JPH0143743B2

JPH0143743B2 -

Info

Publication number: JPH0143743B2
Application number: JP10802481A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Ishikawa; Tetsuyuki Uno; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-07-09
Filing date: 1981-07-09
Publication date: 1989-09-22
Also published as: JPS5810566A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なインドール誘導体に関する。

本発明のインドール誘導体は、下記一般式
（Ｉ）で表わされる。

〔式中R¹及びR²は夫々低級アルキル基を、X¹、
X²及びX³は夫々ハロゲン原子を示す〕上記一般式（Ｉ）で表わされる本発明のインド
ール誘導体は、例えば抗菌剤として有用であるこ
との知られている１，２−ジヒドロ−6H〔３，
２，１−ij〕キノリン−５−カルボン酸誘導体の
合成中間体として有用であり、また該化合物自体
抗菌活性を有しており医療用及び農園芸用の抗菌
剤として利用できるものである。上記本発明化合
物から抗菌剤有効成分化合物を誘導するための方
法は後記する通りである。

上記一般式（Ｉ）中R¹及びR²で定義される低
級アルキル基としては、具体的には、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ヘキシル等の各基を、また
X¹、X²及びX³で定義されるハロゲン原子として
は、塩素、弗素、臭素及び沃素原子を、夫々挙げ
ることができる。

本発明化合物は、代表的には下記反応行程式−
Ｉに示す方法により製造される。

〔反応行程式−１〕〔各式中R¹、R²、X¹、X²及びX³は上記に同じ。
X⁴はハロゲン原子を示す。〕即ち本発明化合物は一般式（）で表わされる
アニリン誘導体を出発原料とし、これをまずハロ
ゲン化剤と反応させ、次いで得られる一般式
（）で表わされる化合物に、一般式（）で表
わされるチオ化合物を反応させることにより得ら
れる。

上記において一般式（）のアニリン誘導体と
ハロゲン化剤との反応は、通常適当な溶媒中で行
なわれる。溶媒としては反応に悪影響を与えない
通常の各種溶媒をいずれも使用できる。その代表
例としては例えばクロロホルム、塩化メチレン等
のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等の低級アルコール類、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニト
リル等の極性溶剤を例示できる。また上記反応に
用いられるハロゲン化剤は、通常のハロゲン化反
応に利用される各種化合物をいずれも使用でき
る。その代表例としては例えばＮ−ブロムコハク
酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、次亜臭素
酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、サラシ
粉、塩化チオニル、tert−ブチルハイポクロリド
等を例示できる。之等ハロゲン化剤の使用量は通
常出発原料化合物に対し少なくとも等モル量、好
ましくは約１〜1.5倍モル量とするのがよい。反
応温度は一般に−78〜０℃、好ましくは−60〜−
10℃程度とされ、反応は瞬時通常数分以内に完結
する。

かくして一般式（）で表わされる中間体を得
る。これは反応系より取り出して引き続く反応に
供してもよいが、通常反応系から分離することな
く、次いで一般式（）のチオ化合物との反応に
供せられる。

上記一般式（）の中間体と一般式（）のチ
オ化合物との反応は適当な塩基性化合物の存在下
に、通常前記例示の溶媒と同一の溶媒中同温度条
件下に行なわれる。用いられる塩基性化合物とし
ては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基性化合
物及びトリエチルアミン、トリプロピルアミン、
ピリジン、キノリン等の第三級アミン類等の有機
塩基性化合物が好ましく例示できる。この反応に
おける一般式（）の中間体に対する一般式
（）の化合物の使用量は、一般に少なくとも等
モル量、好ましくは約１〜1.5倍モル量とすれば
よい。また反応は通常約１〜５時間で完結する。
かくして本発明の一般式（Ｉ）で表わされるイン
ドール誘導体を収得できる。

上記反応行程式−１において用いられる各化合
物は、いずれも公知のものであるが、一般式
（）で表わされる化合物は、その置換基により
一部新規化合物を含んでいる。この一般式（）
の化合物は、例えば下記反応行程式−２に示す方
法により容易に製造することができる。

