JPS6355488B2 - - Google Patents
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Description
本発明は薬効を有する新規化合物を含有する医
薬組成物に関するものである。 さらに詳細にいうと、本発明はアンドロゲンに
由来する皮膚疾患の治療に有用な新ステロイドに
関するものである。 多くの皮膚の異常、たとえば座瘡および脂漏の
ような異常はアンドロゲン刺戟下に皮脂腺から皮
脂の過剰の分泌から生じると考えられている。現
在では主要循環アンドロゲンであるテストステロ
イドがアンドロゲンの標的細胞で5α―ジヒドロ
テストステロン（DHT）に変化し、従つてこの
刺戟を起す生物学的に活性があるアンドロゲンは
DHTであると信じられている。この変換の原因
となる酵素は△4―３―ケトステロイド―5α―レ
ダクターゼである。従つて、循環テストステロン
に対するこの酵素の作用を抑制できる化合物すな
わち標的細胞に対してDHTと対抗する能力のた
めに抗アンドロゲン作用を有する化合物が前述の
皮膚異常の治療に有用であろうであることがわか
る。 本発明によつて、テストステロンに関連する
が、16位がある種の炭化水素基によつてジ置換さ
れているある種の新アンドロステン類が5α―レ
ダクターゼ抑制作用をもち、またこれに相当する
アンドロスタンが標的細胞位置に対してDHTと
対抗する作用があるために弱い抗アンドロゲン剤
であることが判明した。このアンドロステンはま
たこの拮抗性の非常に弱い抗アンドロゲン性を有
する。従つてこれらのステロイドは座瘡や脂漏の
ような前述の皮膚異常の治療に有用である。皮膚
および毛ノウに結合したアンドロゲンに由来する
他の疾患たとえば婦人多毛症、アンドロゲン性脱
毛症および婦人における男性様の脱毛症の治療に
これらのステロイドを使用することができると思
われる。 ボイグトおよびフシアの論文（W.Voigt and
S.L.Hsia、Endrocrinology、1973 92、1216〜
1222）から式(A) で示される４―アンドロステン―３―オン―17β
―カルボン酸およびそのメチルエステルが5α―
レダクターゼ抑制作用を有することが知られてい
るが、これらの２種の化合物は標準参照アンドロ
ゲンであるテストステロンよりも構造的にいつて
本発明のアンドロステンと関連性が少ない。 また米国特許第3853926号明細書から式(B) で示される17β―ヒドロキシ―16，16―ジメチル
エストロ―４―エン―３―オンは抗アンドロゲン
剤であり、ネズミの皮脂の分泌の抑制作用を有す
ることが知られている。このステロイドはエステ
レンであるのに対して、本発明の不飽和ステロイ
ドはアンドロステンである。19―ノル―テロン、
エステレンおよびその大部分の誘導体がゲスタゲ
ンおよびテストステロンであり、アンドロステン
はアンドロゲンであるということは、明らかに、
あるクラスのステロイドが医薬としてのある作用
があるからといつて、他のタイプのステロイドに
も同じ作用があることを予見することが安全でな
いことを示している。 本発明によれば、式（） （式中、R3はC1〜4アルキル基、C3アルケニル
基又はベンジル基であり、R4はヒドロキシル基
であり、R5はメチル基又は水素であり、又はR4
及びR5はこれらが結合している炭素原子と一緒
になつてカルボニル基を表わす）で表わされる化
合物が得られる。 式（）でR3は多くの場合C1〜C4のアルキル
基又はベンジル基である。 R3の好適な例には、メチル、エチル、プロピ
ル、又はベンジル基がある。好適なR3はまたア
リル基である。さらに好ましいR3はメチル、エ
チル、ｎ―プロピル又はイソプロピル基、最適な
R3はメチル基である。 R4はヒドロキシル基である。R4をさらにOR6
基とすることもできる。好ましいR6はたとえば
アセチル、ｎ―プロピオニル、イソプロピオニ
ル、ｎ―ブチリル、イソブチリル、ｔ―ブチリ
ル、カプロイル、ヘプタノイル、メチル、エチ
ル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、
イソブチル、ｔ―ブチルまたはベンジルである。
ベンジル基中のフエニル基はたとえばC1〜C4の
アルキル、ハロゲンまたはニトロ基で置換するこ
ともできる。 好ましいR5は水素又はメチル基がある。最適
には水素である。 好ましいR4はβ―配置をとる。 従つて式（）の化合物の好ましいクラスは式
（） （式中R7はヒドロキシル基であり、R8は水素
又はメチル基であり、あるいはR7およびR8はこ
れらが結合する炭素原子と一緒になつてカルボニ
ル基を表わし、R9はC1〜C3アルキル基である）
で表わされる化合物である。 R7はβ―配置にあることが好ましい。 好適なR8は水素またはメチルであり、最適な
R8は水素である。 好ましいR9はメチルまたはエチル基であり、
さらに好ましいR9はメチル基である。 式（）の化合物の中で特に好ましいクラスの
化合物は式（） （式中R10はヒドロキシル基であり、R11は水
素又はメチル基であり、あるいはR10およびR11
はこれらが結合する炭素原子と一緒になつてカル
ボニル基を表わし、R12はメチル又はエチル基で
ある）で表わされる化合物である。 好ましくはR10はβ―配置をとる。 好ましいR12はメチル基である。 ５―α―レダクターゼ抑制作用によつて特別に
有用な式（）内の化合物のひとつはアンドロス
ト―４―エン―16，16―ジメチル―17β―オール
―３―オンである。 本発明によれば、式（） （Ｘは保護されたカルボニル基であり、R3，
R4およびR5は式（）で定義された意味をもつ）
で表わされる化合物を反応させて、保護されたカ
ルボニル基Ｘの代りに保護基をもたないカルボニ
ル基とすることよりなる式（）の化合物を製造
する方法が得られる。 式（）の化合物中の二重結合は脱保護基反応
中に転位して、生成物中の４，５位の二重結合と
なる。 本発明の方法は従来行なわれている保護カルボ
ニル基の脱保混基反応である。従つてＸはケター
ル化カルボニル基、たとえば （式中ｎは２または３である）、 または 〔式中R′Xはアルコールまたはチオール残基
（Ｘはそれぞれ酸素またはイオウである）であつ
