JPH0154356B2 - - Google Patents

Description

１ 「式中、R¹は水素原子またはカルボキシル保
護形成基を；R²は水素原子またはメトキシ基
を；R³は含窒素五員環からなる複素環式チオメ
チル基を；Ｂはシアノ、カルボキシル、アルキル
チオ、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキ
シル基で置換されていてもよいアルキル基、カル
ボキシル、アセトキシもしくはシアノ基で置換さ
れていてもよいアルケニル基、フエニル基、シク
ロアルキル基、ベンジル基、アルカノイル基、ピ
リジル基、１−メチルテトラゾリル基またはベン
ズチアゾリル基を；Ａは

【式】アルキ ル基を；ＸおよびＹは硫黄原子を示す。」 で表わされるセフアロスポリン類およびそれらの
塩。 ２ R²がメトキシ基である特許請求の範囲第１
項記載のセフアロスポリン類およびそれらの塩。 ３ Ｂがシアノ、カルボキシル、アルキルチオ、
ハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ基で
置換されていてもよいアルキル基、フエニル基ま
たはシクロアルキル基である特許請求の範囲第１
〜２項いずれかの項記載のセフアロスポリン類お
よびそれらの塩。 ４ Ｂがシアノ、カルボキシル、アルキルチオ、
ハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ基で
置換されていてもよいアルキル基である特許請求
の範囲第３項記載のセフアロスポリン類およびそ
れらの塩。 ５ Ａが

【式】である特許請 求の範囲第４項記載のセフアロスポリン類および
それらの塩。 ６ である特許請求の範囲第５項記載のセフアロスポ
リンおよびそれらの塩。

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（） 式中、R¹は水素原子またはカルボキシル保護
形成基を；R²は水素原子またはメトキシ基を；
R³は含窒素五員環からなる複素環式チオメチル
基を；Ｂはシアノ、カルボキシル、アルキルチ
オ、ハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ
基で置換されていてもよいアルキル基、カルボキ
シル、アセトキシもしくはシアノ基で置換されて
いてもよいアルケニル基、フエニル基、シクロア
ルキル基、ベンジル基、アルカノイル基、ピリジ
ル基、１−メチルテトラゾリル基またはベンズチ
アゾリル基を；Ａは

【式】基 を；ＸおよびＹは硫黄原子を示す。 で表わされる新規なセフアロスポリン類およびそ
れらの塩に関する。 本発明の目的とするところは、グラム陽性菌並
びにグラム陰性菌に対して広範囲な抗菌スペクト
ルを有すると共に、β−ラクタマーゼに対して安
定で、生体内でよく吸収され高い血中濃度および
臓器内濃度が得られるなどの優れた特性を有し、
人および動物の疾病に対して有効なセフアロスポ
リン類およびそれらの塩を提供せんとするにあ
る。 本発明の化合物は、上記一般式（）で示した
如く、構造上、７位に結合するアルカノイル基の
α位に、Ｂ−Ｘ−なる基を有するところに特徴を
有する。R¹のカルボキシル保護形成基としては、
従来ペニシリンおよびセフアロスポリン系化合物
の分野で通常使用されているものが挙げられる。
これらのカルボキシル保護形成基としては、接触
還元、化学的還元またはその他の緩和な条件下で
処理すれば脱離する性質を有するエステル形成
基、または生体内において容易に脱離するエステ
ル形成基、または水もしくはアルコールで処理す
れば容易に脱離する性質を有する有機シリル基、
有機リン基もしくは有機スズ基など、その他の
種々の公知エステル形成基が挙げられる。この種
の保護形成基のうち好適な保護形成基としては具
体的に次のものが挙げられる。 (イ) アルキル基；特にメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec.−ブチ
ル、イソブチル、tert.−ブチルおよびペンチル
のような直鎖もしくは分枝鎖C_1〜14のアルキル
基。 (ロ) 置換基の少なくとも１つがクロロ、ブロモ、
フルオロ、ニトロ、カルボアルコキシ、アシ
ル、アルコキシ、オキソ、シアノ、アルキルメ
ルカプト、アルキルスルフイニル、アルキルス
ルホニル、アルコキシカルボニル、１−インダ
ニル、２−インダニル、フリル、ピリジル、４
−イミダゾリル、フタルイミド、アゼチジノ、
アジリジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ、チオモルホリノ、Ｎ−低級アルキルピペ
ラジノ、２，５−ジメチルピロリジノ、１，
４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、４−
メチルピペリジノ、２，６−ジメチルピペリジ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシ
ルオキシ、アシルアミノ、ジアルキルアミノカ
ルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アル
コキシカルボニルオキシまたはアルキルアニリ
ノまたはクロロ、ブロモ、低級アルキルもしく
は低級アルコキシで置換されたアルキルアニリ
ノである置換低級アルキル基。 (ハ) ３乃至７炭素原子からなるシクロアルキルま
たは低級アルキル置換シクロアルキルまたは
〔２，２−ジ低級アルキル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル〕メチル基。 (ニ) 10炭素原子までを有するアルケニル基。 (ホ) 10炭素原子までを有するアルキニル基。 (ヘ) フエニル基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換フエニル、または式 （式中、Ｘは−CH＝CH−Ｏ−，−CH＝CH
−Ｓ−，−CH₂CH₂−，−CH＝Ｎ−CH＝Ｎ−，
−CH＝CH−CH＝CH−，−CO−CH＝CH−
CO−、もしくは−CO−CO−CH＝CH−であ
