JPH0352464B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は１，２，５，６−テトラヒドロ−４
−Ｈ−ピロロ〔３，２，１−ij〕キノリン−４−
オンの製造方法に関する。

１，２，５，６−テトラヒドロ−４−Ｈ−ピロ
ロ〔３，２，１−ij〕キノリン−４−オンは式
で表わされ、一般名４−リロリドンとしても知ら
れている。

この化合物は、例えば稲のような栽培植物を保
護するための体系的除黴剤として、また植物病原
性微生物による攻撃に対して、およびその攻撃に
より引起される植物の疾病に対して、使用するこ
とができる（英国特許第1394373号参照）。

４−リロリドンは従来Ｎ−（β−クロルプロピ
オニル）−インドリンの分子内フリーデル−クラ
フツアルキル化によつて製造されていた（J.
Chem.Soc.，1518（1964）、英国特許第1394373号
およびJ.Agric.Food Chem.，29，576（1981）参
照）。この方法では大過剰の塩化アルミニウム、
高い反応温度または長い反応時間が必要である。
この方法は、また反応熱の除去が難しく、副生成
物の分離と最終生成物の後処理に時間と労力を要
するという欠点がある。これらの理由から、この
方法は工業的規模で４−リロリドンを経済的に有
利に製造するには不向である。

従つて、この発明の目的は４−リロリドンを容
易かつ経済的な方法により良好な収率にて高純度
で得ることにある。

本発明によれば、式 ［式中、Helは塩素または臭素である。］ で示されるハロゲンアセチルインドリンを、式 〔式中、R₁はC₁〜C₄−アルキルまたはフエニ
ル基であり、R₂はC₁〜C₄−アルキル基である。］ で示されるＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロ
ゲン化物とから形成される付加生成物と反応させ
て式 〔式中、Halは前記と同じ意味を表わす。］ で示される５−ハロゲン−１，２，３−（１，２
−ジヒドロピロロ）−４−キノロンとし、これを
接触水素化して式の４−リロリドンに変換する
製造方法が提案される。

式の５−ハロゲン−１，２，３−（１，２−
ジヒドロピロロ）−４−キノロンは新規化合物で
ある。

式のハロゲンアセチルインドリンと、式の
Ｎ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化物と
から形成される付加生成物との反応は不活性有機
溶媒中で行うのがよい。このような溶媒として
は、具体的にはハロゲン化脂肪族あるいは芳香族
炭化水素、例えばクロロホルム、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、四塩化炭素、クロルベンゼ
ン、ジクロルベンゼン、トルエンおよびキシレン
が適している。また溶媒として過剰の式のＮ，
Ｎ−ジ置換ホルムアミド、特に過剰の酸塩化物を
使用することもできる。好ましい溶媒は１，２−
ジクロルエタン、クロロホルムおよび特にトルエ
ンである。溶媒として過剰のオキシ塩化リンを使
用することも好都合である。

酸ハロゲン化物としては、一般に式のＮ，Ｎ
−ジ置換ホルムアミドとVilsmeier−錯体を形成
して反応するものが挙げられる。適当な酸ハロゲ
ン化物は、例えば三塩化リン、三臭化リン、五塩
化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、ホス
ゲン、カルボニルジブロミド、カルボニルジフル
オリド、オキサリルクロリド、ヘプタクロル酪酸
クロリド、チオニルクロリドおよびチオニルブロ
ミドである。更に前記の酸塩化物のいくつかの誘
導体、例えばそれぞれオキシ塩化リンおよびホス
ゲンの誘導体である２，２，２−トリクロル−
１，３−ジオキサ−２−ホスフアインダンおよび
２，２−ジクロル−１，３−ジオキサインダンを
も使用することができる。好ましい酸ハロゲン化
物はオキシ塩化リンおよびホスゲンである。

