JPH0155280B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な３−アミノステロイド誘導体及
びその塩、これら新規誘導体の製造方法及び中間
体、薬物としてのその使用並びにそれらを含有す
る組成物に関するものである。 本発明の主題は新規な３−アミノステロイド誘
導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付化塩で
あり、一般式（Ｉ） 〔式中、記号

【式】はステロイド骨格の５位 が配置αにあることを示し、R₁は水素原子又は
メチル基を示し、Ｗは水素原子又はヒドロキシル
基を示し、又はＸと一緒になつてエチリデン基を
示し、Ｘはエチル基又は式

【式】若しくは

【式】 の基を示し、又はＷと一緒になつてエチリデン基
を示し、波線は対応する基が配置α及びβの一方
又は他方にあることを意味し、R₁がメチル基を
示しかつＸがエチル基又は式

【式】若しくは

【式】 の基を示すときはＷがヒドロキシル基を示すもの
とする〕 に対応することを特徴とする。 式（Ｉ）の化合物は別々の異性体又はこれら異
性体の混合物として存在することができる。 鉱酸又は有機酸との付加塩は、たとえば塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プ
ロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、
コハク酸、酒石酸、クエン酸、修酸、グリオキシ
ル酸及びアスパラギン酸、アルカンスルホン酸、
（たとえばメタン若しくはエタンスルホン酸）、ア
リールスルホン酸（たとえばベンゼン若しくはｐ
−トルエンスルホン酸）及びアリールカルボン酸
により形成される塩とすることができる。 本発明の主題を構成する化合物のうち、特に前
記式（Ｉ）においてＸが基

【式】を示す ことを特徴とする式（Ｉ）に対応する誘導体並び
にその鉱酸又は有機酸との付加塩を挙げることが
できる。 これらのうち、特に前記式（Ｉ）においてＸが
基

【式】を示しかつR₁が水素原子を示す ことを特徴とする誘導体、殊に （20S）−3α−アミノ−5α−19−ノルプレグナ
ン−20−オール及び （20S）−3β−アミノ−5α−19−ノルプレグナ
ン−20−オール、 並びにその塩を挙げることができる。 さらにまた、特に後記の例中に記載した誘導体
も考えられる。 本発明の主題はさらに上記式（Ｉ）により定義
される誘導体並びにその塩の製造方法であり、こ
の方法は式（） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 のアジドを還元して式（I_A） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 のアミンを得、この式（I_A）の生成物を単離して
所望に応じ塩生成させるか、又は還元して式
（I_B） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の生成物を得、これを単離して所望に応じ塩生成
させるか、又は式（I_A）の前記生成物を水和して
式（I_C） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の生成物を得、これを単離して所望に応じ塩生成
させるか又は酸化にかけて式（I_D） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の生成物を得、これを単離して所望に応じ塩生成
かけるか、又は式（I_A）の前記生成物をアミン官
能基を保護しかつ基Ｒ上にグラフトしうる試薬で
処理して式（） 〔式中、Ｒは容易に離脱させうる保護基を示し、
R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の生成物を得、これをシス−ジヒドロキシル化に
かけて式（） 〔式中、Ｒ、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の生成物を得、この式（）の生成物を保護基Ｒ