て、この場合の好適な脱保護基反応は酸加水分解
である〕、または または のようなチオケタール化カルボニル基 （これらの式中ｎは２または３であり、これら
の場合の適当な脱保護反応は第二水銀塩を使用し
て、あるいは同様に酸加水分解によつて実施され
る〕である。 この脱保護基反応後に場合によつては次の工程
を随意に実施することもできる。 (i) R4およびR5がカルボニル基を形成しないと
き、R4は通常の方法で変換することができる。
たとえばR4がヒドロキシル基である式（）
の化合物を従来法によるアシル化またはエーテ
ル化によつてアシル化またはエーテル化ヒドロ
キシ基である化合物を製造することができる。
この種の反応にはヒドロキシル基と塩化アシル
またはアシル無水物、たとえば塩化アセチルま
たは無水酢酸と無水条件でアシル誘導体とする
反応およびヒドロキシル基のナトリウム塩とハ
ロゲン化アルキルとからエーテル化誘導体とす
る反応がある。 (ii) ４，５位に二重結合がある式（）の化合物
は通常の還元法、たとえばパラジウム触媒を使
用する水素添加によつて対応する飽和類縁化合
物に変換することができる。 式（）の化合物は新規化合物であり、式
（）の医薬として活性を有する化合物を生成す
る中間化合物として有用であり、化合物そのもの
が本発明の一部を構成する。 式（）の化合物そのものは、式（）、 で示される化合物の16位を所要のR3基で置換し、
次は必要に応じて17位のカルボニル基を常法によ
つて他のR4およびR5に変換することよりなる方
法によつて製造することができる。ここにR3，
R4，R5およびＸは式（）で定義された意味を
もつ。この方法より好ましくないが、この反応で
最初に16―モノ置換中間化合物を単離してから16
位をさらに置換することもできる。 好ましくは置換反応は式（）の選ばれた化合
物を低親核性の強塩基の存在で化合物R3Yと反応
させることによつて実施することができる。好ま
しいＹはハロゲン、トシル基、メシル基またはア
ジド基であり、塩基は水素化ナトリウムのような
水素化物であり、反応は無水条件で行なわれる。 17位のカルボニル基を他のR4およびR5に変換
する場合には、変換は通常法で実施することがで
きる。R4がヒドロキシル基であり、R5が水素ま
たはメチル基である化合物は対応する17―カルボ
ニル化合物からそれぞれ還元またはメチルグリニ
アール試薬またはメチル金属錯体、好ましくはメ
チルリチウム錯体との反応によつて作ることがで
きる。好ましくは還元は水素化リチウムアルミニ
ウムを使用して実施することもでき、その後で必
要に応じて、上述の如くにして得られたR4のヒ
ドロキシル基そのものを前述の(i)に記載の方法に
よつて別のR4基にアシル化またはエーテル化す
ることもできる。 式（）の化合物は、式（） で示される対応する17―ヒドロキシル化合物を中
性または塩基性条件で酸化することによつて作る
ことができる。式（）中でＸは式（）で定義
された意味をもつ。 この反応はケイソウ上のような不活性担体に支
持された炭酸銀か、あるいは二塩化メチレン中の
三酸化クロムとピリジンとの混合物であるコリン
試薬（Collins reagent）を使用して簡便に行な
うことができる。 式（）の化合物そのものは、式（）、 で示される対応する化合物のカルボニル基を保護
することによつて作ることができる。 この反応は通常の条件で行なわれて、目的とす
る保護カルボニル基Ｘを得る。たとえばケタール
化カルボニル基を作ろうとするときには、式
（）の化合物の存在下適当なアルコールまたは
チオールと反応させる。このようにして、たとえ
ばエチレングリコールを使用すると、３，３―エ
チレンジオキシカルボニル保護基が得られる。 この反応中に４，５位間の二重結合は転位して
５，６位間の二重結合になる。 前述の説明からわかるように、式（）の化合
物を製造する特に好ましい工程は次の如くに示さ
れる。 このようにして作られる式（）の化合物は場
合によつてはその後で、前述の工程(i)または(ii)に
よつて式（）の別の化合物に変換することもで
きる。 本発明によれば、式（）の化合物と調薬に供
し得るキヤリヤーよりなる医薬組成物が得られ
る。本発明による好適な医薬組成物は式（）の
化合物をクリーム状または軟膏状に処方したもの
よりなる、皮膚に局所投与する医薬組成物であ
る。 式（）の化合物に対して使用し得るクリーム
製剤または軟膏は技術的に周知の従来の処方、た
とえば医薬および化粧品に関する標準テキストブ
ツク、たとえばハリーの著書（Leonard Hill
Books 出版のHarrys′ Cosmeticology）および
英国薬局方に記載の如くに調製される。標準的な
乳化軟膏基剤または無水ポリエチレングリコール
はこの種の製剤の簡単な例である。 式（）のある種の化合物は経口投与によつて
薬効を示すと思われる。従つてこの種の化合物は
不活性キヤリヤーを加えて経口投与用に従来使用
される組成物、たとえば錠剤、カプセル剤、シロ
ツプ剤等に処方することもできる。 また本発明によれば、アンドロゲンに由来する
皮膚患者に式（）の化合物の有効量を投与する
ことよりなる皮膚異常の治療法が得られる。 式（）の化合物は特に座瘡および脂漏の治療
に有用である。この場合特に本発明は座瘡または
脂漏患者に式（）の化合物の有効量を投与する
ことよりなる座瘡または脂漏の治療法が得られ
る。 好ましくは、式（）の化合物はおかされてい
る皮膚に局所投与される。その有効量はおかされ
ている皮膚の面積、皮膚の位置、皮膚独自の吸収
力の差異および治療した状態の程度等によつて広
い範囲で変化する。 本発明の化合物は、アンドロゲンに由来する皮
膚異常の治療で効果的に疾患を治療し、有害なホ
ルモンによる副作用が見られないという長所があ
る。 座瘡および脂漏感染治療に従来使用されている
１種類以上の抗菌剤を本発明の組成物に入れてこ
の種の治療に使用できることが明らかである。 次の製造例は式（）の化合物およびこれを製
造するときの中間化合物の製造例を示す。 製造例 １ アンドロスタン―５―エン―３，３―エチレン
ジオキシ―17β―オルはアンドロスト―４―エン
―17β―３―オンからキヤンベル等の方法（J.A.
Cambell、J.C.Babcock and J.A.Hogg、J.Am.