式の適当なＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドは、
例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ−
ブチル−Ｎ−メチルホルムアミドおよびＮ−メチ
ル−Ｎ−フエニルホルムアミド（Ｎ−ホルミル−
Ｎ−メチルアニリン）である。

式の好ましいＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチル
−Ｎ−フエニルホルムアミドである。特に好まし
いのはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

酸ハロゲン化物は、有機溶媒中でこの方法を実
施する際には式のＮ−ハロゲンアセチルインド
リン1molあたり少なくとも2molの量で用いられ
る。有機溶媒中でこの方法を実施する際には、酸
ハロゲン化物は式のＮ−ハロゲンアセチルイン
ドリン1molあたり2.5〜5.0molの量で用いること
が好ましい。

式のハロゲンアセチルインドリンと、式の
Ｎ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化物と
から形成される付加生成物との反応は、まずＮ，
Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化物とから
付加生成物を調製し、次いで式のハロゲンアセ
チルインドリンを添加する方法で行うことができ
る。しかしこの反応は式のＮ，Ｎ−ジ置換ホル
ムアミドと酸ハロゲン化物とから形成される付加
生成物を式のハロゲンアセチルインドリンに添
加して行うこともできる。更にこの反応は式の
ハロゲンアセチルインドリンと式のＮ，Ｎ−ジ
置換ホルムアミドとの混合物を予め用意し、酸ハ
ロゲン化物をこの混合物中に導入し、式のＮ，
Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化物との付
加生成物の形成をその場で行つて有利に実施する
こともできる。

反応温度は通常40℃〜100℃である。反応は一
般に短時間で終了する。反応は50〜75℃の温度で
行うのが特に有利である。この反応温度では反応
時間は１〜２時間である。この比較的穏和で好ま
しい条件下では、反応は一般に著しい量の副生成
物を形成することなく進行する。

式のハロゲンアセチルインドリンと、式の
Ｎ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化物と
から形成される付加生成物との反応後、反応混合
物は簡単な方法、例えば水酸化ナトリウム水溶液
中に注ぐことによつて後処理することができる。
このようにして式の５−ハロゲン−１，２，３
−（１，２−ジヒドロピロロ）−４−キノロンの懸
濁水溶液が得られ、生成物はそれから簡単な方法
で過と乾燥を行うことによつて得ることができ
る。式のハロゲンアセチルインドリンと、式
のＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化物
とから形成される付加生成物との反応をクロロホ
ルム溶媒中で行う場合には、反応混合物を苛性ソ
ーダ水溶液中に注いで、所望の式の５−ハロゲ
ン−１，２，３−（１，２−ジヒドロピロロ）−４
−キノロンが有機相中に溶液として存在する二相
混合物を得る。有機相を取り、溶媒を留去して、
所望の式の５−ハロゲン−１，２，３−（１，
２−ジヒドロピロロ）−４−キノロンが得られる。

５−位のハロゲンを開裂しながら進行する、式
の５−ハロゲン−１，２，３−（１，２−ジヒ
ドロピロロ）−４−キノロンの接触水素化は不活
性有機溶媒中、生成したハロゲン化水素を結合さ
せるために塩基の存在下で行うのが好都合であ
る。不活性有機溶媒としては具体的には脂肪族お
よび芳香族炭化水素、例えばシクロヘキサン、ト
ルエン、キシレン並びに低級脂肪族カルボン酸、
特に酢酸が挙げられる。さらに、溶媒として低級
アルカノール、例えばメタノール、エタノールお
よびイソプロパノールを用いることができる。

接触水素化をその存在下で行う塩基としては、
アルカリ−およびアルカリ土類金属の水酸化物、
−炭酸塩および−炭酸水素塩、並びにアンモニア
あるいはアミン類が使用される。

更に塩基としてはアルカリ金属アセテート、特
に酢酸ナトリウムをも使用することができる。

式の５−ハロゲン−１，２，３−（１，２−
ジヒドロピロロ）−４−キノロンの接触水素化を
その存在下で行うことのできるその他の塩基とし
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、アンモニア、トリエチルアミンおよびピリジ
ンが挙げられる。

