JPH0155272B2

JPH0155272B2 -

Info

Publication number: JPH0155272B2
Application number: JP56146359A
Authority: JP
Inventors: Tomoo Mazaki; Toshiro Kamishiro; Takashi Okazoe; Katsuhiko Arai; Mitsuo Mazaki
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1981-09-18
Filing date: 1981-09-18
Publication date: 1989-11-22
Also published as: JPS5849374A

Description

【発明の詳細な説明】

（発明の技術分野）本発明は新規な酸アミド誘導体に関するもので
ある。また本発明は新規な酸アミド誘導体を製造する
方法に関するものである。さらに本発明は心筋梗塞症を予防または治療す
るための薬剤に関するものである。（技術的背景）わが国においては食生活の欧米化および老令人
口の増加にともなつて、心筋梗塞症の患者が増加
する傾向がみられる。したがつて心筋梗塞症の予
防および治療は、国民の健康保持の観点から観て
きわめて重要な課題である。ところが心筋梗塞症の予防および治療は、現代
の医学をもつてしてもきわめて困難であつて、心
筋梗塞症とともに併発する心不全、不整脈、虚血
性心疾患などを緩解する薬剤を投与して心筋梗塞
症の予防および治療に供している現状である。し
たがつて心筋梗塞症の予防および治療のために有
効な薬剤の開発には、大きな期待が寄せられてい
る。（発明の目的）発明者らは、心筋梗塞症の予防および治療のた
めにすぐれた薬効を奏する薬剤の探究を継続して
きたところ、前記の一般式（）によつて表わさ
れる新規化合物を合成し、これらの化合物が心筋
梗塞症に対してきわめてすぐれた抑制作用を示す
とともに安全性も高いことを発見し、この発見に
もとづいて本発明を完成した。（発明の構成）本発明にかかる新規な酸アミド誘導体は、下記
の一般式（）で表わされる化合物である。ただし式中の R¹は水素原子、アルカリ金属原子または４個
以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のア
ルキル基を意味し、ｎは０ないし２の整数を意味し、ｍは１ないし３の整数を意味する。一般式（）で表わされる化合物の具体例とし
ては、トランス−３−〔（ｓ）１−１（４−メトキ
シフエニルカルバモイル）−３−メチルブチルカ
ルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸、トラ
ンス−３−〔（ｓ）−１−（３−メトキシフエニルカ
ルバモイル）−３−メチルブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸、トランス−３−
〔（ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフエニルカルバ
モイル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オキ
シラン−２−カルボン酸、トランス−３−〔（ｓ）
−１−（４−メトキシフエニルメチルカルバモイ
ル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラ
ン−２−カルボン酸、トランス−３−〔（ｓ）−３
−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフエ
ニルカルバモイル）ブチルカルバモイル〕オキシ
ラン−２−カルボン酸、トランス−３−〔（ｓ）−
１−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチル
カルバモイル〕−３−メチルブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸、およびこれらの化
合物のメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プ
ロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブ
チルエステル、イソブチルエステル、sec−ブチ
ルエステルおよびtert−ブチルエステルなどがあ
げられる。また上記の酸アミド誘導体は、所望に
より通常の方法でナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、さらには、トリアルキルア
ミン、ジベンジルアミン、Ｎ−低級アルキルピペ
リジン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミンな
どの無毒性塩とすることができる。また、本発明
にかかる心筋梗塞の予防および治療剤は、上記の
化学構造式（）で表わされる酸アミド誘導体
（ただし、式中のR¹、ｎおよびｍは前記と同じ意
味を有する。）およびその無毒性塩類から成る群
の中の少なくとも１種の化合物を有効成分とする
ものである。（製造方法）本発明による一般式（）で表わされる化合物
の製造方法は、下記のとおりのものである。 (イ) 一般式（）におけるR¹がアルキル基であ
る場合 (a) 一般式（）（式中R²はtert−ブトキシカルボニル基など
アミノ酸のアミノ基の保護基を表わす。）で表わされるロイシン誘導体またはその反応
性誘導体を一般式（）（式中ｎおよびｍは前記と同じ意味を示す。）で表わされるアミン誘導体に反応させて一般
式（）（式中のｎ、ｍおよびR²は前記と同じ意味
を示す。）で表わされる化合物とした後、通常の方法に
より保護基を除去することによつて得られる
一般式（）（式中ｎおよびｍは前記と同じ意味を示す。）で表わされるロイシルアミド誘導体を一般式
（）（式中R³は炭素原子数１〜４の分枝として
もよいアルキル基を示す。）で表わされるトランス−エポキシコハク酸モ
ノエステルまたはその反応性誘導体に反応さ
せて一般式（）（式中ｎ、ｍ、およびR³は前記と同じ意味
を示す。）で表わされる化合物として得られる。 (b) 一般式（）（式中R³は前記と同じ意味を示す。）で表わされるトランス−エポキシコハク酸モ
ノエステルまたはその反応性誘導体をロイシ
ンと反応させて得られる一般式（）（式中R³は前記と同じ意味を示す。）で表わされるエポキシコハク酸ロイシン導体
またはその反応性誘導体を一般式（）（式中ｎおよびｍは前記と同じ意味を示す。）で表わされるアミン誘導体と反応させて一般
式（）（式中ｎ、ｍおよびR³は前記と同じ意味を
示す。）で表わされる化合物として得られる。一般式（）の化合物と一般式（）の化合
物との縮合反応、一般式（）の化合物と一般
式（）の化合物との縮合反応、および一般式
（）の化合物と一般式（）の化合物との縮
合反応は、通常の酸クロライド法あるいは、公
知の縮合剤たとえばＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドとＮ，N′−ジシクロヘキシカルボジイミ
ドの共存下、塩化メチレン、クロロホルム、テ
トラヒドロフラン等の有機溶媒中室温でおこな
われる。一般式（）で表わされる化合物は、常法に
よるアルカリ加水分解により対応するカルボン
酸に容易に変換される。 (ロ) 一般式（）中R¹が水素原子である一般式
（）（式中ｎおよびｍは前記と同じ意味を示す。）で表わされる化合物は、一般式（）で表わさ
れる化合物のエステル基を加水分解することに
よつて得られ、また所望により常法によつて無
毒性塩に変換される。（用途）さらに他の観点からみれば、本発明は一般式
（）によつて表わされる化合物を有効成分とす
る心筋梗塞症の予防および治療剤である。以下に薬理効果、投与量および投与方法、毒性
などを示す。 (イ) 薬理効果本発明における一般式（）の化合物および
その無毒性塩が心筋梗塞治療剤として有用であ
ることは実験的心筋梗塞モデルに対して、優れ
た予防ならびに治療効果を有することによつて
示される。すなわちウサギあるいはイヌの実験
的心筋梗塞症に対して１〜400mg／Kgを投与し
た場合に著しい予防ならびに治療効果を示す。
たとえばウサギに200mg／Kgを投与した場合、
無投与の場合に比較して明白な梗塞抑制効果が
みられる。 (ロ) 毒性一般式（）で表わされる化合物は、マウス
における急性毒性試験により、生体に対して安
全性の高い物質であることが判明した。試験例１実験的心筋梗塞症に対する作用体重２Kg前後の白色雄性ウサギをペントバルビ
タールナトリウム（35mg／Kg、i.v.）で麻酔後、
人工呼吸下に開胸して左前下行枝（起始部から約
７mm下部）を結紮した。24時間後に心蔵を摘出
し、心尖部から結紮部までの心筋を２mm厚のスラ
イスにした後フオスフオリラーゼ反応による梗塞
病巣の染め分けを行ない壊死部の面積％を算出し
た。薬物は結紮５分前（100mg／Kg、i.v.）、結紮
直後から１時間後まで（50mg／Kg／hr、点滴）、
結紮２時間後（25mg／Kg、i.v.）および結紮３時
間後（25mg／Kg、i.v.）に投与した。投与薬物は
生理食塩水溶液として用いた。難溶性の場合はナ
トリウム塩として用いた。対照群には、生理食塩
水のみを投与した。その結果、表１に示すように、コントロール群
は14.9％の壊死率を示すのに対して、本発明の薬
剤投与群においては11.2〜12.0％の壊死率と著明
な壊死抑制効果が認められた。試験例２急性毒性試験体重20〜28ｇのddN系雄性マウスを用いた。薬
物は尾静脈より投与した。その結果表１に示すように本発明の薬剤は１
ｇ／Kgまで投与しても被験動物には何らの症状変
化も観察されず、安全性が極めて高いことが確認
された。