Chem.Soc，1958，80，4717〜4721）を使用し、
メタノールおよび水から再結晶させたときの融点
が185〜186℃の白色微細針状結晶として得られ
た。 製造例 ２ ケイソウ土に担持した炭酸銀20ｇをベンゼンと
共沸蒸留によつて水分を留出させることによつて
乾燥させ、乾燥ベンゼン200ml中に懸濁し、懸濁
液にベンゼン50ml中のアンドロスト―５―エン―
３，３―エチレンジオキシ―17β―オール１ｇを
加え、混合物を４時間還流加熱すると、完全な酸
化が得られた。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発
して得られる残留物をメタノールで結晶させる
と、融点189〜190℃のアンドロスト―５―エン―
３，３―エチレンジオキシ―17―オンの白色微細
針状結晶0.95ｇを得た。 塩化メチレン中の三酸化クロムとピリジンとの
混合物を使用しても完全酸化が得られた。 製造例 ３ アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―17―オン2.92ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン60mlにとかし、水素化ナトリウム2.92ｇ、次に
ヨウ化メチル５mlを加え、反応混合物を４時間還
流加熱した。テトラヒドロフランを減圧蒸発して
生成する残留物を酢酸エチルと水とに分配し、酢
酸エチル層をふたたび水洗し、無水MgSO4で乾
燥し、蒸発乾固すると、固体3.21ｇを得た。この
固体をメタノールおよび水から再結晶させると、
融点138〜142℃のアンドロスト―５―エン―３，
３―エチレンジオキシ―16，16―ジメチル―17―
オンの無色の結晶2.4ｇを得た。 次の化合物も同様に製造された。 製造例 3a アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジアリル―17―オン：メタノ
ールから再結晶したときの融点：100〜101℃ 製造例 3b アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジベンジル―17―オン 白色海綿状、赤外線によるカルボニル吸収帯：
1725cm-1 製造例 3c アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジ―ｎ―ブチル―17―オン メタノールから再結晶した製品の融点：165〜
167℃ 製造例 3d アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジエチル―17―オン メタノールから再結晶した製品の融点：146〜
148℃ 製造例 ４ アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジメチル―17―オン1.5ｇを乾
燥エーテル100mlにとかし水素化リチウムアルミ
ニウム0.1ｇを加え、反応混合物を室温で30分間
かきまぜてから、過剰の酢酸エチルを加えること
によつて、過剰の水素化物を分解した。混合物を
酒石酸カリウムナトリウムの溶液と振盪し、有機
層を分離し、水洗してから無水MgSO4で乾燥す
る。ろ過し、ろ液を蒸発乾固して生成した残留物
を酢酸メチルから再結晶させると、融点178〜179
℃のアンドロスト―５―エン―３，３―エチレン
ジオキシド―16，16―ジメチル―17β―オール白
色粉末1.47ｇを得た。 次の化合物も同様に製造された。 製造例 4a アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16―16―ジアリル―17βオール 融点149〜151℃ 製造例 ５ アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジメチル―17β―オール１ｇを
メタノール30mlにとかし、2.5N塩酸５mlを加え、
混合物を１時間還流加熱すると、ケタールの完全
加水分解を得た。反応混合物を過剰の酢酸エチル
にとかし、中性になるまで水洗し、有機相を無水
MgSO4で乾燥し、ろ過を蒸発乾固して白色固体
0.88ｇを得た。これを沸点60〜80℃の石油エーテ
ルと酢酸エチルとから再結晶して融点170〜172℃
のアンドロスト―４―エン―16，16―ジメチル―
17β―オール―３―オンの白色針状結晶0.76ｇを
得た。 製造例 5a アンドロスト―４―エン―16，16―ジアリル―
17β―オール―３―オン 1680cm-1に赤外線カルボニル吸収を示す粘る液
体 製造例 ６ アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジメチル―17―オン 0.25ｇをメタノール7.5mlにとかし、2.5N塩酸
1.5mlを加え、溶液を30分間還流加熱し、冷却後
過剰の酢酸エチルを加えた。有機相を中性になる
まで水洗し、無水MgSO4で乾燥し、蒸発乾固し
て白色固体0.2ｇを得、これを沸点60〜80℃の石
油エーテルから再結晶させて、融点164〜165℃の
アンドロスト―４―エン―16，16―ジメチル―
３，17―ジオンの白色針状結晶0.16ｇを得た。 同様にして次の化合物も製造された。 製造例 6a アンドロスト―４―エン―16，16―ジアリル―
３，17―ジオン 沸点60〜80℃の石油エーテルから再結晶させた
製品の融点：118〜120℃ 製造例 6b アンドロスト―４―エン―16，16―ジベンジル
―３，17―ジオン 沸点60〜80℃の石油エーテルから再結晶させた
製品の融点：150〜152℃ 製造例 6c アンドロスト―４―エン―16，16―ジ―ｎ―ブ
チル―３，17―ジオン 1680および1720cm-1に赤外線吸収を示す高濃度
の油状製品 製造例 6d アンドロスト―４―エン―16，16―ジエチル―
３，17―ジオン 1680および1720cm-1に赤外線吸収を示す半結晶
化油状製品 製造例 ７ アンドロスト―４―エン―16，16―ジメチル―
17β―オール―３―オン0.158ｇを乾燥ベンゼン４
mlにとかし、乾燥ピリジン0.14ｇおよび塩化アセ
チル0.12ｇを加え、混合物を30分間還流加熱し、
冷却後過剰の酢酸エチル中へ注下した。酢酸エチ
ル溶液を希塩酸、次に水で洗つてから無水
MgSO4で乾燥し、ろ過したろ液を蒸発乾固して
得られる固体0.156ｇを沸点60〜80℃の石油エー
テルから再結晶させると、融点153〜155℃のアン
ドロスト―４―エン―16，16―ジメチル―17β―
オール―３―オンアセテートの白色針状結晶
0.100ｇを得た。 同様にして次の化合物が製造された。 製造例 7a アンドロスト―４―エン―16，16―ジメチル―
17β―オール―３―オンヘキサノエート メタノールから再結晶させた製品の融点：105
〜107℃ 製造例 ８ アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジメチル―17―オン0.5ｇを乾
燥エーテルにとかし、窒素雰囲気中に保ち、大過
剰のメチルリチウム（ヘキサン中の1.75M溶液20
ml）を10分間にわたつて加えると、直ちに沈殿を
生じた。混合物を室温で２時間かきまぜてから、
慎重に水を加えることによつて過剰のメチルリチ
ウムを分解させ、製品を酢酸エチルで抽出し、有
機相を水洗し、無水MgSO4で乾燥し蒸発乾固す
ると白色固体0.51ｇを得た。この固体を沸点60〜
80℃の石油エーテルから再結晶させると、融点
170〜171℃のアンドロスト―５―エン―３，３―
エチレンジオキシ―16，16，17α―トリメチル―
17β―オールの白色結晶0.40ｇを得た。 製造例 ９ アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16，17α―トリメチル―17β―オー