式の５−ハロゲン−１，２，３−（１，２−
ジヒドロピロロ）−４−キノロンを接触水素化す
るための触媒としては、周期律表の第属の貴金
属、具体的にはニツケル、パラジウムおよび白金
が適している。触媒は例えばラネーニツケルのよ
うな微粉末状で、または例えば炭素上のパラジウ
ムや炭素上の白金のような担体上で使用される。

式の５−ハロゲン−１，２，３−（１，２−
ジヒドロピロロ）−４−キノロンの接触水素化は
通常常圧か、または僅かに昇圧して行われる。実
際には接触水素化は１−20バール、好ましくは３
−10バールの圧力下で行うのが有利である。

接触水素化を行うことのできる温度は一般に室
温〜130℃である。特に40〜75℃の温度が有利で
あることが確認された。

水素化の終了後反応混合物の後処理は触媒の
別と溶媒の留去によつて行うことができる。

本発明の方法によれば、式のハロゲンアセチ
ルインドリンから出発して４−リロリドンを理論
量の約90％の収率で製造することができる。この
方法は容易に実施することができ、従つて４−リ
ロリドンを工業的規模で製造するのに適してい
る。原料として必要な式のハロゲンアセチルイ
ンドリンは簡単な方法でインドリンからハロゲン
アセチルハロゲニド、特にハロゲンアセチルクロ
リドとの反応によつて、またはインドールとハロ
ゲンアセチルクロリドとの反応および得られたＮ
−ハロゲンアセチルインドールの接触水素化によ
つて製造することができる。

本発明の方法を下記の例によつて更に詳しく説
明する。

例 １ ａ） ５−クロル−１，２，３−（１，２−ジヒ
ドロピロロ）−４−キノロンの製造 Ｎ−クロルアセチルインドリン19.55ｇ
（0.1mol）をオキシ塩化リン150ml（251.2ｇ；
1.64mol）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20ml
（19.0ｇ；0.26mol）の混合液中に少しずつ加え
る。Ｎ−クロルアセチルインドリンの添加終了
後、70〜75℃の内温で１時間45分加熱する。次い
で過剰のオキシ塩化リンを減圧下で40℃にて留去
する。残留物を冷水酸化ナトリウム溶液（10％）
中に注ぐと、生成物が沈澱する。５−クロル−
１，２，３−（１，２−ジヒドロピロロ）−４−キ
ノロン20.05ｇ（理論量の97.8％）を黄灰色粉末
として得る。融点190−192℃。

IR−スペクトル（CHCl₃）：1660，1640（CO，
Ｃ＝Ｃ）cm^-1。

H¹−NMR−スペクトル（100MHz，CDCl₃）：
3.33（幅広いｔ，2H）、4.30（幅広いｔ，2H）、
6.95−7.30（ｍ，3H）、7.85（ｓ，1H）ppm。

¹³C−NMR−スペクトル（CDCl₃：156.6，
141.3，130.4，123.7，116.5，47.8および27.3（す
べてｓ）、並びに134.7，125.1，123.8および122.8
（すべてｄ）ppm。

留去したオキシ塩化リンは純品であり、再び使
用することができる。原料として必要なＮ−クロ
ルアセチルインドリンは常法によりインドリンと
クロルアセチルクロリドから製造される。融点
129−190℃。

ｂ）４−リロリドンの製造 ５−クロル−１，２，３−（１，２−ジヒドロ
ピロロ）−４−キノロン20.0ｇ（0.097mol）を酢
酸ナトリウム8.0ｇと共に酢酸200mlに溶かし、炭
素上のパラジウム2.0ｇ（５％）を加えた後70℃、
４バールで水素化する。水素の吸収は３時間で止
まる。触媒を別し、酢酸で洗浄する。液を濃
縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。４−リロリ
ドン15.3ｇ（理論量の91％）を白色粉末として得
る。その物理データは全て文献値に一致する。