る。） で示される基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる）、
または式 （式中、Ｙは−（CH₂）₂−，−（CH₂）₄−のよ
うな低級アルキレン基である。） で示される基もしくはその置換誘導体（置換基
は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれる）
のようなアリール基。 (ト) ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの前
記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置換
基である置換ベンジルのようなアルアルキル
基。 (チ) フリル、キノリル、メチル置換キノリル、フ
エナジニル、１，３−ベンゾジオキソラニル、
４−（５−メチル−２−ピロリニル）、４−（２
−ピロリニル）もしくはＮ−メチルピリジルの
ような複素環式基または置換基が少なくとも１
つの前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれ
た置換基である置換された複素環式基。 (リ) 脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換
基がメチル、クロロ、ブロモもしくはフルオロ
であるそれらの置換誘導体、脂環テトラヒドロ
ナフチルおよび置換基がメチル、クロロ、ブロ
モもしくはフルオロであるその置換誘導体、ト
リチル、コレステリル、ビシクロ〔４，４，
０〕デシルなど。 上記で例示した保護形成基は代表例であり、つ
ぎの文献に記載されている保護形成基を任意に選
択することができる。 米国特許3499909号、3573296号および3641018
号：西独特許公開公報2301014号、2253287号およ
び2337105号。 また、本発明の一般式（）で表わされるセフ
アロスポリン類の塩類としては、従来セフアロス
ポリン系化合物の分野で知られている酸性基にお
ける塩および塩基性基における塩が挙げられ、特
に非毒性塩を形成するものが好ましい。酸性基に
おける塩としては、たとえば、ナトリウム、カリ
ウムなどのアリカリ金属塩；カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ土類金属塩；アンモニウム
塩；プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジ
ル−β−フエネチルアミン、１−エフエナミン、
Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩
基との塩が挙げられる。また塩基性基における塩
としては、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩；シユウ
酸、蟻酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸な
どの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸など
の有機スルホン酸との塩などが挙げられる。 R³の含窒素五員環からなる複素環式チオメチ
ル基としては、たとえば、オキサゾリルチオメチ
ル、チアゾリルチオメチル、イソオキサゾリルチ
オメチル、イソチアゾリルチオメチル、イミダゾ
リルチオメチル、ピラゾリルチオメチル、オキサ
ジアゾリルチオメチル、チアジアゾリルチオメチ
ル、トリアゾリルチオメチルまたはテトラゾリル
チオメチル基などが挙げられる。 さらに、上記R³の含窒素五員環からなる複素
環式チオメチル基は、たとえば、ハロゲン原子、
アルキル基、アリール基、アルケニル基、ヒドロ
キシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニト
ロ基、シアノ基、アルキルアミノ基、ジアルキル
アミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アシルオ
キシ基、アシルアルキル基、カルボキシル基、カ
ルバモイル基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキル
アミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノア
ルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシア
ルキル基、カルボキシアルキル基、スルホアルキ
ル基、スルホ基、スルフアモイルアルキル基、ス
ルフアモイル基、カルバモイルアルキル基、カル
バモイルアルケニル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモ
イルアルキル基などで置換されていてもよい。 また、Ｂのアルキル基としては、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルまたは
ドデシルなどのC_1〜14直鎖および分枝鎖アルキル
基；アルケニル基としては、たとえばビニル、プ
ロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、
ヘプテニルまたはオクテニルなどのC_2〜8直鎖およ
び分枝鎖アルケニル基；シクロアルキル基として
は、たとえばシクロペンチル、シクロヘキシルま
たはシクロヘプチルなどのC_5〜7シクロアルキル
基；アルカノイル基としては、たとえば、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル
基が挙げられる。 また、置換基としてのハロゲン原子としては、
たとえば、弗素、臭素または塩素原子が；アルキ
ルチオ基としては、たとえば、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオまたはブチルチオなどのア
ルキルチオ基が；アルコキシ基としては、たとえ
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブト
キシなどのアルコキシ基が挙げられる。 Ａの