ル1.1ｇをメタノール50mlにとかし、2.5N塩酸10
mlを加え、混合物を15分間還流加熱した。反応混
合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を中性になる
まで水洗し、無水MgSO2で乾燥し、ろ過してか
らろ液を蒸発乾固して、粗製固体0.94ｇを得た。
この固体を沸点60〜80℃の石油エーテルで再結晶
させると、融点165〜166℃のフレーク状のアンド
ロスト―４―エン―16，16，17α―トリメチル―
17β―オール―３―オン0.54ｇを得た。 製造例 10 5α―アンドロスタン―17β―オール―３―オン
8.34ｇを乾燥ベンゼン375mlにとかし、乾燥ベン
ゼン50ml中のエチレングリコール５ｇを加え、次
にトルエンｐ―スルホン酸0.10ｇを加え、混合物
をジーン―スタルク装置を使用して水を除去しな
がら10時間還流加熱し、混合物に酢酸エチルを加
え、混合物を重炭酸ナトリウムの希溶液と振盪
し、エーテルで２回洗し、無水MgSO4で乾燥し
た。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固し、得られ
る固体をメタノールから再結晶させると、融点
170〜172℃の5α―アンドロスタン―３，３―エ
チレンジオキシ―17β―オールの白色結晶7.3ｇを
得た。 製造例 11 5α―アンドロスタン―３，３―エチレンジオ
キシ―17β―オール２ｇを乾燥ベンゼン350ml中
で４時間還流加熱することによつて、ケイソウ土
に担持した炭酸銀で酸化し、反応混合物をろ過
し、ろ液を蒸発乾固して得た固体をメタノールか
ら再結晶させると、融点156〜157.5℃の5α―アン
ドロスタン―３，３―エチレンジオキシ―17―オ
ンの無色の結晶２ｇを得た。 製造例 12 製造例３の方法を使用して、乾燥テトラヒドロ
フラン50ml中の5α―アンドロスタン―３，３―
エチレンジオキシ―17―オン2.4ｇを水素化ナト
リウム２ｇおよびヨウ化メチル12mlとともに４時
間還流加熱し、得られる灰白色の固体2.78ｇをメ
タノールから再結晶させると、融点153〜155℃の
5α―アンドロスタン―３，３―エチレンジオキ
シ―16，16―ジメチル―17―オンの白色結晶1.9
ｇを得た。 製造例 13 5α―アンドロスタン―３，３―エチレンジオ
キシ―16，16―ジメチル―17オン２ｇを乾燥エー
テル140mlにとかし、製造例４の方法を使用して
水素化リチウムナトリウムで還元すると、主成分
と少量の成分とを含む粗製白色固体1.89ｇを得
た。この混合物をシリカでカラムクロマトグラフ
処理し、主成分を沸点60〜80℃の石油エーテルか
ら再結晶させると、融点190〜192℃の5α―アン
ドロスタン―３，３―エチレンジオキシ―16，16
―ジメチル―17β―オールの無色の針状結晶1.1ｇ
を得た。 製造例 14 製造例５の方法を使用して、5α―アンドロス
タン―３，３―エチレンジオキシ―16，16―ジメ
チル―17β―オール1.8ｇをメタノール120mlと
2.5N塩酸16mlと１時間還流加熱し、得られる粗
製固体1.56ｇを沸点60〜80℃の石油エーテルから
再結晶させると、融点184〜185.5℃の5α―アンド
ロスタン―16，16―ジメチル―17β―オール―３
―オンの白色結晶1.45ｇを得た。 製造例 15 製造例６の方法を使用して、5α―アンドロス
タン―３，３―エチレンジオキシ―16，16―ジメ
チル―17―オン0.5ｇをメタノール40mlと2.5N塩
酸５mlと１時間還流加熱し、得られる固体を沸点
60〜80℃の石油エーテルから再結晶させると、融
点135〜137℃の純5α―アンドロスタン―16，16
―ジメチル３，17―ジオンの白色板状結晶0.4ｇ
を得た。 製造例 16 5α―アンドロスタン―16，16―ジメチル―17β
―オール―３―オン0.2ｇを乾燥ベンゼン７ml中
で塩化ヘプタノイル0.6mlとピリジン0.3mlと1.5時
間還流加熱し、過剰のエーテルを加えて、混合物
を重炭酸ナトリウムの希溶液と振盪し、２回水洗
し、無水MgSO4で乾燥した。混合物をろ過し、
ろ液を蒸発乾固して得られる固体をメタノールと
水とから再結晶させると、融点74.5〜75.5℃の5α
―アンドロスタン―16，16―ジメチル―17β―オ
ール―３―オンヘプタノエートの白色板状結晶
0.18ｇを得た。 製造例 17 5α―アンドロスタン―３，３―エチレンジオ
キシ―16，16―ジメチル―17―オン0.25ｇを乾燥
エーテル20mlにとかし、製造例８の方法を使用し
て、ヘキサン中の1.75Mのメチルリチウム溶液20
mlと処理して得られる粗製固体0.25ｇを沸点60〜
80℃の石油エーテルから再結晶させて、融点142
〜144℃の5α―アンドロスタン―３，３―エチレ
ンジオキシ―16，16，17α―トリメチル―17β―
オールの白色結晶0.17ｇを得た。 製造例 18 製造例３の方法を使用し、5α―アンドロスタ
ン―３，３―エチレンジオキシ―16，16，17α―
トリメチル―17β―オール0.75ｇをメタノール55
mlと2.5N塩酸３mlと10分間還流加熱し、得られ
る粗製固体0.5ｇを沸点60〜80℃の石油エーテル
から再結晶させて、沸点152〜153.5℃の5α―アン
ドロスタン―16，16，17α―トリメチル―17β―
オール―３―オンの白色板状結晶0.4ｇを得た。 実施例 １ 薬理学的データー １ アンドロゲン―同化試験および坑アンドロゲ
ン諸験 使用した方法はわずかに変更しただけで基本的
にはヘルシユベルゲル等の方法（Hershber
geret al.，Proc，Soc.Exp.Bicl.Med.，1953，
83.175）である。 体重50〜60ｇの未熟オスネズミをネムブタール
麻酔した状態で両睾丸摘除を行ない、摘除後第５
日目から出発して４日間投与し、投与期間中のネ
ズミの体重を記録した。摘除後10日目にネズミを
殺し、全体重とともに、精ノウ、腹壁前立腺、挙
筋および胸腺の重量を測定した。これらのデータ
を対照動物のデータと比較した。供試化合物は落
花生油中の溶液または懸濁液に調製し、皮下注射
によつて投与する。 アンドロゲン―同化試験 この試験に対し、供試化合物は50mg／Kgの投与
量で皮下注射によつて投与し、その結果を投与量
１mg／Kgでテストステロンを投与した対照動物の
結果と比較した。各組のデータを両睾丸を摘除
し、医薬を投与しない対照動物のデータと比較し
た。 抗アンドロゲン試験 この試験に対して、化合物は１mg／Kgのテスト
ステロンと同時に50mg／Kgの投与量で皮下注射に
よつて投与し、１mg／Kgのテストステロン（１
mg／Kg）を皮下注射した対照動物と比較し抑制度
を測定した。各種のデータを両睾丸摘除した医薬
を投与しない対照動物のデータと比較した。
薬組成物に関するものである。 さらに詳細にいうと、本発明はアンドロゲンに
由来する皮膚疾患の治療に有用な新ステロイドに
関するものである。 多くの皮膚の異常、たとえば座瘡および脂漏の
ような異常はアンドロゲン刺戟下に皮脂腺から皮
脂の過剰の分泌から生じると考えられている。現
在では主要循環アンドロゲンであるテストステロ
イドがアンドロゲンの標的細胞で5α―ジヒドロ
テストステロン（DHT）に変化し、従つてこの
刺戟を起す生物学的に活性があるアンドロゲンは
DHTであると信じられている。この変換の原因
となる酵素は△4―３―ケトステロイド―5α―レ
ダクターゼである。従つて、循環テストステロン
に対するこの酵素の作用を抑制できる化合物すな
わち標的細胞に対してDHTと対抗する能力のた
めに抗アンドロゲン作用を有する化合物が前述の
皮膚異常の治療に有用であろうであることがわか
る。 本発明によつて、テストステロンに関連する
が、16位がある種の炭化水素基によつてジ置換さ