例 ２ ５−クロル−１，２，３−（１，２−ジヒドロ
ピロロ）−４−キノロンの製造 オキシ塩化リン40.0ｇ（0.26mol）とＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド19.0ｇ（0.26mol）をクロ
ロホルム150mlに溶かした溶液中にＮ−クロルア
セチルインドリン19.55ｇ（0.1mol）を少しずつ
加える。Ｎ−クロルアセチルインドリンを加え終
えた後、還流温度で24時間加熱する。次いで反応
混合物の苛性ソーダ水溶液（10％）での処理、水
層の分離およびクロロホルムの留去により後処理
を行う。５−クロル−１，２，３−（１，２−ジ
ヒドロピロロ）−４−キノロン12.5ｇ（理論量の
61％）を得る。融点190−192℃。

例 ３ ５−クロル−１，２，３−（１，２−ジヒドロ
ピロロ）−４−キノロンの製造 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド14.6ｇ
（0.2mol）を１，２−ジクロルエタン70mlに溶か
した溶液中に35℃にてホスゲン40ｇ（0.4mol）
を導入する。次いでＮ−クロルアセチルインドリ
ン19.55ｇ（0.1mol）を添加し、65℃で２時間か
きまぜる。次に反応混合物を氷に注ぎ、苛性ソー
ダ溶液で中和し、１，２−ジクロルエタンを留去
し、沈澱を過し、乾燥する。５−クロル−１，
２，３−（１，２−ジヒドロピロロ）−４−キノロ
ン18.9ｇ（理論量の92％）を得る。融点191−192
℃。