【表】

【表】 (ハ) 投与量本発明における一般式（）の化合物および
その無毒性塩の投与量は、心筋梗塞症の症状の
程度によつて異なるが、通常は１日約100mg〜
ｇを患者に投与すればよい。 (ニ) 剤形一般式（）で表わされる化合物およびその
塩は、これを心筋梗塞治療剤として用いる場
合、通常は製剤的担体と共に製剤組成物の形態
とされる。担体としては、使用形態に応じた薬
剤を調製するのに通常使用される増量剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤
が用いられる。投与形態としては、注射剤、散剤、カプセル
剤、顆粒剤、錠剤などいずれの形態でも可能で
ある。錠剤の形態として用いるのに際しては担体と
して、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖液、デンプン、炭酸カルシウム、結晶セ
ルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、ブドウ糖、デンプン液、ゼ
ラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、リン酸カリウム等の結合剤、
乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、
ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖
等の崩壊剤、ステアリン酸塩、ホウ酸末、固体
ポリエチレングリコール等の滑沢剤等この分野
で広く用いられているものを使用することが出
来る。更に必要に応じて糖衣錠、ゼラチン被包
錠、フイルムコーテイング錠等にすることが出
来る。注射剤として調製される場合には、希釈剤と
して、例えば水、エチルアルコール、プロピレ
ングリコール、ポリオキシエチレンソルビツ
ト、ソルビタンエステル等をあげることが出来
る。この際等張性の溶液を調製するのに充分な
量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを含有
させてもよく、また、通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤、保存剤等を必要に応じて含有さ
せてもよい。（実施例）本発明をいつそう理解しやすくするために以下
に実施例を記載するが、下記の実施例は本発明を
制限するものではない。製造例１ tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン・１
水和物（19.9ｇ）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド（9.21ｇ）の酢酸エチル（320ml）溶液に、
氷冷下Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（16.51ｇ）の酢酸エチル（80ml）溶液を滴下
し、室温にて３時間撹拌した。再び氷冷下β−
（３，４−ジメトキシフエニル）エチルアミン
（14.5ｇ）の酢酸エチル（100ml）溶液を滴下し、
室温にて１晩撹拌した。析出物を別し、液を
1N−塩酸、重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、
芒硝で乾燥後減圧下溶媒留去して褐色固体の粗反
応混合物を得た。このものをシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにより精製（展開溶媒：ベンゼ
ン：酢酸エチル＝２：１）し、（ｓ）−１−〔２−
（３，４−ジメトキシフエニル）エチルカルバモ
イル〕−３−メチルブチルカルバミン酸tert−ブ
チルを淡褐色粉末として26.15ｇ（収率82.9％）
得た。 NMR（CDCl₃）δ； 0.87（6H、ｍ、（ＣH₃）₂ CH−） 1.38（9H、ｓ、（ＣH₃）₃ Ｃ−） 1.51（3H、ｍ、