れているある種の新アンドロステン類が5α―レ
ダクターゼ抑制作用をもち、またこれに相当する
アンドロスタンが標的細胞位置に対してDHTと
対抗する作用があるために弱い抗アンドロゲン剤
であることが判明した。このアンドロステンはま
たこの拮抗性の非常に弱い抗アンドロゲン性を有
する。従つてこれらのステロイドは座瘡や脂漏の
ような前述の皮膚異常の治療に有用である。皮膚
および毛ノウに結合したアンドロゲンに由来する
他の疾患たとえば婦人多毛症、アンドロゲン性脱
毛症および婦人における男性様の脱毛症の治療に
これらのステロイドを使用することができると思
われる。 ボイグトおよびフシアの論文（W.Voigt and
S.L.Hsia、Endrocrinology、1973 92、1216〜
1222）から式(A) で示される４―アンドロステン―３―オン―17β
―カルボン酸およびそのメチルエステルが5α―
レダクターゼ抑制作用を有することが知られてい
るが、これらの２種の化合物は標準参照アンドロ
ゲンであるテストステロンよりも構造的にいつて
本発明のアンドロステンと関連性が少ない。 また米国特許第3853926号明細書から式(B) で示される17β―ヒドロキシ―16，16―ジメチル
エストロ―４―エン―３―オンは抗アンドロゲン
剤であり、ネズミの皮脂の分泌の抑制作用を有す
ることが知られている。このステロイドはエステ
レンであるのに対して、本発明の不飽和ステロイ
ドはアンドロステンである。19―ノル―テロン、
エステレンおよびその大部分の誘導体がゲスタゲ
ンおよびテストステロンであり、アンドロステン
はアンドロゲンであるということは、明らかに、
あるクラスのステロイドが医薬としてのある作用
があるからといつて、他のタイプのステロイドに
も同じ作用があることを予見することが安全でな
いことを示している。 本発明によれば、式（） （式中、R3はC1〜4アルキル基、C3アルケニル
基又はベンジル基であり、R4はヒドロキシル基
であり、R5はメチル基又は水素であり、又はR4
及びR5はこれらが結合している炭素原子と一緒
になつてカルボニル基を表わす）で表わされる化
合物が得られる。 式（）でR3は多くの場合C1〜C4のアルキル
基又はベンジル基である。 R3の好適な例には、メチル、エチル、プロピ
ル、又はベンジル基がある。好適なR3はまたア
リル基である。さらに好ましいR3はメチル、エ
チル、ｎ―プロピル又はイソプロピル基、最適な
R3はメチル基である。 R4はヒドロキシル基である。R4をさらにOR6
基とすることもできる。好ましいR6はたとえば
アセチル、ｎ―プロピオニル、イソプロピオニ
ル、ｎ―ブチリル、イソブチリル、ｔ―ブチリ
ル、カプロイル、ヘプタノイル、メチル、エチ
ル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、
イソブチル、ｔ―ブチルまたはベンジルである。
ベンジル基中のフエニル基はたとえばC1〜C4の
アルキル、ハロゲンまたはニトロ基で置換するこ
ともできる。 好ましいR5は水素又はメチル基がある。最適
には水素である。 好ましいR4はβ―配置をとる。 従つて式（）の化合物の好ましいクラスは式
（） （式中R7はヒドロキシル基であり、R8は水素
又はメチル基であり、あるいはR7およびR8はこ
れらが結合する炭素原子と一緒になつてカルボニ
ル基を表わし、R9はC1〜C3アルキル基である）
で表わされる化合物である。 R7はβ―配置にあることが好ましい。 好適なR8は水素またはメチルであり、最適な
R8は水素である。 好ましいR9はメチルまたはエチル基であり、
さらに好ましいR9はメチル基である。 式（）の化合物の中で特に好ましいクラスの
化合物は式（） （式中R10はヒドロキシル基であり、R11は水
素又はメチル基であり、あるいはR10およびR11
はこれらが結合する炭素原子と一緒になつてカル
ボニル基を表わし、R12はメチル又はエチル基で
ある）で表わされる化合物である。 好ましくはR10はβ―配置をとる。 好ましいR12はメチル基である。 ５―α―レダクターゼ抑制作用によつて特別に
有用な式（）内の化合物のひとつはアンドロス
ト―４―エン―16，16―ジメチル―17β―オール
―３―オンである。 本発明によれば、式（） （Ｘは保護されたカルボニル基であり、R3，
R4およびR5は式（）で定義された意味をもつ）
で表わされる化合物を反応させて、保護されたカ
ルボニル基Ｘの代りに保護基をもたないカルボニ
ル基とすることよりなる式（）の化合物を製造
する方法が得られる。 式（）の化合物中の二重結合は脱保護基反応
中に転位して、生成物中の４，５位の二重結合と
なる。 本発明の方法は従来行なわれている保護カルボ
ニル基の脱保混基反応である。従つてＸはケター
ル化カルボニル基、たとえば （式中ｎは２または３である）、 または 〔式中R′Xはアルコールまたはチオール残基
（Ｘはそれぞれ酸素またはイオウである）であつ
て、この場合の好適な脱保護基反応は酸加水分解
である〕、または または のようなチオケタール化カルボニル基 （これらの式中ｎは２または３であり、これら
の場合の適当な脱保護反応は第二水銀塩を使用し
て、あるいは同様に酸加水分解によつて実施され
る〕である。 この脱保護基反応後に場合によつては次の工程
を随意に実施することもできる。 (i) R4およびR5がカルボニル基を形成しないと
き、R4は通常の方法で変換することができる。
たとえばR4がヒドロキシル基である式（）
の化合物を従来法によるアシル化またはエーテ
ル化によつてアシル化またはエーテル化ヒドロ
キシ基である化合物を製造することができる。
この種の反応にはヒドロキシル基と塩化アシル
またはアシル無水物、たとえば塩化アセチルま
たは無水酢酸と無水条件でアシル誘導体とする
反応およびヒドロキシル基のナトリウム塩とハ
ロゲン化アルキルとからエーテル化誘導体とす
る反応がある。 (ii) ４，５位に二重結合がある式（）の化合物
は通常の還元法、たとえばパラジウム触媒を使
用する水素添加によつて対応する飽和類縁化合
物に変換することができる。 式（）の化合物は新規化合物であり、式
（）の医薬として活性を有する化合物を生成す
る中間化合物として有用であり、化合物そのもの
が本発明の一部を構成する。 式（）の化合物そのものは、式（）、 で示される化合物の16位を所要のR3基で置換し、
次は必要に応じて17位のカルボニル基を常法によ
つて他のR4およびR5に変換することよりなる方
法によつて製造することができる。ここにR3，
R4，R5およびＸは式（）で定義された意味を
もつ。この方法より好ましくないが、この反応で
最初に16―モノ置換中間化合物を単離してから16
位をさらに置換することもできる。 好ましくは置換反応は式（）の選ばれた化合
物を低親核性の強塩基の存在で化合物R3Yと反応
させることによつて実施することができる。好ま
しいＹはハロゲン、トシル基、メシル基またはア
ジド基であり、塩基は水素化ナトリウムのような
水素化物であり、反応は無水条件で行なわれる。 17位のカルボニル基を他のR4およびR5に変換
する場合には、変換は通常法で実施することがで
きる。R4がヒドロキシル基であり、R5が水素ま
たはメチル基である化合物は対応する17―カルボ
ニル化合物からそれぞれ還元またはメチルグリニ
アール試薬またはメチル金属錯体、好ましくはメ
チルリチウム錯体との反応によつて作ることがで
きる。好ましくは還元は水素化リチウムアルミニ
ウムを使用して実施することもでき、その後で必
要に応じて、上述の如くにして得られたR4のヒ
ドロキシル基そのものを前述の(i)に記載の方法に
よつて別のR4基にアシル化またはエーテル化す
ることもできる。 式（）の化合物は、式（） で示される対応する17―ヒドロキシル化合物を中