〔反応行程式−２〕〔各式中X¹、X²及びX³は上記に同じ。R³は低級
アルカノイル基を示す。〕一般式（Ｖ）のアニリン誘導体のアシル化反応
は適当なアシル化剤例えばアセチルクロライド、
プロピオニルクロライド、ｎ−ブチリルブロマイ
ド等の低級アルカン酸ハロゲン化物、無水酢酸等
の低級アルカン酸無水物を用いて、適当な溶媒
中、例えば水、エタノール、メタノール等のアル
コール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、その他酢酸、ピリジン
等又は之等の混合溶媒中で、反応温度０〜100℃
下に、約10分〜５時間で終了する。使用されるア
シル化剤は一般式（Ｖ）の化合物に対して通常少
なくとも等モル好ましくは１〜1.5倍モル量とさ
れるのがよい。

一般式（）の化合物とハロゲン化剤との反応
は、適当な溶媒中又は非溶媒中好ましくは非溶媒
中でルイス酸の存在又は非存在下で行うことが出
来る。ここで使用されるハロゲン化剤としては、
塩素、臭素、Ｎ−ブロムコハク酸イミド、Ｎ−ク
ロロコハク酸イミド等を例示できる。またルイス
酸としては、例えば塩化アルミニウム、塩化亜
鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、
濃硫酸、硫酸銀等が挙げられる。使用される溶媒
としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン等の芳香族炭化水素
類、クロロベンゼン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、硫酸等が挙げられ
る。反応温度は約０〜250℃好ましくは約０〜200
℃であり、反応は２分〜３時間程度で終了する。
ハロゲン化剤の使用量は、一般式（）の化合物
に対して通常１〜８倍モル量好ましくは１〜５倍
モル量とするのがよく、ルイス酸の使用量は、一
般式（）の化合物に対して１〜５倍モル量とす
るのがよい。

一般式（）の化合物の加水分解反応は、水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
アルコール中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又は塩酸、
硫酸等の酸を用いて約０〜200℃好ましくは約50
〜100℃の温度下に約30分〜３時間を要して行な
い得る。

以下本発明インドール誘導体からの抗菌剤有効
成分である１，２−ジヒドロ−6H〔３，２，１−
ij〕キノリン−５−カルボン酸誘導体の製造につ
き下記反応行程式−３に従い詳述する。

〔反応行程式−３〕〔各式中R¹、R²、X¹、X²及びX³は上記に同じ。
R⁴は水素原子、低級アルキル基又は低級アルカ
ノイル基を示す。〕目的とする抗菌剤有効成分（Ｘ）は、上記に
示す通り一般式（Ｉ）の本発明化合物より、一般
式（）の化合物、一般式（）の化合物、一般
式（Ｘ）の化合物及び一般式（XI）の化合物を経
て、又は上記において一般式（）の化合物を経
ることなく、製造することができる。各反応は以
下のようにして実施される。

一般式（Ｉ）の本発明インドール誘導体の脱硫
反応（一般式（）の化合物の製造反応）は、通
常適当な触媒の存在下に溶媒中で行なわれる。触
媒としては例えばアルミニウム−アマルガム、リ
チウム−低級アルキルアミン、ラネーニツケル、
ラネーコバルト、トリエチルホスフアイト、トリ
フエニルホスフイン等を例示でき、好ましくはラ
ネーニツケルを挙げることが出来る。溶媒として
はメタノール、エタノール、イソプロパノール等
のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル類等を例示出
来る。反応温度は約０〜200℃好ましくは室温付
近とされ、反応は約１〜５時間程度で終了する。
触媒使用量は、一般式（Ｉ）のインドール誘導体
に対して通常約１〜10倍重量とするのがよい。