を離脱させる試薬の作用にかけ、次いで式（I_E） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の得られた遊離アミンを単離して所望に応じ塩生
成させるか、又は式（）の前記生成物を酸化に
かけて式（Ｖ） 〔式中、Ｒ、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の生成物を得、この式（Ｖ）の生成物を保護基Ｒ
を離脱させる試薬の作用にかけ、次いで式（I_F） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の得られた遊離アミンを単離して所望に応じ塩生
成させるか、又は還元して式（） 〔式中、Ｒ、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の生成物を得、これに前記保護基を離脱させる試
薬の作用させ、次いで式（I_G） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の得られた遊離アミンを単離して所望に応じ塩生
成させることを特徴とする。 本発明を実施する好適条件において、上記製造
方法は、式（）のアジドの還元を水素化リチウ
ムアルミニウムによつて行ない、さらに他の金属
水素化物又は他の種類の還元剤、たとえばチオー
ル或いは触媒の存在下における水素をも使用しう
ること、及び 式（I_A）のアミンの還元をたとえばロジウム系
又は白金系触媒、特にパラジウム系触媒、たとえ
ば炭酸パラジウムを用いて接触水素化によつて行
なうこと、及び （20S）配置の炭素を有する（I_C）の誘導体を
望む場合は式（I_A）の生成物の水和をたとえばナ
トリウム及びカリウムのようなアルカリの硼水素
化物と三弗化硼素との反応によりその場で生成さ
れるジボランによつて行ない、（Ｒ）及び（Ｓ）
配置のヒドロキシルをほぼ等化率で有する式
（I_C）の誘導体を望む場合はジボランをたとえば
式BH₃、Ｓ（CH₃）₂の錯体のような錯体型として
使用することができ、ジボランの作用に続いてた
とえば過酸化水素によつて酸化すること、及び 式（I_C）及び（）の生成物の酸化をオツペナ
ウアーの反応に従いアルミニウムアルコキシドの
存在下で過剰のアセトンを用いて行ない、たとえ
ばクロム酸又はその誘導体、たとえば重クロム酸
塩のような他の標準的酸化剤も使用しうること、
及び 式（I_A）の生成物と反応させるアミノ機能保護
用の試薬は無水トリフルオロ酢酸であるが、より
一般的にはアミン機能保護用の試薬としてたとえ
ばハロゲン化物又は基Ｒ上にグラフトしうるその
他の無水物をも使用しうることを特徴とする。 Ｒが示しうるアミノ基を保護するための容易に
離脱させうる基はたとえば脂肪族、芳香族若しく
は複素環式のアシル基又はカルバモイル基とする
ことができる。 低級アルカイル基、たとえばホルミル、アセチ
ル若しくはプロピオニル、低級アルコキシ−若し
くはシクロアルコキシ−カルボニル基、たとえば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル若しくはtert−ブチルオキシカ
ルボニル、アロイル基、たとえばベンゾイル、フ
タロイル基並びにアラルコキシカルボニル基、た
とえばベンジルオキシカルボニル基を挙げること
ができる。 アシル基は、たとえば塩素、臭素、沃素又は弗
素原子で置換することもできる。特に、トリフル
オロアセチル基が挙げられる。 さらに、Ｒはたとえばベンジル又はベンズヒド
リルのような低級アラルキル基を示すこともでき
る。 基Ｒの離脱は水添分解又は加水分解によつて行
なうことができ、後者は酸性若しくは塩基性加水
分解又はヒドラジンを使用する加水分解である。 好ましくは酸加水分解を使用してたとえばtert
−ブチルオキシカルボニルのようなアルコキシ若
しくはシクロアルコキシカルボニル基又はたとえ
ばベンジルオキシカルボニルのようなアルコキシ
カルボニル基を除去する。 たとえばトリフルオロアセチルのようなアシル
基を除去するには塩基性加水分解を使用するのが