性または塩基性条件で酸化することによつて作る
ことができる。式（）中でＸは式（）で定義
された意味をもつ。 この反応はケイソウ上のような不活性担体に支
持された炭酸銀か、あるいは二塩化メチレン中の
三酸化クロムとピリジンとの混合物であるコリン
試薬（Collins reagent）を使用して簡便に行な
うことができる。 式（）の化合物そのものは、式（）、 で示される対応する化合物のカルボニル基を保護
することによつて作ることができる。 この反応は通常の条件で行なわれて、目的とす
る保護カルボニル基Ｘを得る。たとえばケタール
化カルボニル基を作ろうとするときには、式
（）の化合物の存在下適当なアルコールまたは
チオールと反応させる。このようにして、たとえ
ばエチレングリコールを使用すると、３，３―エ
チレンジオキシカルボニル保護基が得られる。 この反応中に４，５位間の二重結合は転位して
５，６位間の二重結合になる。 前述の説明からわかるように、式（）の化合
物を製造する特に好ましい工程は次の如くに示さ
れる。 このようにして作られる式（）の化合物は場
合によつてはその後で、前述の工程(i)または(ii)に
よつて式（）の別の化合物に変換することもで
きる。 本発明によれば、式（）の化合物と調薬に供
し得るキヤリヤーよりなる医薬組成物が得られ
る。本発明による好適な医薬組成物は式（）の
化合物をクリーム状または軟膏状に処方したもの
よりなる、皮膚に局所投与する医薬組成物であ
る。 式（）の化合物に対して使用し得るクリーム
製剤または軟膏は技術的に周知の従来の処方、た
とえば医薬および化粧品に関する標準テキストブ
ツク、たとえばハリーの著書（Leonard Hill
Books 出版のHarrys′ Cosmeticology）および
英国薬局方に記載の如くに調製される。標準的な
乳化軟膏基剤または無水ポリエチレングリコール
はこの種の製剤の簡単な例である。 式（）のある種の化合物は経口投与によつて
薬効を示すと思われる。従つてこの種の化合物は
不活性キヤリヤーを加えて経口投与用に従来使用
される組成物、たとえば錠剤、カプセル剤、シロ
ツプ剤等に処方することもできる。 また本発明によれば、アンドロゲンに由来する
皮膚患者に式（）の化合物の有効量を投与する
ことよりなる皮膚異常の治療法が得られる。 式（）の化合物は特に座瘡および脂漏の治療
に有用である。この場合特に本発明は座瘡または
脂漏患者に式（）の化合物の有効量を投与する
ことよりなる座瘡または脂漏の治療法が得られ
る。 好ましくは、式（）の化合物はおかされてい
る皮膚に局所投与される。その有効量はおかされ
ている皮膚の面積、皮膚の位置、皮膚独自の吸収
力の差異および治療した状態の程度等によつて広
い範囲で変化する。 本発明の化合物は、アンドロゲンに由来する皮
膚異常の治療で効果的に疾患を治療し、有害なホ
ルモンによる副作用が見られないという長所があ
る。 座瘡および脂漏感染治療に従来使用されている
１種類以上の抗菌剤を本発明の組成物に入れてこ
の種の治療に使用できることが明らかである。 次の製造例は式（）の化合物およびこれを製
造するときの中間化合物の製造例を示す。 製造例 １ アンドロスタン―５―エン―３，３―エチレン
ジオキシ―17β―オルはアンドロスト―４―エン
―17β―３―オンからキヤンベル等の方法（J.A.
Cambell、J.C.Babcock and J.A.Hogg、J.Am.
Chem.Soc，1958，80，4717〜4721）を使用し、
メタノールおよび水から再結晶させたときの融点
が185〜186℃の白色微細針状結晶として得られ
た。 製造例 ２ ケイソウ土に担持した炭酸銀20ｇをベンゼンと
共沸蒸留によつて水分を留出させることによつて
乾燥させ、乾燥ベンゼン200ml中に懸濁し、懸濁
液にベンゼン50ml中のアンドロスト―５―エン―
３，３―エチレンジオキシ―17β―オール１ｇを
加え、混合物を４時間還流加熱すると、完全な酸
化が得られた。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発
して得られる残留物をメタノールで結晶させる
と、融点189〜190℃のアンドロスト―５―エン―
３，３―エチレンジオキシ―17―オンの白色微細
針状結晶0.95ｇを得た。 塩化メチレン中の三酸化クロムとピリジンとの
混合物を使用しても完全酸化が得られた。 製造例 ３ アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―17―オン2.92ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン60mlにとかし、水素化ナトリウム2.92ｇ、次に
ヨウ化メチル５mlを加え、反応混合物を４時間還
流加熱した。テトラヒドロフランを減圧蒸発して
生成する残留物を酢酸エチルと水とに分配し、酢
酸エチル層をふたたび水洗し、無水MgSO4で乾
燥し、蒸発乾固すると、固体3.21ｇを得た。この
固体をメタノールおよび水から再結晶させると、
融点138〜142℃のアンドロスト―５―エン―３，
３―エチレンジオキシ―16，16―ジメチル―17―
オンの無色の結晶2.4ｇを得た。 次の化合物も同様に製造された。 製造例 3a アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジアリル―17―オン：メタノ
ールから再結晶したときの融点：100〜101℃ 製造例 3b アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジベンジル―17―オン 白色海綿状、赤外線によるカルボニル吸収帯：
1725cm-1 製造例 3c アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジ―ｎ―ブチル―17―オン メタノールから再結晶した製品の融点：165〜
167℃ 製造例 3d アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジエチル―17―オン メタノールから再結晶した製品の融点：146〜
148℃ 製造例 ４ アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジメチル―17―オン1.5ｇを乾
燥エーテル100mlにとかし水素化リチウムアルミ
ニウム0.1ｇを加え、反応混合物を室温で30分間
かきまぜてから、過剰の酢酸エチルを加えること
によつて、過剰の水素化物を分解した。混合物を
酒石酸カリウムナトリウムの溶液と振盪し、有機
層を分離し、水洗してから無水MgSO4で乾燥す
る。ろ過し、ろ液を蒸発乾固して生成した残留物
を酢酸メチルから再結晶させると、融点178〜179
℃のアンドロスト―５―エン―３，３―エチレン
ジオキシド―16，16―ジメチル―17β―オール白
色粉末1.47ｇを得た。 次の化合物も同様に製造された。 製造例 4a アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16―16―ジアリル―17βオール 融点149〜151℃ 製造例 ５ アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジメチル―17β―オール１ｇを
メタノール30mlにとかし、2.5N塩酸５mlを加え、
混合物を１時間還流加熱すると、ケタールの完全
加水分解を得た。反応混合物を過剰の酢酸エチル
にとかし、中性になるまで水洗し、有機相を無水
MgSO4で乾燥し、ろ過を蒸発乾固して白色固体
0.88ｇを得た。これを沸点60〜80℃の石油エーテ
ルと酢酸エチルとから再結晶して融点170〜172℃
のアンドロスト―４―エン―16，16―ジメチル―
17β―オール―３―オンの白色針状結晶0.76ｇを