かくして得られる一般式（）の化合物の脱ハ
ロゲン反応（一般式（）の化合物の製造反応）
は、通常の脱ハロゲン化反応方法と同様にして実
施できる。例えば、酢酸中亜鉛末を用いる反応方
法、接触還元方法等により行ない得る。酢酸中亜
鉛末を用いる反応は、通常約50〜150℃の反応温
度下に約２〜５時間を要して行なわれる。ここで
使用される亜鉛末の量は、一般式（）の化合物
に対して通常約２〜５倍モル量とするのがよい。
また接触還元法は、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、酢酸等の適当な溶媒中でパラジウム炭
素、パラジウム黒等の触媒を用いて有利に行なわ
れる。その反応は０℃〜室温付近の温度下、１〜
３気圧程度の圧力下に約0.5〜３時間程度を要し
て行なわれる。触媒の使用量は通常の触媒量でよ
く、これは例えば一般式（）の化合物の約１／
10〜１／20重量倍程度とされる。上記接触還元反
応時には、またナトリウムアセチレート等を添加
することも可能である。

また一般式（）の化合物は、一般式（Ｉ）の
インドール誘導体より直接製造することもでき
る。この反応は通常適当な溶媒中触媒を用いて行
なわれる。溶媒としては上記脱硫反応で例示した
溶媒をいずれも使用出来る。また触媒としてはト
リエチルホスフアイト、トリフエニルホスフイ
ン、ラネーニツケル等好ましくはラネーニツケル
等を使用出来る。反応温度は通常０〜200℃好ま
しくは約50〜100℃とされる。その他の条件は上
記脱硫反応のそれと同様である。

かくして得られる上記一般式（）の化合物か
らの目的化合物の製造反応は、いずれも公知に属
し、この公知反応と同一条件、同一操作により行
なわれる。

本発明のインドール誘導体を利用して、上記反
応行程式−３を示す一連の反応を経て目的とする
抗菌剤有効成分を製造する方法は、特に本発明誘
導体が簡単な操作で容易に且つ高純度及び高収率
で得られるものであると共に、該誘導体からの一
般式（）の化合物の製造も亦簡単な操作で容易
に実施でき高純度及び高収率で所望化合物を収得
できるものであるため、工業的実施に適してお
り、之等インドール誘導体及び一般式（）で表
わされる化合物を経由することに基づいて、目的
物の収率及び純度も高く、極めて有用なものであ
る。

上記反応行程式−１乃至−３に示す夫々の行程
での目的化合物は、通常の分離手段により単離精
製することができる。該分離手段としては例えば
溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマト
グラフイー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフ
イー等を例示できる。

以下本発明のインドール誘導体を製造するため
の原料化合物（一般式（）の化合物）の製造例
及び本発明化合物から抗菌剤有効成分化合物を得
るための化合物（一般式（）の化合物）の製造
例を夫々参考例として挙げ、また本発明化合物の
製造例を実施例として挙げる。

参考例１（一般式（Ｖ）の化合物からの一般式（）の
化合物の製造）３−クロロ−４−フルオロアニリン3.2Kgを酢
酸６及び水４の混液に溶解させ、室温にて無
水酢酸2.3Kgを加え、70℃で30分間加温する。反
応後氷水10中に反応物を投入し、析出する結晶
を過する。水洗後乾燥して4.25Kgの３−クロロ
−４−フルオロ−アセトアニリドを得る。

mp 111〜112℃ 白色針状晶参考例２（一般式（Ｖ）の化合物からの一般式（）の
化合物の製造）参考例１と同様にして３，４−ジフルオロアニ
リン129gから３，４−ジフルオロアセトアニリ
ド162.5gを得る。

mp 124〜125℃ 白色針状晶参考例３（一般式（）の化合物からの一般式（）の
化合物の製造）３−クロロ−４−フルオロアセトアニリド２Kg
に無水塩化アルミニウム4.3Kgを加え内温130℃に
加熱して溶液状にする。つぎに内温130〜140℃に
て臭素715mlを滴下する。滴下後、反応物を10
の氷水中に投入し、析出する結晶を取する。エ
タノール−水で再結晶して、２−ブロム−４−フ
ルオロ−５−クロロ−アセトアニリド2.7Kgを得
る。