【式】基におけるアル キル基としては、たとえば、メチル、エチル、プ
ロピルまたはブチルなどのアルキル基が挙げられ
る。 また本発明は一般式（）で表わされるセフア
ロスポリン類およびそれらの塩類の全ての光学異
性体、ラセミ体並びに全ての結晶形および水和物
に及ぶものである。以下、本発明化合物の代表的
なものを例示すれば下記の化合物の光学異性体で
あるＲ体およびＳ体、ラセミ体であるRS体が挙
げられる。 ● 7β−〔α−メチルチオ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−
〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリル）チオ
メチル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−エチルチオ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−
〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリル）チオ
メチル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−メチルチオ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド〕−7α−メトキシ−３−〔２−（５−メチル
−１，３，４−チアジアゾリル）チオメチル〕
−△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−メチルチオ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−
〔２−（１，３，４−チアジアゾリル）チオメチ
ル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−メチルチオ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−ア
セトオキシメチル−△³−セフエム−４−カル
ボン酸 ● 7β−〔α−シアノメチルチオ−α−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）アセトアミド〕−7α−メトキシ−
３−〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリル）
チオメチル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−トリフルオロメチルチオ−α−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）アセトアミド〕−7α−メ
トキシ−３−〔５−（１−メチル−1H−テトラ
ゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カ
ルボン酸 ● 7β−〔α−カルボキシメチルチオ−α−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン
カルボキサミド）アセトアミド〕−7α−メトキ
シ−３−〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸 ● 7β−〔α−（β−シアノエチル）チオ−α−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド〕−7α−メトキシ−３−
〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリル）チオ
メチル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−（β−トリフルオロエチル）チオ
−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド〕−7α−メトキシ−
３−〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリル）
チオメチル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−メチルチオ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド〕−7α−メトキシ−３−〔５−（１−カルボ
キシメチル−1H−テトラゾリル）チオメチル〕
−△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−メチルチオ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−
〔５−（１−カルバモイルメチル−1H−テトラ
ゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カ
ルボン酸 ● 7β−〔α−メチルチオ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−
〔５−〔１−（β−ヒドロキシエチル）−1H−テ
トラゾリル〕チオメチル〕−△³−セフエム−４
−カルボン酸 ● 7β−〔α−ｎ−プロピルチオ−α−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）アセトアミド〕−7α−メトキシ−
３−〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリル）
チオメチル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−メチルチオメチルチオ−α−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン
カルボキサミド）アセトアミド〕−7α−メトキ
シ−３−〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸 ● 7β−〔α−（β−クロロエチル）チオ−α−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）アセトアミド〕−7α−メ
トキシ−３−〔５−（１−メチル−1H−テトラ
ゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カ
ルボン酸 ● 7β−〔α−（β−カルボキシビニル）チオ−
α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−7α
−メトキシ−３−〔５−（１−メチル−1H−テ
トラゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム−４
−カルボン酸 ● 7β−〔α−アリルチオ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１−メチル
−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−セ
フエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−ｎ−ブチルチオ−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１−メ
チル−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−△³
−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−シアノメチルチオ−α−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１−
メチル−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−△
^３−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−（β−ヒドロキシエチル）チオ−
α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−３
−〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリル）チ
オメチル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−（β−カルボキシビニル）チオ−
α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−３
−〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリル）チ
オメチル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−（β−アセトキシビニル）チオ−
α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−３
−〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリル）チ
オメチル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−ｎ−プロピルチオ−α−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１−
メチル−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−△
^３−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−iso−プロピルチオ−α−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１−
メチル−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−△
^３−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−ベンジルチオ−α−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１−メチ
ル−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−
セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−フエニルチオ−α−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１−メチ
ル−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−
セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−シクロヘキシルチオ−α−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１
−メチル−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−
△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−（β−シアノビニル）チオ−α−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔５
−（１−メチル−1H−テトラゾリル）チオメチ
ル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−メトキシメチルチオ−α−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１
−メチル−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−
△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−アセチルチオ−α−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１−メチ
ル−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−
セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−（ピリジン−４−イル）チオ−α
−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−３−
〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリル）チオ
メチル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオ−α−（４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
アセトアミド〕−３−〔５−（１−メチル−1H−
テトラゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム−
４−カルボン酸 ● 7β−〔α−（ベンズチアゾール−２−イル）
チオ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）アセトアミ
ド〕−３−〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸 ● 7β−〔α−メチルチオ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１−メチル
−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−セ
フエム−４−カルボン酸 ● 7β−〔α−エチルチオ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１−メチル
−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−セ
フエム−４−カルボン酸 一般式（）で表わされる化合物は、下記の方
法によつて製造される。 製造法１：一般式（） 〔式中、R¹，R²，R³およびＹは前記した意味
を有し、R⁴は水素原子、有機シリル基または有
機リン基を示す。〕 で表わされれる化合物に、一般式（） 〔式中、Ａ，ＢおよびＸは前記した意味を有す
る〕 で表わされる化合物またはその塩もしくは、その
カルボキシル基における反応性誘導体を反応させ
ることを特徴とする一般式（）で表わされる新
規なセフアロスポリン類およびそれらの塩を製造
する方法。 製造法２：一般式（） 〔式中、Ａ，R¹，R²，R³およびＹは前記した
意味を有し、R⁵は容易に脱離し得る基を示す。〕 で表わされる化合物に、一般式（） Ｂ−Ｘ−M¹ （） 〔式中、ＢおよびＸは前記した意味を有し、
M¹は水素原子、アルカリ金属原子または有機塩
基を示す。〕 で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
る、一般式（）で表わされる新規なセフアロス
ポリン類およびそれらの塩を製造する方法。 製造法３：一般式（） 〔式中、R¹，R²，R³，Ａ，ＸおよびＹは前記
した意味を有する。〕 で表わされる化合物に、シアノ、カルボキシル、
アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシルもしくは
アルコキシ基で置換されていてもよいアルキルハ
ライド、カルボキシル、アセトキシもしくはシア
ノ基で置換されていてもよいアルケニルハライド
（ただし、一位の炭素原子と二位の炭素原子との
間の結合は単結合である。）またはベンジルハラ
イドを反応させることを特徴とする、一般式
（） 〔式中、R¹，R²，R³，Ａ，ＸおよびＹは前記
した意味を有し、R⁶はシアノ、カルボキシル、
アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシルもしくは
アルコキシ基で置換されていてもよいアルキル
基、カルボキシル、アセトキシもしくはシアノ基
で置換されていてもよいアルケニル基（ただし、
一位の炭素原子と二位の炭素原子との間の結合は
単結合である）またはベンジル基を示す。〕 で表わされる新規なセフアロスポリン類およびそ
れらの塩を製造する方法。 製造法４：一般式（） 〔式中、R¹，R³，Ａ，Ｂ，ＸおよびＹは前記
した意味を有する。〕 で表わされる化合物に、一般式（） CH₃OM² （） 〔式中、M²はアルカリ金属原子を示す。〕 で表わされる化合物を反応させ、次いでハロゲン
化剤を反応させることを特徴とする一般式（） 〔式中、R¹，R³，Ａ，Ｂ，ＸおよびＹは前記
した意味を有する。〕 で表わされる新規なセフアロスポリン類およびそ
れらの塩を製造する方法。 製造法５：一般式（XI） 〔式中、R¹，R²，Ａ，ＢおよびＸは前記した
意味を有し、R⁷は、求核試薬により容易に置き
かえられる基を示す。〕 で表わされる化合物に、一般式（XII） R⁸M³ （XII） 〔式中、R⁸は含窒素五員環からなる複素環式
チオ基を；M³は水素原子、アルカリ金属原子ま
たはアルカリ土類金属原子を示す。〕 で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
る一般式（） 〔式中、R¹，R²，R⁸，Ａ，Ｂ，ＸおよびＹは
前記した意味を有する。〕 で表わされる新規なセフアロスポリン類およびそ
れらの塩を製造する方法。 製造法６：一般式（） 〔式中、R¹，R³およびＹは前記した意味を有
し、R⁹はアシル基を示す。〕 で表わされる化合物に、シリル化剤または酸補促
剤の存在下に、一般式（）で表わされる化合物
のカルボキシル基における反応性誘導体を反応さ
せることを特徴とする一般式（）で表わされる
新規なセフアロスポリン類およびそれらの塩を製
造する方法。 上記した製造法を更に詳説する。 製造法１の一般式（）におけるR⁴の有機シ
リル基または有機リン基はいずれも水またはアル
コールなどによつて容易に脱離するものであり、
たとえば、