【式】） 2.67（2H、ｍ、−NHCH₂CH₂ −） 3.38（2H、ｍ、−NHCH₂ CH₂−） 3.76（6H、ｓ、

【式】） 3.96（1H、ｍ、

【式】） 4.84（1H、ｍ、

【式】） 6.18（1H、ｍ、−ＮＨCO−） 6.57（3H、ｍ、芳香族プロトン）氷冷下酢酸エチル（400ml）に塩化水素ガスを
導入し飽和させ、上記で得た（ｓ）−１−〔２−
（３，４−ジメトキシフエニル）エチルカルバモ
イル〕−３−メチルブチルカルバミン酸tert−ブ
チル（16.2ｇ）を加えて１時間撹拌した。減圧下
溶媒及び過剰の塩化水素を留去して残渣に水
（100ml）を加え、飽和重曹水にて塩基性とし、食
塩を加えた後酢酸エチル80mlずつで３回抽出し、
芒硝で乾燥後減圧下溶媒留去して（ｓ）−２−ア
ミノ−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）
エチル〕−４−メチルペンタンアミドを淡黄色粉
末として6.48ｇ（収率55％）得た。 NMR（CDCl₃）δ； 0.92（6H、ｍ、（ＣH₃）₂ CH−） 1.34（2H、ｍ、−ＮH₂ −） 1.62（3H、ｍ、

【式】） 2.70（2H、ｍ、−NHCH₂CH₂ −） 3.37（3H、ｍ、−NHCH₂ CH₂−、

【式】） 3.80（6H、ｓ、

【式】） 6.61（3H、ｍ、芳香族プロトン） 7.20（1H、br、−ＮＨCO−）トランス−エポキシコハク酸モノエチル（3.53
ｇ）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（2.53
ｇ）の酢酸エチル（90ml）溶液に、水冷下Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（4.54ｇ）
の酢酸エチル（20ml）溶液を滴下して室温にて２
時間撹拌した。再び氷冷下上記で得た（ｓ）−２
−アミノ−Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）エチル〕−４−メチルペンタンアミド（6.45
ｇ）を加えて室温にて一晩撹拌した。析出物を
別後、液を1N−塩酸、重曹水、飽和食塩水で
洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下溶媒留去して褐色固
体の粗反応混合物を得た。このものをシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製（展開溶
媒：酢酸エチル）し、トランス−３−〔（ｓ）−１
−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチルカ
ルバモイル〕−３−メチルブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸エチルを白色粉末と
して8.26ｇ（収率86％）得た。 IR（KBr）cm^-1、1745、1640、895 NMR（CDCl₃）δ： 0.90（6H、ｍ、（ＣH₃）₂ CH−） 1.26（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz、−CO₂CH₂CH₃ ） 1.55（3H、ｍ、

【式】） 2.68（2H、ｍ、−NHCH₂CH₂ −） 3.40（2H、ｍ、−NHCH₂ CH₂−） 3.44〜3.60（2H、ｍ、

【式】） 3.78（6H、ｓ、

【式】） 4.15（2H、ｑ、Ｊ＝7Hz、−CO₂CH₂ CH₃） 4.20（1H、ｍ、

【式】） 6.06（1H、ｍ、−ＮＨCO−） 6.50（1H、ｍ、−ＮＨCO−） 6.60（3H、ｍ、芳香族プロトン） MS（ｍ／ｅ）：436（M⁺）、320、228、164（100
％）、151 上記で得たトランス−３−〔（ｓ）−１−〔２−
（３，４−ジメトキシフエニル）エチルカルバモ
イル〕−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシ
ラン−２−カルボン酸エチル（8.24ｇ）のエタノ
ール（200ml）溶液に、氷冷下0.5N−水酸化カリ
ウム−エタノール溶液（37.8ml）を加えて２時間
撹拌した。減圧下エタノールを留去した後、水
（100ml）を加えて溶解させ、クロロホルムで洗浄
後1N−塩酸にて酸性とし、析出する白色結晶を
取し、乾燥して、トランス−３−〔（ｓ）−１−
〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチルカル
バモイル〕−３−メチルブチルカルバモイル〕オ
キシラン−２−カルボン酸を白色結晶として、
7.26ｇ（収率94％）得た。 IR（KBr）cm^-1：1730、1640、895 NMR（CDCl₃）δ； 0.87（6H、ｍ、（ＣH₃）₂ CH−） 1.50（3H、ｍ、