好ましい。 たとえばフタロイルのような基を除去するには
ヒドラジンによる加水分解を用いるのが好まし
い。 ベンズヒドリル、ベンジル及びベンジルオキシ
カルボニル基は好ましくは触媒の存在下で水素に
より除去される。 文献で知られるその他の脱保護法も使用するこ
とができる。 好適なＲ基としてはアセチル及び特にトリフル
オロアセチル基を挙げることができる。 本発明を実施する好適条件において、上記製造
方法は、式（）の生成物のシス−ジヒドロキシ
ル化をアミン酸化物、特にトリメチル−若しくは
トリエチルオキサミンの存在下に無水オスミン酸
のような無水物を用いて行ない、さらにこれは化
学量論割合の無水オスミン酸によりオスミン酸塩
を生成させ、次いでたとえば亜硫酸で還元して、
或いはたとえば塩素酸バリウムのような塩素酸で
の酸化によつても行ないうること、及び好ましく
は配置（Ｒ）のヒドロキシル基を有する式（I_G）
の生成物を望む場合はたとえばナトリウム若しく
はカリウムのようなアルカリの硼水素化物を用い
て式（Ｖ）の生成物の還元を行ない、また好まし
くは配置（Ｓ）のヒドロキシル基を得ようと思う
ならば、たとえばエタノールのようなアルカノー
ル中においてアルカリ金属、好ましくはナトリウ
ム又はカリウムを用いて行なうことを特徴とす
る。 本方法を実施する場合、これら生成物を別々の
異性体として又はこれら異性体の混合物として使
用することができる。異性体は、たとえば結晶化
のような標準法により分離することができる。 さらに、本発明の主題は、上記式（Ｉ）により
定義される誘導体並びにその塩の製造方法の変法
であり、この方法は式（I_A）の化合物をシス−ジ
ヒドロキシル化にかけて式（I_E）〔式中、R₁及び
波線は既述の意味を有する〕の生成物を得、これ
を単離して所望に応じ塩生成させるか、又は酸化
にかけて式（I_F）〔式中、R₁及び波線は既述の意
味を有する〕の生成物を得、これを単離して所望
に応じ塩生成させるか、又は還元して式（I_G）
〔式中、R₁及び波線は既述の意味を有する〕の生
成物を得、これを単離して所望に応じ塩生成させ
ることを特徴とする。 生成物（I_A）のシス−ジヒドロキシル化、生成
物（I_E）の酸化及び生成物（I_Fの還元は、それぞ
れ式（）、（）及び（Ｖ）の誘導体につき前記
した条件下で行なうことができる。 式（Ｉ）の誘導体は塩基性である。式（Ｉ）の
誘導体の付加塩は、有利には、鉱酸若しくは有機
酸と式（Ｉ）の前記誘導体とをほぼ化学量論割合
で反応させて製造することができる。塩は、対応
塩基を単離することなく製造することができる。 本発明の主題を構成する誘導体は極めて興味あ
る薬理学的性質を有し、特に顕著な免疫療法特性
を有する。これらは、特に免疫反応を刺戟するこ
とができる。 これらの性質については後記の実験の部におい
てさらに説明する。 これらの性質は、式（Ｉ）の３−アミノステロ
イド誘導体、並びにその医薬上許容しうる塩の薬
物としての使用を正当化する。 したがつて本発明の主題はさらに薬物としての
式（Ｉ）により定義される３−アミノステロイド
誘導体並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩
の使用である。 本発明の主題を構成する薬物としては、好まし
くはＸが基

【式】を示す式（Ｉ）に対応 する新規な３−アミノステロイド誘導体並びにそ
の医薬上許容しうる酸との付加塩であることを特
徴とする薬物が考えられる。 これらのうち、特にＸが基

【式】を示 しかつR₁が水素原子を示す式（Ｉ）に対応する
誘導体、並びにその医薬上許容しうる酸との付加
塩が考えられる。 これらのうち、特に次の誘導体： （20S）−3α−アミノ−5α−19−ノルプレグナ
ン−20−オール及び （20S）−3β−アミノ−5α−19−ノルプレグナ
ン−20−オール、 並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩が考え
られる。 本発明の薬物は、たとえば或る程度の白血球の
欠乏により生ずる自己免疫症の治療に使用され、
これら病気がたとえばリウマチ性関節炎又は全身