【式】または （C₂H₅O）₂P−などが挙げられる。また、一般式
（）におけるカルボキシル基の反応性誘導体と
しては、一般に酸アミド化合物の合成反応に用い
られているカルボン酸の反応性誘導体が適用さ
れ、たとえば、酸クロリドまたは酸ブロマイドな
どの酸ハライド；置換フエニルエステル、置換ベ
ンジルエステル、置換チエニルエステル、シアノ
メチルエステルまたはトリクロロメチルエステル
などの活性エステル；有機または無機酸との混合
酸無水物（たとえば、置換酢酸、アルキル炭酸、
アリール炭酸またはアルアルキル炭酸などとの混
合酸無水物）；Ｎ−アシルサツカリン、Ｎ−アシ
ルイミダゾール、Ｎ−アシルベンゾイルアミド、
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−アシル尿素また
はＮ−アシルスルホンアミドなどの活性酸アジド
が挙げられ、特に酸ハライド、混合酸無水物およ
び活性酸アジドが好ましい。 製造法２の一般式（）におけるR⁵の容易に
脱離し得る基としては、例えばヒドロキシル基；
塩素または臭素などのハロゲン原子；メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デシルオ
キシ、テトラデシルオキシなどのC_1〜14のアルコ
キシ基；ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオ
ニルオキシ、ブチリルオキシまたはピバロイルオ
キシなどの低級アルカノイルオキシ基；ベンゾイ
ルオキシまたはナフトイルオキシなどのアロイル
オキシ基；チオベンゾイルオキシまたはチオナフ
トイルオキシなどのアリールチオカルボニルチオ
基；カルバモイルオキシ基；チオカルバモイルオ
キシ基；ピリジン−Ｎ−オキサイド−２−イル
基；ピリダジン−Ｎ−オキサイド−６−イル基が
挙げられ、Ｂで例示された基であつてもよい。こ
れらR⁵で表わされる基はさらに、たとえば、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ
基、アルキルチオ基またはアシル基などの置換基
で置換されていてもよい。また、一般式（）に
おけるM¹の「アルカリ金属原子」とは、たとえ
ばナトリウムまたはカリウム原子を、「アルカリ
土類金属原子」とは、たとえばマグネシウムまた
はカルシウム原子を示し、特にナトリウム原子の
場合が好ましい。 製造法３のアルキルハライドとしては、たとえ
ばメチルアイオダイド、エチルブロマイドまたは
プロピルブロマイドなど；アルケニルハライド
（ただし、一位の炭素原子と二位の炭素原子との
間の結合は飽和結合である）としては、たとえば
２−ブテニルクロリド、２−ペンテニルクロリド
またはアリルブロマイドなどが挙げられる。 製造法４の一般式（）において、M²の「ア
ルカリ金属原子」とは前記M¹に例示したものが
挙げられ、特にナトリウム原子の場合が好まし
い。 製造法５の一般式（XI）において、R⁷の求核
試薬により容易に置きかえられる基としては、た
とえば、R⁵で例示したもの、更には、ヒドロキ
シル基またはメルカプト基が挙げられる。また一
般式（XII）におけるM³の「アルカリ金属原子」
および「アルカリ土類金属原子」は前記M¹で例
示したものが挙げられる。 製造法６の一般式（）においてR⁹のアシ
ル基としては、種々の脂肪族、芳香族、芳香脂肪
族、脂環族または複素環化合物から導かれるアシ
ル基が挙げられ、とりわけ次の一般式