mp 146〜148℃ 白色稜状晶参考例４（一般式（）の化合物からの一般式（）の
化合物の製造）３，４−ジフルオロアセトアニリド134gを濃
硫酸1.1に溶解し、次に硫酸銀123gを加え、水
冷中、臭素45mlを45分間で滴下する。滴下後氷冷
下に１時間反応させた後氷水５に投入し、クロ
ロホルム４で抽出する。硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して、２−ブロム−４，５−ジフルオ
ロ−アセトアニリド190gを得る。

mp 103〜104℃ 白色針状晶参考例５（一般式（）の化合物からの一般式（）の
化合物の製造）２−ブロム−４−フルオロ−５−クロロアセト
アニリド1.57Kgをメタノール15に溶解し、水酸
化カリウム２Kgを水1.5に溶解した溶液を加え
る。反応混合物を１時間加熱還流する。反応後混
合物を1/5まで減圧濃縮し、残渣に水10加え、
析出結晶を取する。乾燥後、２−ブロム−４−
フルオロ−５−クロロ−アニリン1.2Kgを得る。

mp 63〜65℃ 無色針状晶参考例６（一般式（）の化合物からの一般式（）の
化合物の製造）参考例５と同様にして、２−ブロム−４，５−
ジフルオロアセトアニリド180gから、２−ブロ
ム−４，５−ジフルオロアニリン128.8gを得る。

mp 35〜37℃ 無色針状晶参考例７（本発明化合物からの一般式（）の化合物の
製造）２−メチル−３−メチルチオ−４，５−ジフル
オロ−７−ブロムインドール174gをエタノール
３に溶解したのち、ラネーニツケル1.5Kgを加
え、エタノール加熱還流下３時間反応させる。反
応後冷却し、ラネーニツケルを去する。液を
濃縮することにより２−メチル−４，５−ジフル
オロインドール85.5gを得る。

mp 72〜74℃ 淡黄色稜状晶参考例８（本発明化合物からの一般式（）の化合物の
製造）２−メチル−３−エチルチオ−４−クロロ−５
−フルオロ−７−ブロムインドール700gをエタ
ノール12に溶解したのち、ラネーニツケル７Kg
を加え、エタノール加熱還流下、４時間反応させ
る。反応後冷却し、ラネーニツケルを去する。
液を濃縮することにより、２−メチル−４−ク
ロロ−５−フルオロインドール338gを得る。

mp 70〜71℃ 淡黄色稜状晶参考例９（本発明化合物からの一般式（）の化合物の
製造）２−メチル−３−メチルチオ−４−クロロ−５
−フルオロ−７−ブロムインドール50gをジオキ
サン１に溶解させ、つぎにラネーニツケル
400gを加え、室温で４時間反応させる。反応後
ラネーニツケルを過し、液を減圧濃縮する。
残渣をエタノール−水で再結晶して、２−メチル
−４−クロロ−５−フルオロ−７−ブロムインド
ール30.2gを得る。

該化合物の生成はNMR分析により確認され
る。分析結果は次の通りである。

NMR（CDCl₃）分析結果 δppm＝2.40（ｓ、3H） 6.2〜6.4（ｍ、2H） 7.0（ｄ、1H、Ｊ＝９Hz）参考例 10 （一般式（）の化合物からの一般式（）の
化合物の製造）２−メチル−４−クロロ−５−フルオロ−７−
ブロムインドール20gをエタノール200mlに溶解
し、５％パラジウム−炭素1gを加え、さらに20
％水酸化ナトリウム水溶液15ml加え常圧、室温に
て接触還元を行う。理論量の水素（約1.7）を
吸収したところで反応を止め、触媒を去し、濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ワコーゲルＣ−200、溶出液クロロホル
ム：ｎ−ヘキサン５：１）で精製し、２−メチル
−４−クロロ−５−フルオロインドール11.5gを
得る。