得た。 製造例 5a アンドロスト―４―エン―16，16―ジアリル―
17β―オール―３―オン 1680cm-1に赤外線カルボニル吸収を示す粘る液
体 製造例 ６ アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジメチル―17―オン 0.25ｇをメタノール7.5mlにとかし、2.5N塩酸
1.5mlを加え、溶液を30分間還流加熱し、冷却後
過剰の酢酸エチルを加えた。有機相を中性になる
まで水洗し、無水MgSO4で乾燥し、蒸発乾固し
て白色固体0.2ｇを得、これを沸点60〜80℃の石
油エーテルから再結晶させて、融点164〜165℃の
アンドロスト―４―エン―16，16―ジメチル―
３，17―ジオンの白色針状結晶0.16ｇを得た。 同様にして次の化合物も製造された。 製造例 6a アンドロスト―４―エン―16，16―ジアリル―
３，17―ジオン 沸点60〜80℃の石油エーテルから再結晶させた
製品の融点：118〜120℃ 製造例 6b アンドロスト―４―エン―16，16―ジベンジル
―３，17―ジオン 沸点60〜80℃の石油エーテルから再結晶させた
製品の融点：150〜152℃ 製造例 6c アンドロスト―４―エン―16，16―ジ―ｎ―ブ
チル―３，17―ジオン 1680および1720cm-1に赤外線吸収を示す高濃度
の油状製品 製造例 6d アンドロスト―４―エン―16，16―ジエチル―
３，17―ジオン 1680および1720cm-1に赤外線吸収を示す半結晶
化油状製品 製造例 ７ アンドロスト―４―エン―16，16―ジメチル―
17β―オール―３―オン0.158ｇを乾燥ベンゼン４
mlにとかし、乾燥ピリジン0.14ｇおよび塩化アセ
チル0.12ｇを加え、混合物を30分間還流加熱し、
冷却後過剰の酢酸エチル中へ注下した。酢酸エチ
ル溶液を希塩酸、次に水で洗つてから無水
MgSO4で乾燥し、ろ過したろ液を蒸発乾固して
得られる固体0.156ｇを沸点60〜80℃の石油エー
テルから再結晶させると、融点153〜155℃のアン
ドロスト―４―エン―16，16―ジメチル―17β―
オール―３―オンアセテートの白色針状結晶
0.100ｇを得た。 同様にして次の化合物が製造された。 製造例 7a アンドロスト―４―エン―16，16―ジメチル―
17β―オール―３―オンヘキサノエート メタノールから再結晶させた製品の融点：105
〜107℃ 製造例 ８ アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16―ジメチル―17―オン0.5ｇを乾
燥エーテルにとかし、窒素雰囲気中に保ち、大過
剰のメチルリチウム（ヘキサン中の1.75M溶液20
ml）を10分間にわたつて加えると、直ちに沈殿を
生じた。混合物を室温で２時間かきまぜてから、
慎重に水を加えることによつて過剰のメチルリチ
ウムを分解させ、製品を酢酸エチルで抽出し、有
機相を水洗し、無水MgSO4で乾燥し蒸発乾固す
ると白色固体0.51ｇを得た。この固体を沸点60〜
80℃の石油エーテルから再結晶させると、融点
170〜171℃のアンドロスト―５―エン―３，３―
エチレンジオキシ―16，16，17α―トリメチル―
17β―オールの白色結晶0.40ｇを得た。 製造例 ９ アンドロスト―５―エン―３，３―エチレンジ
オキシ―16，16，17α―トリメチル―17β―オー
ル1.1ｇをメタノール50mlにとかし、2.5N塩酸10
mlを加え、混合物を15分間還流加熱した。反応混
合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を中性になる
まで水洗し、無水MgSO2で乾燥し、ろ過してか
らろ液を蒸発乾固して、粗製固体0.94ｇを得た。
この固体を沸点60〜80℃の石油エーテルで再結晶
させると、融点165〜166℃のフレーク状のアンド
ロスト―４―エン―16，16，17α―トリメチル―
17β―オール―３―オン0.54ｇを得た。 製造例 10 5α―アンドロスタン―17β―オール―３―オン
8.34ｇを乾燥ベンゼン375mlにとかし、乾燥ベン
ゼン50ml中のエチレングリコール５ｇを加え、次
にトルエンｐ―スルホン酸0.10ｇを加え、混合物
をジーン―スタルク装置を使用して水を除去しな
がら10時間還流加熱し、混合物に酢酸エチルを加
え、混合物を重炭酸ナトリウムの希溶液と振盪
し、エーテルで２回洗し、無水MgSO4で乾燥し
た。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固し、得られ
る固体をメタノールから再結晶させると、融点
170〜172℃の5α―アンドロスタン―３，３―エ
チレンジオキシ―17β―オールの白色結晶7.3ｇを
得た。 製造例 11 5α―アンドロスタン―３，３―エチレンジオ
キシ―17β―オール２ｇを乾燥ベンゼン350ml中
で４時間還流加熱することによつて、ケイソウ土
に担持した炭酸銀で酸化し、反応混合物をろ過
し、ろ液を蒸発乾固して得た固体をメタノールか
ら再結晶させると、融点156〜157.5℃の5α―アン
ドロスタン―３，３―エチレンジオキシ―17―オ
ンの無色の結晶２ｇを得た。 製造例 12 製造例３の方法を使用して、乾燥テトラヒドロ
フラン50ml中の5α―アンドロスタン―３，３―
エチレンジオキシ―17―オン2.4ｇを水素化ナト
リウム２ｇおよびヨウ化メチル12mlとともに４時
間還流加熱し、得られる灰白色の固体2.78ｇをメ
タノールから再結晶させると、融点153〜155℃の
5α―アンドロスタン―３，３―エチレンジオキ
シ―16，16―ジメチル―17―オンの白色結晶1.9
ｇを得た。 製造例 13 5α―アンドロスタン―３，３―エチレンジオ
キシ―16，16―ジメチル―17オン２ｇを乾燥エー
テル140mlにとかし、製造例４の方法を使用して
水素化リチウムナトリウムで還元すると、主成分
と少量の成分とを含む粗製白色固体1.89ｇを得
た。この混合物をシリカでカラムクロマトグラフ
処理し、主成分を沸点60〜80℃の石油エーテルか
ら再結晶させると、融点190〜192℃の5α―アン
ドロスタン―３，３―エチレンジオキシ―16，16
―ジメチル―17β―オールの無色の針状結晶1.1ｇ
を得た。 製造例 14 製造例５の方法を使用して、5α―アンドロス
タン―３，３―エチレンジオキシ―16，16―ジメ
チル―17β―オール1.8ｇをメタノール120mlと
2.5N塩酸16mlと１時間還流加熱し、得られる粗
製固体1.56ｇを沸点60〜80℃の石油エーテルから
再結晶させると、融点184〜185.5℃の5α―アンド
ロスタン―16，16―ジメチル―17β―オール―３
―オンの白色結晶1.45ｇを得た。 製造例 15 製造例６の方法を使用して、5α―アンドロス
タン―３，３―エチレンジオキシ―16，16―ジメ
チル―17―オン0.5ｇをメタノール40mlと2.5N塩
酸５mlと１時間還流加熱し、得られる固体を沸点
60〜80℃の石油エーテルから再結晶させると、融
点135〜137℃の純5α―アンドロスタン―16，16
―ジメチル３，17―ジオンの白色板状結晶0.4ｇ
を得た。 製造例 16 5α―アンドロスタン―16，16―ジメチル―17β
―オール―３―オン0.2ｇを乾燥ベンゼン７ml中
で塩化ヘプタノイル0.6mlとピリジン0.3mlと1.5時
間還流加熱し、過剰のエーテルを加えて、混合物
を重炭酸ナトリウムの希溶液と振盪し、２回水洗
し、無水MgSO4で乾燥した。混合物をろ過し、
ろ液を蒸発乾固して得られる固体をメタノールと
水とから再結晶させると、融点74.5〜75.5℃の5α
―アンドロスタン―16，16―ジメチル―17β―オ
ール―３―オンヘプタノエートの白色板状結晶
0.18ｇを得た。 製造例 17 5α―アンドロスタン―３，３―エチレンジオ