【式】で表わされる場合が好まし い。式中、R¹⁰はメチル、エチル、プロピルまた
はブチルなどのアルキル基；フエニルなどのアリ
ール基；ベンジルまたはフエネチルなどのアルア
ルキル基；フエノキシまたはナフトキシなどのア
リールオキシ基；γ−Ｎ−エトキシカルボニルア
ミノ−γ−ベンズヒドリルオキシカルボニルプロ
ピル、γ−Ｎ−トリクロロエトキシカルボニルア
ミノ−γ−ベンズヒドリルオキシカルボニルプロ
ピル、γ−Ｎ−フエニルカルバモイルアミノ−γ
−ベンズヒドリルオキシカルボニルプロピル、γ
−Ｎ−エトキシカルボニルアミノ−γ−トリメチ
ルシリルオキシカルボニルプロピルまたはγ−Ｎ
−フエニルカルバモイルアミノ−γ−トリメチル
シリルオキシカルボニルプロピルなどのγ−置換
アミノ−γ−置換カルボキシプロピル基を、R¹¹
は水素原子；ヒドロキシル基；クロロまたはブロ
モなどのハロゲン原子；メチル、エチルまたはプ
ロピルなどの低級アルキル基を示し、上記R¹⁰お
よびR¹¹で表わされる基は、ハロゲン原子、ヒド
ロキシル基、ニトロ基、アルキル基、アルキルオ
キシ基、アルキルチオ基またはアシル基などの
種々の置換基で置換されていてもよい。 また、本製造法において使用されるシリル化剤
または酸補促剤を具体的に例示すれば、たとえ
ば、トリメチルシリルクロリド、ジメチルシリル
ジクロリド、トリメトキシシリルクロリド、ヘキ
サメチルジシラザン、ヘキサメチルジシロキサ
ン、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、トリ
メチルシリルジメチルアミン、Ｎ−トリメチルシ
リルイミダゾール、トリメチルシリルトリフルオ
ロアセトアミドまたはトリメチルシリルウレタン
などのシリル化剤、トリメチルシリルトリフルオ
ロアセトアミド、トリメチルシリルウレタンまた
はモレキユラーシーブなどの酸補促剤が挙げられ
る。 次に各製造法の実施態様を説明する。 製造法１は、一般式（）で表わされる化合物
を反応に不活性な溶媒、たとえば、水、アセト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、メタノール、エタノール、メトキシエタ
ノール、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロ
ホルム、酢酸エチルまたはメチルイソブチルケト
ンなどの１種または２種以上の混合溶媒に溶解ま
たは懸濁し、これに一般式（）で表わされる化
合物またはその塩もしくはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体を塩基の存在下または不存在
下に、−60〜80℃好ましくは−40〜30℃で反応さ
せる。反応時間は一般に５分〜５時間で十分であ
る。 ここで用いられる塩基としては、水酸化アルカ
リ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリまたは酢酸
アルカリなどの無機塩基；トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
ルチジンまたはコリジンなどの第３級アミンある
いはジシクロヘキシルアミンまたはジエチルアミ
ンなどの第２級アミンが挙げられる。また、一般
式（）で表わされる化合物もしくはその塩を原
料として使用するときは、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シル−N′−モルホリノエチルカルボジイミド、
Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′−カ
ルボニル（２−メチルイミダゾール）、亜リン酸
トリアルキルエステル、ポリリン酸エチルエステ
ル、オキシ塩化リン、三塩化リン、２−クロロ−
１，３，２−ジオキサホスホラン、オキサゾリル
クロリド、ジメチルクロロホルミウムクロリドま
たはジメチルエトキシホルミウムクロリドなどの
脱水縮合剤の存在下に行なうことができる。 製造法２の反応は、水、アセトン、酢酸、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジエチルエーテル、塩化メチレンまた
は酢酸エチルなどの反応に不活性な１種または２
種以上の混合溶媒中、酸（たとえば、濃硫酸、三
弗化硼素など）または塩基（たとえばトリエチル
アミンなど）の存在または不存在下に実施され
る。また、必要に応じて一般式（）で表わされ
る化合物（ただし、この場合はM¹は水素原子を
示す）は溶媒をかねて使用することもできる。そ
して反応温度および反応時間は、一般式（）お
よび（）で表わされる化合物の組合せにより適
宜選択されるが、一般に０℃〜溶媒の還流温度
で、10分〜３時間で反応は完結する。 製造法３の反応は、前記した製造法１に記載し
たような反応に不活性な溶媒中で、好ましくは塩
基の存在下に実施するのがよい。反応温度および
反応時間は、一般式（）で表わされる化合物お
よびシアノ、カルボキシル、アルキルチオ、ハロ
ゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ基で置換
されていてもよいアルキルハライド、カルボキシ
ル、アセトキシもしくはシアノ基で置換されてい
てもよいアルケニルハライド（ただし、一位の炭
素原子と二位の炭素原子との間の結合は単結合で
ある。）またはベンジルハライドの組合せにより
適宜選択されるが、一般には０〜50℃で10分〜３
時間で反応は完結する。ここで用いられる塩基と
しては水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸
アルカリまたは酢酸アルカリなどの無機塩基また
はトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ンなどの第３級塩基またはトリトンＢなどが挙げ
られる。 製造法４は、たとえば、従来公知（特開昭51−
70788号および特開昭51−113890号）の方法によ
つて得られる一般式（）で表わされる化合物を
反応に不活性な溶媒、たとえば、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エチレングリコールのジメチ
ルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセ
トニトリルまたはメタノールなどの１種または２
種以上の混合溶媒に溶解または懸濁させ、一般式
（）で表わされるメタノールのアルカリ金属塩
をメタノールと共に加えて反応させ、次いでハロ
ゲン化剤を加えて反応させる。この反応ではメタ
ノールを過剰量使用し、メタノールのアルカリ金
属塩の量は、一般式（）で表わされる化合物に
対して２〜６当量使用するのが好ましい。また過
剰量とは、一般式（）で表わされる化合物に対
し１当量以上のことである。上記全反応は一般に
