶媒を留去し、ｎ−ヘキサンで再結晶して、
1.37ｇの５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
６−フルオロ−８−アミノキナルジンを得る。 mp.149〜151℃ 実施例 ６ ５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロキナルジン3.7ｇを酢酸100ml、酢酸エチル
10mlの混合溶媒に溶解し、５％パラジウム−炭素
１ｇを加え、ガラス性オートクレーブ中に入れ
る。水素圧５Kg／cm²を加え、室温下で３時間撹拌
する。水素を除いた後内容液を取り出し、触媒を
除去後、内容物を濃縮乾固し、次いでクロロホル
ム100mlを加え溶解後５％水酸化ナトリウム水溶
液50mlを加えて中和し、分液後100mlの水で２回
水洗する。クロロホルム層を乾燥後、濃縮乾固
し、これにヘキサン20ml、活性炭0.5ｇを加えて
加熱溶解する。活性炭を去後ヘキサン層を冷却
し析出晶を取し５−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキナルジン3.5ｇを得る。 微黄色結晶 mp.64.5〜65.5℃ 実施例 ７ 実施例６と同様にして、５−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−６−フルオロ−８−クロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロキナルジンから、
５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナルジン
を得る。 微黄色結晶 mp.64.5〜65.5℃ 実施例 ８ ５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−フ
ルオロ−８−アミノキナルジン20.0ｇを水60mlと
47％臭酸200mlに溶解し、０℃冷却下亜硝酸ナト
リウム水溶液（亜硝酸ナトリウム6.55ｇを水32ml
に溶かしたもの）を滴下し、０℃で30分間撹拌す
る。ｎ−オクタノール２滴を加え、銅粉6.95ｇを
一度に加える。その後０℃で２時間撹拌する。反
応液を１の水にあけ、析出結晶を取、析出結
晶を水に懸濁して、水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にし、固体を取する。固体をジクロロ
メタンに溶かし、不溶物を去後、炭酸カリウム
で乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで分離（クロロホルム−
メタノール＝８：１）し、13.5の５−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル））−６−フルオロ−８−ブ
ロム−キナルジンを得る。 mp.123〜124℃ 実施例 ９ ５−ブロム−６−クロロ−８−ニトロ−キナル
ジン20.0ｇ及びピペラジン28.6ｇをＮ−メチルピ
ロリドン200mlに溶解し、内温50〜60℃で3.5時間
撹拌する。過剰のピペラジン及びＮ−メチルピロ
リドンを減圧留去し、残渣にヘキサンを加えて、
結晶化し、析出固体を取、析出固体を多量の臭
酸酸性の水に溶解し、水酸化ナトリウムを加え
て、アルカリ性とする。析出固体を取水洗し、
80〜90℃で一夜乾燥して、19.1ｇの５−ピペラジ
ニル−６−クロロ−９−ニトロキナルジンを得
る。 mp.151〜152℃ 実施例 10 ５−ピペラジニル−６−クロロ−８−ニトロキ
ナルジン16ｇを無水酢酸16.0ｇを酢酸100mlに溶
かし、外温60℃で1.5時間撹拌する。反応液に水
を加えて析出固体を取後、水に懸濁して、水酸
化ナトリウム水溶液に加えてアルカリ性とする。
黄色固体を取し、水洗後、80℃で１夜乾燥す
る。イソプロパノールより再結晶して、14.4ｇの
５−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−ク
ロロ−８−ニトロキナルジンを得る。 黄色針状晶 mp.201〜202℃ 実施例 11 ５−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−
クロロ−８−ニトロキナルジン13.7ｇを濃塩酸
137mlに溶解し、これに塩化第１錫・２水和物
35.5ｇの濃塩酸137ml溶液を一度に加える。温度
が40℃まで上昇する。１時間放冷撹拌後、析出固
体を取、氷水及びジクロロメタンを加えて撹拌
下、水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性
とし、ジクロロメタン層を分離し、炭酸カリウム
で乾燥して、溶媒を留去する。イソプロパノール
より再結晶して、11.3ｇの５−（４−アセチル−
１−ピペラジニル）−６−クロロ−８−アミノ−
キナルジンを得る。 mp.195〜196℃ 実施例 12 ５−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−
クロロ−８−アミノキナルジン5.0ｇを水10mlと
濃塩酸35mlに溶かす。０℃冷却下、亜硝酸ナトリ
ウム水溶液（亜硝酸ナトリウム1.41ｇを水５mlに
とかしたもの）を滴下する。ｎ−オクタノール２
滴を加え、予め０℃に冷却しておいた次亜リン酸
水溶液（50％溶液）16.6ｇを内温０℃で３〜５分
間で滴下する。その後０℃で４時間撹拌する。反
応液を氷水にあけ、水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性とし、ジクロロメタン抽出し、濃縮後、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホ
ルム：メタノール＝20：１）で精製し、ヘキサン
−イソプロパノールで再結晶して、0.93ｇの５−
（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−クロロ
−キナルジンを得る。 mp.164〜166℃ 実施例 13 ５−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−
クロロ−キナルジン0.92ｇと５％Pt−C0.092ｇを
酢酸100mlに懸濁し、60〜70℃で、初期圧３気圧
で、５時間接触還元する。触媒過後、酢酸を濃
縮して、残渣に水を加えてアルカリ性とし、ジク
ロロメタンで抽出し、濃縮後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタ
ノール＝60：１）で精製して、0.47ｇの５−（４
−アセチル−１−ピペラジニル）−６−クロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロキナルジンを得
る。 mp.192〜193℃ 実施例 14 ２−ブロム−４−フルオロ−５−（４−メチル
−１−ピペラジニル）アニリンを出発原料として
用い、実施例１と同様にして５−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−６−フルオロ−８−ブロム
−キナルジンを得る。 mp.123〜124℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は水素原子、ニトロ基、アミノ基又
   はハロゲン原子と、R²はハロゲン原子を、R³は
   水素原子、低級アルキル基又は低級アルカノイル
   基を、R⁴は低級アルキル基をそれぞれ示す。ま
   たキノリン骨格の１位と２位及び３位と４位の炭
   素間結合は共に二重結合又は一重結合を示す。但
   しキノリン骨格の１位と２位及び３位と４位の炭
   素間結合が共に一重結合である場合には、キノリ
   ン骨格の１位の窒素原子に水素原子が結合するも
   のとし、またR¹がニトロ基、アミノ基又はハロ
   ゲン原子であつてはならない。〕 で表わされるキノリン誘導体及びその塩。