的紅斑性狼瘡のような結合組織器官の非特異的病
気であつても、或いはたとえば甲状腺炎、天疱瘡
又は溶血性貧血のような器官の特異的病気であつ
ても使用される。 さらに、本発明の薬物は、抗生物質療法及び抗
癌剤療法に対する治療補助剤として使用すること
もできる。 通常の投与量は、使用する誘導体、処置患者及
び問題とする症状に応じて変化させうるが、たと
えば抗生物質療法の補助剤として使用される例４
の誘導体の場合、人間において経口ルートでは１
日当り１〜100mgとすることができる。 さらに、本発明の主題は、活性成分として少な
くとも１種の上記誘導体又はその医薬上許容しう
る酸との付加塩の１種を含有する医薬組成物であ
る。 薬物として、式（Ｉ）に対応する誘導体及びそ
の医薬上許容しうる酸との付加塩を、消化器系ル
ート又は非経口ルートを目的とする医薬組成物中
に配合することができる。 これら医薬組成物はたとえば固体又は液体とす
ることができ、或いは人間医薬として現存使用さ
れている医薬形態、たとえば普通錠若しくは糖衣
圧縮錠、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬及び注射
製剤として提供することができ、常法によつて製
造される。活性成分は、これら医薬組成物中に通
常使用される補形薬、たとえばタルク、アラビヤ
ゴム、乳糖、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、
ココア脂、水性若しくは非水性ベヒクル、動物性
若しくは植物性の脂肪物質、パラフイン誘導体、
グリコール、各種の湿潤剤、分散剤若しくは乳化
剤及び保存料に配合することができる。 さらに、本発明は式（Ｉ）に対応する誘導体の
製造に特に有用な新規の工業生産物、すなわち式
（） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の化合物にまで拡張される。 式（）の化合物は次のように製造することが
できる： 式（） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の化合物を過剰量の臭化エチルトリフエニルホス
ホニウム及びtert−酪酸カリウムと反応させて式
（） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の生成物を得、これをたとえばトシル化物に変
え、次いでナトリウムアジドの作用にかけ又はア
ゾジカルボン酸エチル及びトリフエニルホスフイ
ンの存在下に直接にアジド燐酸ジフエニルと反応
させることによりアルコールに対応する式（）
の求めるアジドに変換する。アジドへの式（）
生成物の変換は、位置３における配置の転換を伴
なつて生ずる。このような製造の例を以下の実験
の部に示す。 以下の例により本発明を説明するが、これらの
みに限定されない。 例 １ （Ｚ）−5α−プレグナ−17（20）−en−3α−アミ
ン（及び塩酸塩） 14.5gの（Ｚ）−3α−アシド（5α）−プレグナ−
17（20）−エンを290mlのテトラヒドロフラン中に
溶解し、全体を加熱しながら25〜27℃にて撹拌
し、800mgの水素化リチウムアルミニウムを１時
間かけて加え、全体を再び１時間撹拌し、過剰の
水素化物をメタノールにより分解させた後、残部
を過し、この液をロツシエル塩の水溶液及び
次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次い
で脱水した後、蒸留乾固させて期待のアミン
13.1gを得た。融点＝90℃。 この塩基を酢酸エチル150ml及び塩化メチレン
30ml中に溶解し、27mlの1.7N塩酸性酢酸エチル
を加え、全体を分離し、酢酸エチルで洗浄した
後、減圧下で乾燥して期待生成物の塩酸塩の結晶
13.2gを得た。融点＞300℃。 〔α〕_D＝＋38.5゜±1.5″（Ｃ＝１％、水10％含有
のピリジン中）。 製 造 出発（Ｚ）−3α−アシド（5α）−プレグナ−17
（20）−エンは次のようにして製造することができ
る。 段階Ａ：（Ｚ）−（5α）−プレグナ−17（20）−エン