反応温度−120〜−10℃好ましくは−100〜−50℃
で行なわれ、反応時間は５〜30分間で十分であ
る。その後反応系内を酸性にすることにより反応
が停止する。 この反応で使用できるハロゲン化剤としては、
一般に陽性ハロゲン供給源として通常知られてい
るもので、たとえばCl⁺，Br⁺またはI⁺などの陽
性ハロゲン原子を供給し得る任意のハロゲン化合
物で、具体的には、たとえば、塩素または臭素な
どのハロゲン；Ｎ−クロロスクシンイミドまたは
Ｎ−ブロモスクシンイミドなどのＮ−ハロイミド
類；Ｎ−クロロアセトアミドまたはＮ−ブロモア
セトアミドなどのＮ−ハロアミド類；Ｎ−クロロ
ベンゼンスルホンアミドまたはＮ−クロロ−ｐ−
トルエンスルホンアミドなどのＮ−ハロスルホン
アミド類；１−ハロベンゾトリアゾール類；１−
ハロトリアジン類；tert.−ブチルヒポクロライト
またはtert.−ブチルハイポヨーダイドなどの有機
ヒポハロゲナイト類；Ｎ，Ｎ−ジブロモヒダント
インなどのハロヒダントインなどが挙げられる。
好ましいハロゲン化剤はtert.−ブチルヒポクロラ
イトである。上記ハロゲン化剤は、一般式（）
で表わされる化合物に対し、当量の陽性ハロゲン
を供給するのに充分な量で使用される。また、反
応停止のための適当な酸としては、冷反応混合物
中に加えたとき反応混合物の固化または重い粘稠
混合物への凍結を惹起しないようなものである。
たとえば、98％蟻酸、氷酢酸、トリクロロ酢酸ま
たはメタンスルホン酸などが使用できる。 反応停止後、過剰のハロゲン化剤を除去するに
は、亜リン酸のトリアルキルエステルまたはチオ
硫酸ナトリウムなどの還元剤で処理するとよい。 製造法５を実施するには、一般式（XI）中、
R⁷が分子中のＮ−オキシド基に隣接する炭素原
子にチオ基を有する異項環芳香族アミンＮ−オキ
シドチオ基を示す化合物以外の一般式（XI）で表
わされる化合物を原料として用いる場合は、たと
えば水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、
メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、２−メトキシエタノール、ジメ
トキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキサイド、ジメチルアセトアミド、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンなどの
反応に不活性な溶媒の１種または２種以上の混合
溶媒中、一般式（XI）で表わされる化合物と、一
般式（XII）で表わされる化合物とを反応させる。 上記反応は特に水などの極性の強い溶媒中で実
施するのが好ましく、その場合反応溶媒のPH値
は、２〜10、特に４〜８に保つことが有利であ
り、リン酸ナトリウムのような緩衝剤を添加して
所望のPH値に調整して反応させることができる。
反応条件は特に限定されないが、通常０〜100℃
の範囲内で数時間乃至数十時間かけて反応を行
う。 また（XI）式中、R⁷が分子中のＮ−オキシド
基に隣接する炭素原子にチオ基を有する異項環芳
香族アミンＮ−オキシドチオ基の場合は、上記不
活性溶媒中、一般式（XI）で表わされる化合物
と、一般式（XII）で表わされる化合物とを２価の
銅化合物の存在下に反応させる。この反応は、一
般式（XII）で表わされる化合物がメチルアルコー
ル、エチルアルコール、プロピルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、
ベンジルアルコール、エチレングリコールなどの
アルコール類を用いる場合特に有用であり、その
際（XII）で表わされる化合物のアルコール類を過
剰量使用して反応溶媒兼用とすれば、反応は円滑
に進行する。この方法で用いられる二価の銅化合
物としては、たとえば、二価を示す塩化銅、臭化
銅、フツ化銅、硝酸銅、硫酸銅、硼酸銅、燐酸
銅、シアン化銅、ギ酸銅、酢酸銅、プロピオン酸
銅、クエン酸銅、酒石酸銅、安息香酸銅、サリチ
ル酸銅等の無機または有機の二価の銅化合物が挙
げられる。二価の銅化合物の使用量は、一般式
（XI）で表わされる化合物に対して1/2モル以上使
用するのが好ましい。反応温度および反応時間
は、使用する一般式（XI）で表わされる化合物、
二価の銅化合物および一般式（XII）で表わされる
種類によつて左右されるが、一般に反応温度は０
〜100℃の範囲、反応時間は数分から数日の範囲
で適宜選ばれる。 製造法６は、製造法１で例示したと同じような
反応に不活性な溶媒を用い、一般式（）で表
わされる化合物に、シリル化剤または酸補促剤を
反応させ、次いで前記したような一般式（）で
表わされる化合物のカルボキシル基における反応
性誘導体、好ましくは酸クロリドを反応させる
が、シリル化剤および酸補促剤の使用量は、一般
式（）で表わされる化合物に対して、１〜５
当量使用すればよく、反応温度および反応時間
は、０℃〜溶媒の還流温度、１〜12時間で反応は
完結する。 以上説明した各製造法の反応生成物のR¹が、
カルボキシル保護形成基である場合は、このカル
ボキシル保護形成基を、水素原子または塩形成陽
イオンに；R¹が水素原子である場合は、この水
素原子をカルボキシル保護形成基または塩形成陽
イオンに；またR¹が塩形成陽イオンの場合は、
この塩形成陽イオンを、水素原子またはカルボキ
シル保護形成基に、それぞれ常法に従つて変換す
ることができる。 また、本発明の各製造法を実施するに当つて、
非反応部位に、反応に活性な基を有する場合、通
常カルボキシル基、アミノ基またはヒドロキシル
基などを保護するために用いられている任意の保
護基で保護しておくこともでき、その場合反応後
常法によりその保護基を脱離させて目的とする化
合物を得ることができる。 上記製造法に記載した条件はこれに限定される
ものではなく、反応試剤の種類によつて適宜選択
し得る。 尚、本発明化合物の原料である一般式（）で
表わされる化合物は、たとえば、次頁の合成経路
に従つて合成される。 〔上記反応経路図中で、Ａ，ＢおよびＸは前記
した意味を有し、X¹はハロゲン原子、R¹²はカル
ボキシル保護形成基およびR¹³はアシル基を示
す。〕 次に本発明の代表的化合物についての薬理効果
を示す。 (1) 抗菌力 日本化学療法学会〔ケモテラピー
（Chemotherapy）第16巻、第98〜99頁（1968
年）〕に基づいてハート・インフイージヨーン・
ブロード（Heart Infusion broth）（栄研化学社
製）で37℃、20時間培養した菌液をハート・イン
フイージヨン・アガー（Heart Infusion agar）
培地（栄研化学社製）に接種し、37℃、20時間培
養後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止
された最少濃度をもつてMIC（μｇ／ml）とし
た。但し、接種菌量は10⁴個／プレート（10⁶個／
ml）とした。