mp 70〜71℃ 淡黄色稜状晶参考例 11 （一般式（）の化合物からの一般式（Ｘ）の
化合物の製造）２−メチル−４，５−ジフルオロインドール
93gを酢酸1.5に溶解する。これに金属錫200gを
加え、酢酸還流する。還流下、濃塩酸1.5を１
時間で滴下する。滴下後、同温度で２時間反応さ
せる。反応後、溶媒を減圧留去する。残渣に水１
を加え、20Kl水酸化ナトリウム溶液でPH13とし
たのち、エーテル１を加え、撹拌後不溶物を
過する。液よりエーテル層を分別し、無水炭酸
カリウムで乾燥する。エーテルを減圧留去して、
２−メチル−４，５−ジフルオロインドリン80g
を得る。

該化合物の生成はNMR分析により確認した。
その結果は次の通りである。

NMR（CDCl₃）分析結果 δppm＝1.25（ｄ、3H、Ｊ＝６Hz） 2.0〜3.2（ｍ、2H） 3.4〜4.2（ｍ、2H） 5.8〜6.8（ｍ、2H）参考例 12 （一般式（）の化合物からの一般式（Ｘ）の
化合物の製造）２−メチル−４−クロロ−５−フルオロインド
ール330gを氷酢酸４に溶解し、金属錫650gを
加え、酢酸加熱還流下、濃塩酸４を滴下する。
反応４時間後、酢酸及び水を減圧留去し、残渣に
20％水酸化ナトリウム水溶液を加え、PH12とした
のち、エーテル３で抽出する。不溶物を去
後、エーテル層を無水炭酸カリウムで乾燥する。
濃縮後、２−メチル−４−クロロ−５−フルオロ
インドリン273.5gを得る。

該化合物の生成はNMR分析で確認した。その
結果は次の通りである。

NMR（CDCl₄）分析結果 δppm＝1.23（ｄ、3H、Ｊ＝６Hz） 2.3〜3.4（ｍ、2H） 3.48（ｓ、1H） 3.6〜4.2（ｍ、1H） 6.01（dd、1H、Ｊ＝４Hz、８Hz） 6.5（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz）実施例１２−ブロム−４，５−ジフルオロアニリン
116gを塩化メチレン１に溶解し、ドライアイ
ス−アセトン浴にて−50℃以下に冷却する。同温
度でtert−ブチルハイポクロライド60gを滴下す
る。この時反応系内は不均一から均一な溶液に変
化する。次に、メチルチオ−２−プロパノン67g
を滴下し、同温度で２時間反応させる。続いてト
リエチルアミン80mlを滴下する。滴下後、徐々に
室温に戻す。室温に戻した後１の水を加え塩化
メチレン層を分液する。硫酸ナトリウムで乾燥す
る。減圧濃縮後エタノール−水で再結晶して２−
メチル−３−メチルチオ−４，５−ジフルオロ−
７−ブロムインドール151.5gを得る。

mp 104〜105℃ 淡黄色稜状晶実施例２２−ブロム−４−フルオロ−５−クロロアニリ
ン720gを乾燥塩化メチレン４に溶解し、−60℃
まで冷却する。次にｔ−ブチルハイポクロライド
350gの塩化メチレン溶液500mlを同温度で滴下す
る。続いてエチルチオ−２−プロパノン680gの
ジクロロメタン溶液１を滴下する。滴下後２時
間同温度で反応後、さらにトリエチルアミン
325gの塩化メチレン溶液１を滴下する。滴下
後、徐々に室温に戻す。つぎに水５を加えて撹
拌後、塩化メチレン層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧濃縮後２−メチル−３−エチ
ルチオ−４−クロロ−５−フルオロ−７−ブロム
インドール１Kgを得る。

NMR（CDCl₃）分析結果 δppm＝1.1（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz） 2.46（ｓ、3H） 3.63（ｑ、2H、Ｊ＝７Hz） 6.87（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz） 8.2（bs、1H）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹及びR²は夫々低級アルキル基を、X¹、
X²及びX³は夫々ハロゲン原子を示す〕で表わされるインドール誘導体。