−3β−オール 59.4gの臭化トリフエニルエチルホスホニウム
をテトラヒドロフラン160ml中のtert−酪酸カリ
ウム16.1gの溶液に加えて全体を30分間撹拌し、
23.2gのエピアンドロステロンを加えて全体を15
時間撹拌し、氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽
出した後水洗し、脱水して蒸留乾固させ、シリカ
上でのクロマトグラフイーにより精製し（溶出
剤：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）、メタ
ノールから結晶化させ、冷却した後分離して乾燥
し期待の生成物23.1gを得た。融点＝160℃。 段階Ｂ：（Ｚ）−3α−アシド（5α）−プレグナ−17
（20）−エン 1.92のアゾジカルボン酸エチルと3.02gのアジ
ド燐酸ジフエニルとをベンゼン30ml及びテトラヒ
ドロフラン５ml中の上記で得られた生成物1.66g
の溶液に加えて全体を＋５℃で撹拌し、ベンゼン
30ml中のトリフエニルホスフイン2.88gの溶液を
20分間かけて加え、全体を再び10℃にて40分間撹
拌し、2N塩酸溶液及び次いで水により洗浄し、
脱水して蒸留乾固させ、シリカ上でのクロマトグ
ラフイーにより精製して（溶出剤：ヘプタン、次
いでヘプタン／エチルエーテル１：１）、期待の
生成物1.67gを得た。融点＝114℃（メタノールか
ら再結晶後）。 例 ２ 例１に記載したと同様な方法によりアンドロス
テロンから出発して操作を行ない、（Ｚ）−（5α）
−プレグナ−17（20）−エン−3β−アミンを製造
した。融点＝110℃（メタノールから結晶化後）。 例 ３ （20S）−（Ｚ）−3α−アミン−（5α）−プレグナ
ン−17α，20−ジオール及びその塩酸塩。 段階Ａ：Ｎ−〔（Ｚ，5α）−プレグナ−17（20）−エ
ン−3α−イル〕トリフルオロアセトア
ミド。 不活性雰囲気下において、例１で得られた塩酸
塩16.5gを塩化メチレン165ml及びピリジン16.5ml
中に懸濁させ、全体を約５℃まで冷却し、16.5ml
の無水トリフルオロ酢酸を５分間かけて加え、全
体を室温にて15分間撹拌し、減圧下で蒸留乾固さ
せた後、水200mlを加え、全体を分離し、水洗し
かつ減圧下で乾燥して期待の生成物18.1gを得た。
融点＝204℃。 段階Ｂ：Ｎ−〔（20S）−17α，20−ジヒドロキシ−
（5α）−プレグナン−3α−イル〕トリフ
ルオロアセトアミド。 不活性雰囲気下において、上記で得られた生成
物18.1gをメチルエチルケトン100ml中に溶解さ
せ、トリメチルアミンＮ−オキシド二水和物9g
並びにメチルエチルケトン71ml中の四酸化オスミ
ウム360mgの溶液を加えて全体を還流下に２時間
撹拌しかつ冷却させ、水中のチオ硫酸ナトリウム
の10％溶液200mlを加えて全体を室温にて30分間
撹拌し、デカントし、水洗した後、脱水し、過
して減圧下に蒸留乾固させ、得られた油状物をシ
リカ上でのクロマトグラフイーにより精製して
（溶出剤：ベンゼン／酢酸エチル７：３）、期待の
生成物14gを得た。 融点＝172℃、次いで192℃。 段階Ｃ：（20S）−3α−アミノ−5α−プレグナン−
17α，20−ジオール塩酸塩。 不活性雰囲気下において、上記で得られた生成
物4gをメタノール20ml中に溶解し、水酸化ナト
リウム溶液８mlを加えて全体を1.5時間撹拌し、
水50mlを加えて全体を10分間撹拌し、分離して水
洗し、減圧下かつ40℃で乾燥して求める生成物の
塩基3gを得た。融点＝210℃。 塩酸塩の製造 3gの塩基をメタノール30ml中に溶解し、1.7N
塩酸性酢酸エチルをPH１になるまで加え、全体を
減圧下に約10mlまで濃縮した後、酢酸エチル30ml
を加えて全体を30分間静置し、分離し、メタノー
ルから再結晶化させて求める塩酸塩2.6gを得た。
融点＝300℃。 分析値：C₂₁H₃₃ NO₂Cl＝371.98 計算値：Ｃ％67.80 Ｈ％10.30 Ｎ％3.77 Cl％9.53 実測値：〃 67.7 〃 10.3 〃 3.6 〃 9.5 例 ４ （20S）−3α−アミノ−19−ノル−5α−プレグ