【式】） 2.65（2H、ｍ、−NHCH₂CH₂ −） 3.39（2H、ｍ、−NHCH₂ CH₂−） 3.48〜3.60（2H、ｍ、

【式】） 3.78（6H、ｓ、

【式】） 4.41（1H、ｍ、

【式】） 6.57（3H、ｍ、芳香族プロトン） 6.97（1H、ｍ、−ＮＨCO−） 7.45（1H、ｍ、−ＮＨCO−） 9.50（1H、br、−CO₂ Ｈ） MS（ｍ／ｅ）：408（M⁺）、200、164（100％）、
151 上記で得たトランス−３−〔（ｓ）−１−〔２−
（３，４−ジメトキシフエニル）エチルカルバモ
イル〕−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシ
ラン−２−カルボン酸（5.94ｇ）の酢酸エチル
（25ml）溶液に水（30ml）を加え、炭酸水素ナト
リウム（1.18ｇ）を加えて、30分間撹拌した。水
層を分取し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下濃
縮乾固して、トランス−３−〔（ｓ）−１−〔２−
（３，４−ジメトキシフエニル）エチルカルバモ
イル〕−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシ
ラン−２−カルボン酸ナトリウムを淡黄色粉末と
して5.92ｇ（収率94％）得た。 IR（KBr）cm^-1；1640、895 NMR（DMSO−d⁶）δ； 0.95（6H、ｍ、（ＣH₃）₂ CH−） 1.40（3H、ｍ、

【式】） 2.40〜2.80（2H、ｍ、−NHCH₂CH₂ −） 2.90〜3.40（4H、ｍ、−NHCH₂ CH₂−、

【式】） 3.63（3H、ｓ、−OCH₃ ） 3.67（3H、ｓ、−OCH₃ ） 4.20（1H、ｍ、

【式】） 6.40〜6.80（3H、ｍ、芳香族プロトン） 8.00〜8.60（2H、ｍ、−ＮＨCO−×２）製造例２ tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン・１
水和物（5.00ｇ）及びｐ−アニシジン（2.46ｇ）
とを（ｓ）−１−〔２−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）エチルカルバモイル〕−３−メチルブチル
カルバミン酸tert−ブチルを得たのと同様にして
縮合させ、（ｓ）−１−（４−メトキシフエニルカ
ルバモイル）−３−メチルブチルカルバミン酸
tert−ブチルを黄褐色粉末として6.60ｇ（収率98
％）を得た。 IR（KBr）cm^-1、1660、820 NMR（CDCl₃）δ： 0.96（6H、ｍ、（ＣH₃）₂ CH−） 1.44（9H、ｓ、（ＣH₃）₃ Ｃ−） 1.71（3H、ｍ、

【式】） 3.74（3H、ｓ、−OCH₃ ） 4.36（1H、ｍ、

【式】） 5.48（1H、ｍ、−O₂CNＨ−） 6.76（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz、芳香族プロトン） 7.40（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz、芳香族プロトン） 8.82（1H、br、−ＮＨCO−）上記で得た（ｓ）−１−（４−メトキシフエニル
カルバモイル）−３−メチルブチルカルバミン酸
tert−ブチル（6.50ｇ）の塩化メチレン（５ml）
溶液に、水冷下トリフルオロ酢酸（15ml）を加え
て30分間撹拌した。減圧下トリフルオロ酢酸を留
去した後、酢酸エチル（50ml）を加えて溶解さ
せ、重曹を加えて中和した後、有機層を飽和食塩
水にて洗浄し、芒硝で乾燥後減圧下に溶媒留去し
て（ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフエニ
ル）−４−メチルペンタンアミドを黄褐色粉末と
して3.17ｇ（収率69％）得た。 IR（KBr）cm^-1；3410、3260、1660、820 NMR（CDCl₃）δ： 0.96（6H、ｍ、（ＣH₃）₂ CH−） 1.64（2H、ｍ、−ＮH₂ ） 1.74（3H、ｍ、