【表】

【表】 (2) 感染防禦効果 ４週令のICR系マウス（雄）を一群５匹使用
し、これに５％ムチン懸濁した所定量の病原菌を
腹腔内接種し、接種後１時間目に下記薬剤を皮下
投与した後、感染防禦効果を調べた。

【表】 本発明の一般式（）で表わされるセフアロス
ポリン類およびそれらの塩類は、一般に遊離の
形、または非毒性塩、もしくは生理的に許容され
るエステルの形として人および動物に投与され
る。当該化合物は通常セフアロスポリン系薬剤の
場合に適用されている剤形、たとえば、錠剤、カ
プセル剤、シロツプ剤または注射剤の形に調整
し、経口的もしくは非経口的に投与される。人間
に投与する場合には、とりわけ静脈注射（点滴注
射を含む）または筋肉注射が適当である。また投
与量は、人または動物によつて異なるが、たとえ
ば、人の場合、年令、感染症の種類あるいは症状
に応じて適宜選択され、注射剤の場合、一般に
は、成人１日当り、0.5〜10ｇカ価位を数回に分
けて使用するのが適当である。 次に本発明化合物の実施例を示す。 実施例 １ (1) ４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド20.9ｇおよびグリオキシル
酸・１水和物12.5ｇをベンゼン140mlに加え30
分間還流下反応させる。反応後、溶媒を減圧下
に留去し、残留物にエタノール50mlを加えて、
結晶を濾取し、乾燥すれば、融点172℃（分解）
を示すα−ヒドロキシ−α−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）酢酸25.7ｇ（87.8％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1755，1700，1685 NMR（CD₃SOCD₃）ppm値； 1.12（3H，ｔ，CH₃）、3.21〜3.76（4H，ｍ，
CH₂×２）、3.76〜4.11（2H，ｍ，CH₂）、
5.42（1H，ｄ，CH）、9.64（1H，ｄ，NH） (2) α−ヒドロキシ−α−（４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジン）酢酸45.0ｇを酢
酸360mlに懸濁し、これに氷冷下濃硫酸31.0ｇ
を滴下する。この懸濁液にメチルメルカプタン
24ｇを室温で３時間を要して徐々に導入する
と、透明の反応溶液を得る。これに酢酸ナトリ
ウム・３水和物86.8ｇと水70mlを加え、減圧下
に溶媒を留去する。残留物に水150mlおよび酢
酸エチル180mlを加え、ついで6N塩酸で氷冷下
PH1.5に調整する。室温で30分間撹拌後、析出
晶を取し、水および酢酸エチルで順次洗浄す
れば、α−メチルチオ−α−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）酢酸の粗結晶20.0ｇを得る。さらに水層よ
り酢酸エチル−酢酸メチル（１：１）各200ml
で３回抽出する。各有機層を合せて、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去す
れば、（RS）−α−メチルチオ−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）酢酸の粗結晶21.2ｇを得る。 粗結晶を合せてエタノール400mlで再結晶す
れば、融点180゜〜182℃（分解）を示す（RS）
−α−メチルチオ−α−（４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
酢酸36.1ｇ（収率71.9％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1730，1705，1655 NMR（CD₃SOCD₃）ppm値； 1.10（3H，ｔ，CH₃）、2.10（3H，ｓ，CH₃）、
4.20〜3.00（6H，ｍ，CH₂×３）、5.22（1H，
ｄ，CH）、9.61（1H，ｄ，NH） (3) （RS）−α−メチルチオ−α−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）酢酸0.2ｇを無水塩化メチレン10mlに
懸濁し、氷冷下オキザリルクロリド0.12ｇ、続
いてジメチルホルムアミドを一滴加える。次に
室温まで昇温し30分間反応させたのち、反応液
を減圧下乾固する。残留物を無水塩化メチレン
10mlに溶かし、これを−30〜−40℃に冷却後、
ジフエニルメチル＝7β−アミノ−7α−メトキ
シ−３−〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カルボ
キシラート0.34ｇ、続いてジメチルアニリン
0.1ｇを加える。次に−20〜−10℃で12時間反
応後、反応液を減圧下に濃縮し、残留物を水10
ml、酢酸エチル20mlの混合溶媒に溶解させる。
次いで有機層を分取し飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下
留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ベンゼン：酢酸エチル＝１：１で
溶出）で精製すれば、ジフエニルメチル＝7β
−〔（RS）−α−メチルチオ−α−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド〕アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−
〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリル）チオ
メチル〕−△³−セフエム−４−カルボキシラー
ト0.35ｇ（収率67.8％）を得る。 (4) (3)で得たジフエニルメチル＝7β−〔（RS）−α
−メチルチオ−α−（４−エチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）アセ
トアミド〕−7α−メトキシ−３−〔５−（１−メ
チル−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−△³
−セフエム−４−カルボキシラート0.3ｇをア
ニソール５ml、トリフルオロ酢酸５mlの混合溶
媒に溶かし、氷冷下30分間反応させる。減圧下
溶媒を留去し残留物に酢酸エチル20mlを加え30
分間撹拌し結晶を濾取すれば、融点150℃（分
解）を示す7β−〔（RS）−α−メチルチオ−α−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）アセトアミド〕−7α−メ
トキシ−３−〔５−（１−メチル−1H−テトラ
ゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カ
ルボン酸0.18ｇ（収率76％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：νC＝Ｏ 1780，1720〜1670 NMR（CD₃COCD₃）ppm値； 1.16（3H，ｔ，CH₃）、2.14，2.19（3H，ｓ×
２，CH₃）、3.25〜3.86（6H，ｍ，CH₂×３）、
3.86〜4.24（2H，ｍ，CH₂）、3.46，3.53（3H，
ｓ×２，CH₃）、3.97（3H，ｓ，CH₃）、4.36
（2H，bs，CH₂）、5.06，5.09（1H，ｓ×２，
CH）、5.68，5.73（1H，ｄ×２，CH）、9.48，
9.51（1H，ｓ×２，NH）、9.77，9.80（1H，
ｓ×２，NH） 同様にして次の化合物を得た。

【表】 実施例 ２ (1) （RS）−α−メチルチオ−α−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）酢酸0.29ｇを無水塩化メチレン10mlに
懸濁し、Ｎ−メチルモルホリン0.11ｇを加え溶
解させる。次にこの溶液を−30℃に冷却したの
ち、クロル炭酸エチル0.12ｇを加え−10〜−20
℃で60分間反応させたのち、−30℃でジフエニ
ルメチル＝７−アミノ−３−〔５−（１−メチル
−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−△³−セ
フエム−４−カルボキシラート0.47ｇを添加す
る。−20〜−10℃で２時間反応後、２時間を要
して室温まで昇温させる。反応後、水10mlを加
え、塩加メチレン層を分取し無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、ジエチ
ルエーテルを加え、結晶を濾取すれば、ジフエ
ニルメチル＝7β−〔（RS）−α−メチルチオ−α
−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−３−
〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリル）チオ
メチル〕−△³−セフエム−４−カルボキシラー
ト0.8ｇ（収率96％）を得る。これをベンゼン
−酢酸（２：１）の混合溶媒20mlに溶解して一
夜室温で放置し、析出晶を濾取すれば、ジフエ
ニルメチル＝7β−〔（Ｒ）−α−メチルチオ−α
−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−３−
〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリル）チオ
メチル〕−△³−セフエム−４−カルボキシラー
ト（推定）0.35ｇ（収率41.8％）を得る。 (2) (1)で得たジフエニルメチル＝7β−〔（Ｒ）−α
−メチルチオ−α−（４−エチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）アセ
トアミド〕−３−〔５−（１−メチル−1H−テト
ラゾリル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−
カルボキシラート（推定）0.25ｇをトリフルオ
ロ酢酸３ml、アニソール３mlの混合溶媒に溶か
し、氷冷下30分間反応させる。減圧下溶媒を留
去し残留物に酢酸エチル10mlを加え、30分間撹
拌し結晶を濾取すれば、融点162〜163℃（分
解）を示す7β−〔（Ｒ）−α−メチルチオ−α−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔５
−（１−メチル−1H−テトラゾリル）チオメチ
ル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸（推定）
0.1ｇ（収率51.1％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1780，1720，1675 NMR（CD₃COCD₃）ppm値； 1.12（3H，ｔ，CH₃）、2.12（3H，ｓ，CH₃）、
3.30〜3.85（6H，ｍ，CH₂×３）、3.85〜4.15
（2H，ｍ，CH₂）、3.97（3H，ｓ，CH₃）、
4.33（2H，bs，CH₂）、5.14（1H，ｄ，CH）、
5.74（1H，ｑ，CH）、5.65（1H，ｄ，CH）、
8.88（1H，ｄ，NH）、9.78（1H，ｄ，NH） 同様にして次の化合物を得た。