ナン−20−オール塩酸塩。 3β−ヒドロキシ−（5α）−エストラン−17−オ
ン（ドイツ特許第864257号）から出発し、例１に
記載したと同様な方法により操作して、（Ｚ）−19
−ノル−（5α）−プレグナ−17（20）−エン−3α−
アミンを製造した。 窒素下において、156mgの硼水素化ナトリウム
をテトラヒドロフラン５ml中に懸濁させ、テトラ
ヒドロフラン2.5ml中の三弗化硼素エーテル化物
0.5mlの溶液を＋５℃にて滴加し、全体を0゜〜＋
５℃にて１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン
３ml中の（Ｚ）−19−ノル−（5α）−プレグナ−17
（20）−エン−3α−アミン296mgの溶液を加えて全
体を室温で1.5時間撹拌し、０〜＋５℃まで冷却
し、6N水酸化ナトリウム２mlを徐々に加えて全
体を室温で５分間撹拌し、デカントして水相をテ
トラヒドロフランにより抽出し、有機相を水洗
し、これに5N水酸化ナトリウム４mlと110倍容量
の過酸化水素２mlとを加えて全体を45分間撹拌
し、酢酸エチルで抽出した後、水洗し、脱水しそ
して減圧下に蒸留乾固させた。乾燥抽出物を、Ｎ
塩酸５mlを含むメタノール10ml中に取り、50℃の
水浴中で30分間加熱し、重炭酸ナトリウムの飽和
溶液に注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した後、水
洗し、脱水しかつ減圧下で蒸発させて期待の生成
物257mgを得た。融点＝190℃。 塩酸塩の製造 上記で得られた塩基1.73gをメタノール25ml中
に溶解し、塩酸の2Nメタノール性溶液３mlを加
え、全体を濃縮し、酢酸エチルで希釈した後再び
濃縮し、冷却し、分離し、次いで酢酸エチルで洗
浄した後、乾燥して期待の生成物1.78gを得た。 例 ５ （20S）−3β−アミノ−19−ノル−（5α）−プレ
グナン−20−オール及び塩酸塩。 3α−ヒドロキシ−（5α）−エストラン−17−オ
ンから出発し、例１及び４に記載したと同様な方
法により操作して、（20S）−3β−アミノ−19−ノ
ル−（5α）−プレグナン−20−オールを製造した。
融点＝177℃（水50％を含有するイソプロパノー
ルから結晶化した後）。 N.M.R.スペクトル（ピリジン） 3α位におけるＨ ：3.8ppm 13位におけるメチルのＨ ：0.65 20位におけるメチルのＨ ：1.27〜1.39 例 ６ 3α−アミノ−17α−ヒドロキシ−（5α）−プレグ
ナン−20−オン及び塩酸塩。 例３の段階Ｂで得られた生成物の酸化により、
Ｎ−（17α−ヒドロキシ−20−オキソ−（5α）−プ
レグナン−3α−イル）トリフルオロアセトアミ
ド〔融点＝178℃、次いで186℃）を調製し、同じ
く例３の段階Ｃに示したように処理して、3α−
アミノ−17α−ヒドロキシ−（5α）−プレグナン−
20−オン〔融点＝216℃〕及びその塩酸塩〔融点
＞300℃（酢酸エチルから再結晶化した後）、〔α〕
_D＝＋25.5゜±1.5゜（Ｃ＝１％、水）〕を得た。 例 ７ 次の配合に従つて圧縮錠を製造した： （20S）−3α−アミノ−19−ノル−（5α）−プレグ
ナン−20−オン塩酸塩 ……10mg 右量の圧縮錠１個を得るのに足る量の補形薬
……100mg （補形薬の詳細：乳糖、殿粉、タルク、ステアル
ン酸マグネシウム）。 例 ８ 次の配合に従つて圧縮錠を製造した： （20S）−3β−アミノ−19−ノル−（5α）−20−オ
ン塩酸塩 ……20mg 右量の圧縮錠１個を得るのに足る量の補形剤
……100mg （補形薬の詳細：乳糖、殿粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム）。 薬理学的検討 １） アナフイラキシーシヨツク補助剤 原 理 免疫系の活性を刺激することのできる化合物
を動物に投与すると、その動物を感作させた抗
原の投与に応答するシヨツクの増大がもたらさ
れる。 体重30〜35gの雄マウスを牛血清アルブミン
の足裏内投与によつて感作させた。８日後にこ