例 ４ チオニルクロリド190ｇ（2.28mol）中に25−
30℃にて１時間でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
19.0ｇ（0.26mol）を滴下する。次いでＮ−クロ
ルアセチルインドリン19.55ｇ（0.1mol）を加え、
60℃で３時間かきまぜる。次に過剰のチオニルク
ロリドを40℃にて減圧下で留去し、残留物を氷
200ｇと混合し、苛性ソーダ溶液で中和する。
過、乾燥後５−クロル−１，２，３−（１，２−
ジヒドロピロロ）−４−キノロン8.6ｇ（理論量の
42％）を得る。融点190−192℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Halは塩素または臭素である。］ で示されるハロゲンアセチルインドリンを、式 ［式中、R₁はC₁−C₄−アルキルまたはフエニ
   ル基であり、R₂はC₁−C₄−アルキル基である。］ で示されるＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロ
   ゲン化物とから形成される付加生成物と反応させ
   て式 ［式中、Halは前記と同じ意味を表わす。］ で示される５−ハロゲン−１，２，３−（１，２
   −ジヒドロピロロ）−４−キノロンとし、これを
   接触水素化して式 で示される４−リロリドンとすることを特徴とす
   る１，２，５，６−テトラヒドロ−４−Ｈ−ピロ
   ロ［３，２，１−ij］キノリン−４−オンの製造
   方法。 ２ 式のハロゲンアセチルインドリンと、式
   のＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化物
   とから形成される付加生成物との反応を不活性溶
   媒の存在下で行うことを特徴とする特許請求の範
   囲第１項に記載の方法。 ３ 式のハロゲンアセチルインドリンと、式
   のＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化物
   とから形成される付加生成物との反応を溶媒の
   １，２−ジクロルエタン、クロロホルムまたはト
   ルエン中で行うことを特徴とする特許請求の範囲
   第１項または第２項のいずれか１項に記載の方
   法。 ４ 式のハロゲンアセチルインドリンと、式
   のＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化物
   とから形成される付加生成物との反応を溶媒とし
   ての過剰のオキシ塩化リン中で行うことを特徴と
   する特許請求の範囲第１項または第２項のいずれ
   か１項に記載の方法。 ５ 酸ハロゲン化物として、三塩化リン、三臭化
   リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキシ臭化
   リン、ホスゲン、カルボニルジブロミド、カルボ
   ニルジフルオリド、オキサリルクロリド、ヘプタ
   クロル酪酸クロリド、チオニルクロリド、チオニ
   ルブロミド、２，２，２−トリクロル−１，３−
   ジオキサ−２−ホスフアインダンまたは２，２−
   ジクロル−１，３−ジオキサインダンを使用する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
   方法。 ６ 酸ハロゲン化物としてオキシ塩化リンまたは
   ホスゲンを使用することを特徴とする特許請求の
   範囲第１項に記載の方法。 ７ 式のＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドとして、
   Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル
   −Ｎ−フエニルホルムアミドを使用することを特
   徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ８ 式のハロゲンアセチルインドリンと、式
   のＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化物
   とから形成される付加生成物との反応を、まず
   Ｎ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化物と
   から付加生成物を調製し、次いで式のハロゲン
   アセチルインドリンを添加することにより行うこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方
   法。 ９ 式のハロゲンアセチルインドリンと、式
   のＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化物
   とから形成される付加生成物との反応を、式の
   Ｎ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化物と
   から形成される付加生成物を式のハロゲンアセ
   チルインドリンに加えることにより行うことを特
   徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。 １０ 式のハロゲンアセチルインドリンと、式
   のＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化
   物とから形成される付加生成物との反応を、式
   のハロゲンアセチルインドリンと式のＮ，Ｎ−
   ジ置換ホルムアミドの混合物をまず用意し、この
   混合物中に酸ハロゲン化物を導入することにより
   行うことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
   載の方法。 １１ 式のハロゲンアセチルインドリンと、式
   のＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化
   物とから形成される付加生成物との反応を、40〜
   100℃の温度で行うことを特徴とする特許請求の
   範囲第１項に記載の方法。 １２ 式のハロゲンアセチルインドリンと、式
   のＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミドと酸ハロゲン化
   物とから形成される付加生成物との反応を50〜75
   ℃の温度で行うことを特徴とする特許請求の範囲
   第１項または第１１項のいずれか１項に記載の方
   法。 １３ 有機溶媒中でＮ−ハロゲンアセチルインド
   リン1molにつき少なくとも2molの酸ハロゲン化
   物を使用することを特徴とする特許請求の範囲第
   １項に記載の方法。 １４ 式のＮ−ハロゲンアセチルインドリン
   1molにつき2.5〜5molの酸ハロゲン化物を使用す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項または
   第１３項のいずれか１項に記載の方法。 １５ 式の５−ハロゲン−１，２，３−（１，
   ２−ジヒドロピロロ）−４−キノロンの接触水素
   化を周期律表の第８属の貴金属の存在下で行うこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方
   法。 １６ 式の５−ハロゲン−１，２，３−（１，
   ２−ジヒドロピロロ）−４−キノロンの接触水素
   化を触媒としてのニツケル、パラジウムまたは白
   金の存在下で行うことを特徴とする特許請求の範
   囲第１項または第１４項のいずれか１項に記載の
   方法。 １７ 式の５−ハロゲン−１，２，３−（１，
   ２−ジヒドロピロロ）−４−キノロンの接触水素
   化を不活性有機溶媒中で塩基の存在下で行うこと
   を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方
   法。 １８ 式の５−ハロゲン−１，２，３−（１，
   ２−ジヒドロピロロ）−４−キノロンの接触水素
   化を１〜20バールの圧力下で室温〜130℃の温度
   にて行うことを特徴とする特許請求の範囲第１項
   に記載の方法。 １９ 式の５−ハロゲン−１，２，３−（１，
   ２−ジヒドロピロロ）−４−キノロンの接触水素
   化を３〜10バールの圧力下で、40〜75℃の温度に
   て行うことを特徴とする特許請求の範囲第１項に
   記載の方法。