【式】） 3.51（1H、ｍ、

【式】） 3.82（3H、ｓ、−OCH₃ ） 6.92（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz、芳香族プロトン） 7.57（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz、芳香族プロトン） 9.47（1H、br、−ＮＨCO−）トランス−エポキシコハク酸モノエチル（480
mg）及び上記で得た（ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４
−メトキシフエニル）−４メチルペンタンアミド
（709mg）とを、トランス−３−〔（ｓ）−１−〔２−
（３，４−ジメトキシフエニル）エチルカルバモ
イル〕−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシ
ラン−２−カルボン酸エチルを得たのと同様にし
て縮合させ、トランス−３−〔（ｓ）−１−（４−メ
トキシフエニルカルバモイル）−３−メチルブチ
ルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エ
チルを淡黄色粉末として1.01ｇ（収率88％）を得
た。 IR（KBr）cm^-1；1745、1650、820 NMR（CDCl₃）δ： 0.94（6H、ｍ、（ＣH₃）₂ CH−） 1.24（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz、−CO₂CH₂CH₃ ） 1.68（3H、ｍ、

【式】） 3.36、3.46（2H、ｍ、

【式】） 3.62（3H、ｓ、−OCH₃ ） 4.09（2H、ｑ、Ｊ＝7Hz、−CO₂CH₂ CH₃） 4.56（1H、ｍ、

【式】） 6.54（2H、ｄ、芳香族プロトン） 6.84（1H、ｍ、−ＮＨCO−） 7.12（2H、ｍ、芳香族プロトン） 8.49（1H、ｍ、−ＮＨCO−） MS（ｍ／ｅ）；378（M⁺）、322、262、228、
149、134、123（100％）、108、96 上記で得たトランス−３−〔（ｓ）−１−（４−メ
トキシフエニルカルバモイル）−３−メチルブチ
ルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸エ
チル（1.00ｇ）のエタノール（10ml）溶液に氷冷
下0.5N−水酸化ナトリウム−エタノール溶液を
滴下し、２時間撹拌した。減圧下エタノールを留
去した後、残渣に水（20ml）を加えて溶液とし、
クロロホルムで洗浄後、1N−塩酸で酸性とした
後酢酸エチルで３回抽出し、芒硝で乾燥後減圧下
溶媒留去して、トランス−３−〔（ｓ）−１−（４−
メトキシフエニルカルバモイル）−３−メチルブ
チルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸
を淡黄色粉末とし896mg（収率97％）得た。 IR（KBr）cm^-1；1720、1645、818 NMR（CDCl₃）δ： 0.92（6H、ｍ、（ＣH₃）₂ CH−） 1.66（3H、ｍ、

【式】） 3.48、3.60（2H、ｍ、

【式】） 3.62（3H、ｓ、−OCH₃ ） 4.66（1H、ｍ、

【式】） 6.58（2H、ｄ、芳香族プロトン） 7.16（2H、ｍ、芳香族プロトン） 7.40〜7.90（1H、br、−ＮＨCO−） 8.16（1H、br、−CO₂ Ｈ） 8.92（1H、ｍ、−ＮＨCO−）上記で得たトランス−３−〔（ｓ）−１−（４−メ
トキシフエニルカルバモイル）−３−メチルブチ
ルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸
（857mg）の酢酸エチル（８ml）溶液に水（4.9ml）
を加えて、炭酸水素カリウム（244mg）を加えて
30分間撹拌した。水層を分取し、酢酸エチルで洗
浄後、水層を減圧下濃縮乾固して、トランス−３
−〔（ｓ）−１−（４−メトキシフエニルカルバモイ
ル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラ
ン−２−カルボン酸カリウムを淡黄色粉末として
870mg（収率92％）得た。 IR（KBr）cm^-1；1660、1600、895、820 NMR（DMSO−d⁶）δ； 0.90（6H、ｍ、（ＣH₃）₂ CH−） 1.60（3H、ｍ、