のマウスに静脈内経路で抗原を投与した。最小
感作条件下で対照用動物は最後の投与の時に致
死シヨツクを受けなかつた。 被検化合物を抗原と混合して足裏内経路で注
射した。この化合物が補助剤であれば、これは
感作を増大させ、静脈内投与によつて致死シヨ
ツクをもたらす。動物の死亡率50％をもたらす
活性薬量を測定した。その結果を下記の表に報
告する。 被検化合物としては、例１及び例３〜６の化
合物並びに比較用の下記の化合物Ａ及びＢを使
用した。 化合物Ａ：3α−（アセチルアミノ）プレグナン
−20−オン 化合物Ｂ：3α−（メチルアミノ）プレグナン−
20−オン

【表】 急性毒性の検討 種々異なる試験化合物の致死投与量LD₀を、ね
ずみにおける腹腔内及び経口ルートによる投与の
後に測定した。 LD₀は８日間にわたり何ら致死をもたらさない
最大投与量である。 得られた結果は次の通りである。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（Ｉ） 〔式中、記号【式】はステロイド骨格の５位 が配置αにあることを示し、R₁は水素原子又は
   メチル基を示し、Ｗは水素原子又はヒドロキシル
   基を示し、又はＸと一緒になつてエチリデン基を
   示し、Ｘはエチル基又は基 【式】若しくは【式】を示し、 又はＷと一緒になつてエチリデン基を示し、波線
   は対応する基が配置α及びβの一方又は他方にあ
   ることを意味し、R₁がメチル基を示しかつＸが
   エチル基又は基 【式】若しくは【式】を示すときはＷ がヒドロキシル基を示すものとする〕 に対応することを特徴とする新規な３−アミノス
   テロイド誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸と
   の付化塩。 ２ Ｘが基【式】を示すことを特徴とす る特許請求の範囲第１項記載の新規な３−アミノ
   ステロイド誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸
   との付化塩。 ３ Ｘが基【式】を示しかつR₁が水素原 子を示すことを特徴とする特許請求の範囲第２項
   記載の新規な３−アミノステロイド誘導体並びに
   その鉱酸若しくは有機酸との付化塩。 ４ 次の誘導体： （20S）−3α−アミノ−5α−19−ノルプレグナ
   ン−20−オール及び （20S）−3β−アミノ−5α−19−ノルプレグナ
   ン−20−オール、 である特許請求の範囲第１項記載の誘導体並びに
   その鉱酸若しくは有機酸との付化塩。 ５ 一般式（Ｉ） 〔式中、記号【式】はステロイド骨格の５位 が配置αにあることを示し、R₁は水素原子又は
   メチル基を示し、Ｗは水素原子又はヒドロキシル
   基を示し、又はＸと一緒になつてエチリデン基を
   示し、Ｘはエチル基又は基 【式】若しくは【式】を示し、 又はＷと一緒になつてエチリデン基を示し、波線
   は対応する基が配置α及びβの一方又は他方にあ
   ることを意味し、R₁がメチル基を示しかつＸが
   エチル基又は基 【式】若しくは【式】を示すときはＷ がヒドロキシル基を示すものとする〕 の３−アミノステロイド誘導体並びにその鉱酸若
   しくは有機酸との付化塩の製造方法であつて、 式（） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 のアジドを還元して、式（I_A） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 のアミンを得、この式（I_A）の生成物を単離して
   所望に応じ塩生成させるか、又は還元して式
   （I_B） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の生成物を得、これを単離して所望に応じ塩生成
   させるか、又は式（I_A）の前記生成物を水和して
   式（I_C） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の生成物を得、これを単離して所望に応じ塩生成