【表】 実施例 ３ 実施例２の(1)と同様にして、（RS）−α−シア
ノメチルチオ−α−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド〕酢酸とジ
フエニルメチル＝7β−アミノ−３−〔５−（１−
メチル−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−△³
−セフエム−４−カルボキシラートよりジフエニ
ルメチル＝7β−〔（RS）−α−シアノメチルチオ−
α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔５
−（１−メチル−1H−テトラゾリル）チオメチ
ル〕−△³−セフエム−４−カルボキシラートを得
る。これは薄層クロマトグラフイー（TLC）
〔Merck，silica gel 60 F₂₄₅ plate；展開溶媒：
ベンゼン−酢酸エチル（１：３）〕で２成分（Ｒ
およびＳ配置）に分れるのでシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（ベンゼン：酢酸エチル＝１：
１）を用いてそれぞれ分離した。 TLCでRf値の大きい部分を実施例２の(2)と同
様にして処理すれば、融点155〜160℃（分解）を
示す7β−〔（Ｒ）−α−シアノメチルチオ−α−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ンカルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔５−
（１−メチル−1H−テトラゾリル）チオメチル〕
−△³−セフエム−４−カルボン酸を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1780，1710，1680 NMR（CD₃COCD₃：CD₃SOCD₃＝４：１）
ppm値； 1.17（3H，ｔ，CH₃）、3.25〜3.85（6H，ｍ，
CH₂×３）、3.75（2H，ｓ，CH₂）、3.85〜
4.20（2H，ｍ，CH₂）、4.00（3H，ｓ，CH₃）、
4.35（2H，bs，CH₂）、5.15（1H，ｄ，CH）、
5.55〜6.00（2H，ｍ，CH×２）、9.31（1H，
ｄ，NH）、9.90（1H，ｄ，NH） 同様にして次の化合物を得た。

【表】

【表】 実施例 ４ 実施例２に準じて反応を行ない次の化合物を得
た。

【表】

【表】 実施例 ５ (1) 実施例１の(1)および(2)と同様に反応させて得
られた（RS）−α−メチルチオ−α−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）酢酸16.3ｇを90％エタノール480
mlに50〜60℃で溶かし、これにブルシン・２水
和物15.8ｇの90％エタノール溶液160mlを加え、
室温で一夜静置する。析出晶を取すれば淡黄
色針状晶11.1ｇを得る。 ついで、この塩を水33mlに溶解し、氷冷下、
炭酸カリウム2.03ｇを加える。遊離したブルシ
ンはクロロホルム各33mlで３回抽出して除去す
る。水層に酢酸エチル11mlを加え、氷冷下6N
−塩酸にてPH1.5に調整する。析出晶を取し、
水酢酸エチルで順次洗浄すればα−メチルチオ
−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）酢酸3.68ｇ（収率
22.6％）を得る。〔α〕²⁰ _D−157゜（Ｃ＝２，80％メ
タノール）。同様の分割操作を、さらに３回く
り返し〔α〕²⁰ _D−185゜（Ｃ＝２，80％メタノー
ル）、（−）−α−メチルチオ−α−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）酢酸（推定：Ｒ配置）を得る。 融点 186〜190゜（分解） IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1730，1705，1655 (2) α−メチルチオ−α−（４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
酢酸〔〔α〕²⁰ _D＝−185゜（Ｃ＝２，80％メタノー
ル）推定構造Ｒ配置）0.150ｇを３mlの塩化メ
チレンに懸濁させ、氷冷下トリエチルアミン
0.052ｇ、トリメチルシリルクロリド0.062ｇを
加え、そのまま10分間反応させる。この反応液
を−40℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド0.076mlおよびトリクロロメチル＝クロロ
ホルメート0.058ｇを加え、−25℃で２時間反応
させる。一方、7α−メトキシ−7β−アミノ−
３−〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリル）
チオメチル〕−△³−セフエム−４−カルボン酸
のベンズヒドリルエステル0.250ｇを塩化メチ
レン3.75mlに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン0.105mlを添加した溶液を調整し、先に得
られた反応溶液に、−40℃で添加する。３時間
を要して徐々に−25℃まで昇温させて反応を完
結させる。次いでこの反応溶液を減圧下に濃縮
乾固し、シリカゲルクロマトグラフイー（ワコ
ーゲルＣ−200、展開溶媒；ベンゼン：酢酸エ
チル＝２：１）にて分離精製して、7β−〔（Ｒ）
−α−メチルチオ−α−（４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−〔５−（１
−メチル−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−
△³−セフエム−４−カルボン酸のベンズヒド
リルエステルを得る。これに、アニソール3.0
mlおよびトリフルオロ酢酸3.0mlを氷冷下に加
え、そのまま５分間反応させる。反応終了後、
反応液を濃縮乾固し、水4.5mlを加え、重炭酸
ナトリウムを添加してPH8.0に調整し、酢酸エ
チル５mlにて洗浄する。更洗浄後に、酢酸エチ
ル５mlを加え、2N−塩酸にてPH1.5に調整し、
有機層を分取する。水層を更に、酢酸エチル−
酢酸メチル（１：１）混合溶媒５mlづつで３回
抽出する。これらの分取した有機層を合せて無
水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去し
て、ジエチルエーテルを加え、結晶を取すれ
ば、融点140〜144℃（分解）を示す7β−〔（Ｒ）
−α−メチルチオ−α−（４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
アセトアミド〕−7α−メトキシ−３−〔５−（１
−メチル−1H−テトラゾリル）チオメチル〕−
△³−セフエム−４−カルボン酸0.2ｇ（収率
66.7％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1770，1705，1680 NMR（CD₃COCD₃：CD₃SOCD₃＝４：１）
ppm値； 1.20（3H，ｔ，CH₃）、2.20（3H，ｓ，CH₃）、
3.20〜3.90（6H，ｍ，CH₂×３）、3.50（3H，
ｓ，CH₃）、3.90〜4.30（2H，ｍ，CH₂）、
4.03（3H，ｓ，CH₃）、4.40（2H，bs，CH₂）、
5.10（1H，ｓ，CH）、5.69（1H，ｄ，CH）、
9.44（1H，ｓ，NH）、9.80（1H，ｄ，NH） 同様にしてα−メチルチオ−α−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）酢酸（推定構造Ｓ配置）を用いて同様に反
応処理すれば、7β−〔（Ｓ）−α−メチルチオ−α
−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）アセトアミド〕−7α−メト
キシ−３−〔５−（１−メチル−1H−テトラゾリ
ル）チオメチル〕−△³−セフエム−４−カルボン
酸を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】