【式】） 3.12、3.38（2H、ｍ、

【式】） 3.68（3H、ｓ、−OCH₃ ） 4.40（1H、ｍ、

【式】） 6.80（2H、ｍ、芳香族プロトン） 7.54（2H、ｍ、芳香族プロトン） 8.88、9.40（1H、ｍ、−ＮＨCO−） 10.36（1H、ｍ、−ＮＨCR−）製造例３ tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン・１
水和物（5.00ｇ）と、３，４−ジメトキシアニリ
ン（3.60ｇ）とを、（ｓ）−１−〔２−（３，４−ジ
メトキシフエニル）エチルカルバモイル〕−３−
メチルブチルカルバミン酸tert−ブチルを得たの
と同様にして縮合させ、（ｓ）−１−（３，４−ジ
メトキシフエニルカルバモイル）−３−メチルブ
チルカルバミン酸tert−ブチルを淡黄色粉末とし
て6.23ｇ（収率85％）を得た。 IR（KBr）cm^-1；1738、1660、1608、842、760 NMR（CDCl₃）δ； 0.96（6H、ｍ、（ＣH₃）₂ CH−） 1.48（9H、ｓ、（ＣH₃）₃ Ｃ−） 1.65（3H、ｍ、

【式】） 3.81（3H、ｓ、−OCH₃ ） 3.83（3H、ｓ、−OCH₃ ） 4.35（1H、ｍ、

【式】） 5.36（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz、

【式】） 6.67〜7.22（3H、ｍ、芳香族プロトン） 8.82（1H、br、−ＮＨCO−）上記で得た（ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフ
エニルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバ
ミン酸tert−ブチル（2.75ｇ）より、（ｓ）−２−
アミノ−Ｎ−（４−メトキシフエニル）−４−メチ
ルペンタンアミドを得たのと同様にして、（ｓ）−
２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフエニル）
−４−メチルペンタンアミドを黄褐色粉末として
1.98ｇ（収率99％）得た。 IR（KBr）cm^-1；1670、830、720 NMR（CDCl₃）δ； 0.87（6H、ｍ、（ＣH₃）₂ CH−） 1.68（3H、ｍ、

【式】） 3.74（3H、ｓ、−OCH₃ ） 3.75（3H、ｓ、−OCH₃ ） 3.98（1H、ｍ、

【式】） 6.04（2H、ｍ、−ＮH₂ ） 6.60〜7.10（3H、ｍ、芳香族プロトン） 9.59（1H、br、−ＮＨCO−）トランス−エポキシコハク酸モノエチル（480
mg）と、上記で得た（ｓ）−２−アミノ−Ｎ−
（３，４−ジメトキシフエニル）−４−メチルペン
タンアミド（799mg）とを、トランス−３−〔（ｓ）
−１−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ルカルバモイル〕−３−メチルブチルカルバモイ
ル〕オキシラン−２−カルボン酸エチルを得たの
と同様にして縮合させ、トランス−３−〔（ｓ）−
１−（３，４−ジメトキシフエニルカルバモイル）
−３−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−
２−カルボン酸エチルを淡黄色結晶として787mg
（収率64％）得た。 IR（KBr）cm^-1；1735、1660〜1640、1220、
890、835、760 NMR（CDCl₃）δ； 0.94（6H、ｍ、（ＣH₃）₂ CH−） 1.26（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz、−CO₂CH₂CH₃ ） 1.66（3H、ｍ、

【式】） 3.46、3.46（2H、ｍ、

【式】） 3.65（3H、ｓ、−OCH₃ ） 3.66（3H、ｓ、−OCH₃ ） 4.18（2H、ｑ、Ｊ＝7Hz、−CO₂CH₂ CH₃） 4.58（1H、ｍ、

【式】） 6.60〜7.15（4H、ｍ、芳香族プロトン、−ＮＨ
CO−） 8.44（1H、br、−ＮＨCO−） MS（ｍ／ｅ）；408（M⁺）、352、292、228、
179、164、153（100％）、138 上記で得たトランス−３−〔（ｓ）−１−（３，４
−ジメトキシフエニルカルバモイル）−３−メチ
ルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボ
ン酸エチル（672mg）より、トランス−３−〔（ｓ）
−１−（４−メトキシフエニルカルバモイル）−３
−メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−
カルボン酸を得たのと同様にして、トランス−３
−〔（ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフエニルカル
バモイル）−３−メチルブチルカルバモイル〕オ
キシラン−２−カルボン酸を白色結晶として545
mg（収率87％）得た。 IR（KBr）cm^-1；1730、1660、895、850、800、
763 NMR（CDCl₃）δ； 0.94（6H、ｍ、（ＣH₃）₂ CH−） 1.66（3H、ｍ、