   させるか又は酸化にかけて式（I_D） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の生成物を得、これを単離して所望に応じ塩生成
   させるか、又は式（I_A）の前記生成物をアミン官
   能基を保護しかつ基Ｒ上にグラフトしうる試薬で
   処理して式（） 〔式中、Ｒは容易に離脱させうる保護基を示し、
   R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の生成物を得、これをシス−ジヒドロキシル化に
   かけて式（） 〔式中、Ｒ、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の生成物を得、この式（）の生成物を保護基Ｒ
   を離脱させる試薬の作用にかけ、次いで式（I_E） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の得られた遊離アミンを単離して所望に応じ塩生
   成させるか、又は式（）の前記生成物を酸化に
   かけて式（Ｖ） 〔式中、Ｒ、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の生成物を得、この式（Ｖ）の生成物を保護基Ｒ
   を離脱させる試薬の作用にかけ、次いで式（I_F） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の得られた遊離アミンを単離して所望に応じ塩生
   成させるか、又は式（Ｖ）の生成物を還元して式
   （） 〔式中、Ｒ、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の生成物を得、これに前記保護基を離脱させる試
   薬を作用させ、次いで式（I_G） 〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕 の得られた遊離アミンを単離して所望に応じ塩生
   成させることを特徴とする前記製造方法。 ６ 式（）のアジドの還元を水素化リチウムア
   ルミニウムにより行ない、式（I_A）の生成物の水
   和をその場で生成されるジボランにより行ない、
   式（I_A）の生成物と反応させるアミン官能基を保
   護する試薬が無水トリフルオロ酢酸であり、式
   （）の生成物のシス−ジヒドロキシル化をアミ
   ン酸化物の存在下に無水オスミン酸により行な
   い、かつ式（Ｖ）の生成物の還元をアルカノール
   中でアルカリ硼水素化物又はアルカリ金属により
   行なうことを特徴とする特許請求の範囲第５項記
   載の方法。 ７ 式（I_A）の化合物をシス−ジヒドロキシル化
   にかけて式（I_E）〔式中、R₁及び波線は上記の意
   味を有する〕の生成物を得、これを単離して所望
   に応じ塩生成させるか又は酸化にかけて式（I_F）
   〔式中、R₁及び波線は上記の意味を有する〕の生
   成物を得、これを単離して所望に応じ塩生成させ
   るか又は還元して式（I_G）〔式中、R₁及び波線は
   上記の意味を有する〕の生成物を得、これを単離
   して所望に応じ塩生成させることを特徴とする特
   許請求の範囲第５項記載の方法。 ８ 一般式（Ｉ） 〔式中、記号【式】はステロイド骨格の５位 が配置αにあることを示し、R₁は水素原子又は
   メチル基を示し、Ｗは水素原子又はヒドロキシル
   基を示し、又はＸと一緒になつてエチリデン基を
   示し、Ｘはエチル基又は基 【式】若しくは【式】を示し、 又はＷと一緒になつてエチリデン基を示し、波線
   は対応する基が配置α及びβの一方又は他方にあ
   ることを意味し、R₁がメチル基を示しかつＸが
   エチル基又は基 【式】若しくは【式】を示すときはＷ がヒドロキシル基を示すものとする〕 に対応することを特徴とする新規な３−アミノス
   テロイド誘導体並びにその製薬上許容しうる酸と
   の付化塩の少なくとも１種を活性成分として含有
   することを特徴とする免疫療法特性を有する医薬
   組成物。