【式】） 3.40〜3.70（2H、ｍ、

【式】） 3.68（3H、ｓ、−OCH₃ ） 3.75（3H、ｓ、−OCH₃ ） 4.67（1H、ｍ、

【式】） 6.60〜7.02（3H、ｍ、芳香族プロトン） 7.30〜7.90（1H、br、−ＮＨCO−） 7.47（1H、br、−CO₂ Ｈ） 8.80（1H、br、−ＮＨCO−） MS（ｍ／ｅ）；380（M⁺）、362、324、200、
179、164、153（100％）138 上記で得たトランス−３−〔（ｓ）−１−（３，４
−ジメトキシフエニルカルバモイル）−３−メチ
ルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボ
ン酸（395mg）より、トランス−３−〔（ｓ）−１−
（４−メトキシフエニルカルバモイル）−３−メチ
ルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カルボ
ン酸カリウムを得たのと同様にして、トランス−
３−〔（ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフエニルカ
ルバモイル）−３−メチルブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボン酸カリウムを淡黄色粉
末として372mg（収率86％）得た。 IR（KBr）cm^-1；1660−1600、897、840、762 NMR（DMSO−d⁶）δ； 0.92（6H、ｍ、（ＣH₃）₂ CH−） 1.58（3H、ｍ、

【式】） 3.08、334（2H、ｍ、

【式】） 3.70（6H、ｍ、−OCH₃ ×２） 4.40（1H、ｍ、

【式】） 6.75〜7.40（3H、ｍ、芳香族プロトン） 8.80〜9.40（1H、br、−ＮＨCO−） 10.32〜（1H、br、−ＮＨCO−）製剤例１錠剤１錠（220mg）中下記成分を含有するフイルム
コーテイング錠とする。トランス−３−〔（ｓ）−１−〔２−（３，４−ジ
メトキシフエニル）エチルカルバモイル〕−３−
メチルブチルカルバモイル〕オキシラン−２−カ
ルボン酸ナトリウム 50mg 乳糖 100mg 結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム１mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15mg ヒドロキシプロピルセルロース４mg 本発明において有効成分として用いられる他の
化合物も同処方によりフイルムコーテイング錠と
するとが可能である。製剤例２顆粒顆粒１ｇ中下記成分を含有する。トランス−３−〔（ｓ）−１−（４−メトキシフエ
ニルカルバモイル）−３−メチルブチルカルバモ
イル〕オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム
200ｇ乳糖 500mg トウモロコシデンプン 500 本発明において有効成分として用いられる他の
化合物も同処方により顆粒とすることが可能であ
る。製剤例３注射剤１アンプル中下記成分を含有する。トランス−３−〔（ｓ）−１−（３，４−ジメトキ
シフエニルカルバモイル）−３−メチルブチルカ
ルバモイル〕オキシラン−２−カルボン酸ナトリ
ウム 100mg リン酸−水素カリウム緩衝液（0.4M溶液）
１ml 上記成分に無菌蒸留水を10mlとなるように加え
る。本発明において有効成分として用いられる他の
化合物も同処方により注射剤とすることが可能で
ある。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式で表わされる酸アミド誘導体。ただし式中において R¹は水素原子、アルカリ金属原子または４個
以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のア
ルキル基を意味し、ｎは０ないし２の整数を意味し、ｍは１ないし３の整数を意味する。２一般式で表わされる酸アミド誘導体を有効成分とする心
筋梗塞の予防および治療剤。ただし式中において R¹は水素原子、アルカリ金属原子または４個
以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のア
ルキル基を意味し、ｎは０ないし２の整数を意味し、ｍは１ないし３の整数を意味する。