キシ―16，16―ジメチル―17―オン0.25ｇを乾燥
エーテル20mlにとかし、製造例８の方法を使用し
て、ヘキサン中の1.75Mのメチルリチウム溶液20
mlと処理して得られる粗製固体0.25ｇを沸点60〜
80℃の石油エーテルから再結晶させて、融点142
〜144℃の5α―アンドロスタン―３，３―エチレ
ンジオキシ―16，16，17α―トリメチル―17β―
オールの白色結晶0.17ｇを得た。 製造例 18 製造例３の方法を使用し、5α―アンドロスタ
ン―３，３―エチレンジオキシ―16，16，17α―
トリメチル―17β―オール0.75ｇをメタノール55
mlと2.5N塩酸３mlと10分間還流加熱し、得られ
る粗製固体0.5ｇを沸点60〜80℃の石油エーテル
から再結晶させて、沸点152〜153.5℃の5α―アン
ドロスタン―16，16，17α―トリメチル―17β―
オール―３―オンの白色板状結晶0.4ｇを得た。 実施例 １ 薬理学的データー １ アンドロゲン―同化試験および坑アンドロゲ
ン諸験 使用した方法はわずかに変更しただけで基本的
にはヘルシユベルゲル等の方法（Hershber
geret al.，Proc，Soc.Exp.Bicl.Med.，1953，
83.175）である。 体重50〜60ｇの未熟オスネズミをネムブタール
麻酔した状態で両睾丸摘除を行ない、摘除後第５
日目から出発して４日間投与し、投与期間中のネ
ズミの体重を記録した。摘除後10日目にネズミを
殺し、全体重とともに、精ノウ、腹壁前立腺、挙
筋および胸腺の重量を測定した。これらのデータ
を対照動物のデータと比較した。供試化合物は落
花生油中の溶液または懸濁液に調製し、皮下注射
によつて投与する。 アンドロゲン―同化試験 この試験に対し、供試化合物は50mg／Kgの投与
量で皮下注射によつて投与し、その結果を投与量
１mg／Kgでテストステロンを投与した対照動物の
結果と比較した。各組のデータを両睾丸を摘除
し、医薬を投与しない対照動物のデータと比較し
た。 抗アンドロゲン試験 この試験に対して、化合物は１mg／Kgのテスト
ステロンと同時に50mg／Kgの投与量で皮下注射に
よつて投与し、１mg／Kgのテストステロン（１
mg／Kg）を皮下注射した対照動物と比較し抑制度
を測定した。各種のデータを両睾丸摘除した医薬
を投与しない対照動物のデータと比較した。
【表】
２ アンドロゲン置換試験
ネズミの前立腺および副睾丸から単離された高
い親和性でシトゾールアンドロゲンと結合してい
るタンパク質から〔 3H〕―5α―ジヒドロテスト
ロンを置換する本発明の化合物の能力をメインワ
ーリング等の方法（W.I.P.Mainwaring，F.R.
Mangan，P.A.Feherty and M.Freifield，
Molecular and Callular Endocrinology，1974，
１，113―128）を使用し、試験管試験で調べた。 シトゾール0.1mlの試料を５×10-10Mの〔 3H〕
―5α―ジヒドロテステストロン（47Ci／ミリモ
ル、The Radiochmicaj Ceutre，Amershamよ
り入手）の存在下、単独または５×10-6、５×
10-7および2.5×10-7Mの量の供試化合物ととも
に１晩培養し、結合タンパク質から〔 3H〕―5α
―DHTを置換する能力を、上澄液から出るカウ
ントの低下として測定した。
い親和性でシトゾールアンドロゲンと結合してい
るタンパク質から〔 3H〕―5α―ジヒドロテスト
ロンを置換する本発明の化合物の能力をメインワ
ーリング等の方法（W.I.P.Mainwaring，F.R.
Mangan，P.A.Feherty and M.Freifield，
Molecular and Callular Endocrinology，1974，
１，113―128）を使用し、試験管試験で調べた。 シトゾール0.1mlの試料を５×10-10Mの〔 3H〕
―5α―ジヒドロテステストロン（47Ci／ミリモ
ル、The Radiochmicaj Ceutre，Amershamよ
り入手）の存在下、単独または５×10-6、５×
10-7および2.5×10-7Mの量の供試化合物ととも
に１晩培養し、結合タンパク質から〔 3H〕―5α
―DHTを置換する能力を、上澄液から出るカウ
ントの低下として測定した。
【表】
３ テストストロン5α―レダクターゼの抑制
この酵素、△4―３―ケトステロイド5α―レダ
クターゼの活性の決定は実質的にメインワーニン
グ等の方法（W.I.P.Mainwaring and F.R.
Mangan，J.Endocrinology，1973，59，121〜
139）によつて実施された。 この試験方式でテストストロン（Ｔ）から5α
―ジヒドロテストストロン（DHT）への変換率
は種々の製剤で15〜30％であつた。変換抑制率は
DHTに関係するcpmの低下率で測定された。 変換率（％）＝cpmDHT／cpmT＋cpmDHT×100％ 抑制率％＝化合物未使用時の変換率（％）―化合物使
用時の変換率（％）／化合物未使用時の変換率（％）
クターゼの活性の決定は実質的にメインワーニン
グ等の方法（W.I.P.Mainwaring and F.R.
Mangan，J.Endocrinology，1973，59，121〜
139）によつて実施された。 この試験方式でテストストロン（Ｔ）から5α
―ジヒドロテストストロン（DHT）への変換率
は種々の製剤で15〜30％であつた。変換抑制率は
DHTに関係するcpmの低下率で測定された。 変換率（％）＝cpmDHT／cpmT＋cpmDHT×100％ 抑制率％＝化合物未使用時の変換率（％）―化合物使
用時の変換率（％）／化合物未使用時の変換率（％）
【表】
表中カツコの中の数字は実験回数を表わす。
４ ハムスターの側腹器官のテストステロンによ
る生長に対する化合物の影響 両睾丸摘除オスハムスターまたは未処置メスハ
ムスターにおいて側腹器官（皮脂腺）の生長はテ
ストストロンの局所塗布によつて刺戟される。タ
カヤシユ等の報告（S.Takayashu and K.
Adachi，Endocriuology，1972，90，73〜80）
によれば、テストステロンは皮脂腺中で、現在大
部分のアンドロゲンに起因する標的器官中で活性
アンドロゲンであると考えられている5α―ジヒ
ドロテストストロンに変換される。この刺戟を抑
制する本発明の化合物の能力は本質的にボイグト
等の方法（W.Voigt and S.L.Hsia，
Endocrinology1973，92，1216〜1222）を使用し
て測定された。 成長したオスハムスターを陰ノウを経て両睾丸
を摘除し、１週間後に被験動物を４匹ずつの群に
分け、次の如く処置した。第１群は未処置のまま
にしておき、第２群ではハムスターの左側の側腹
器官にアセトンを単独で、右側の側腹器官にテス
トステロン４ｍμ／日を含むアセトンを与えた。
第３の群では左側の側腹器官にアセトンを単独
で、右側の側腹器官にテストステロン４ｍμ／日
および本発明の化合物400ｍμ／日を含むアセト
ンを与えた。 ３週間の処置後ハムスターを殺し、器官を測定
し、固定剤に浸漬して組織学的検査を行なつた。 活性化合物であればテストステロンによつて誘
導される側腹器官の生長を抑制するはずである。
本発明のある種の化合物、特に製造例５，６およ
び９の化合物はテストステロンによる皮脂腺の刺
戟を抑制するのに非常に効果的であつた。組織学
的検査によつて、側腹器官の皮脂腺の大きさにか
なりの低下があることが確認された。 ５ ネズミの皮脂分泌に対する化合物の影響 ネズミの皮脂分泌を抑制する本発明の化合物の
能力は本質的にエブリングの方法（F.J.Ebling，
J.of Investigative Derma tology1974，62，161
〜171およびこの報文の引用文献）によつて測定
された。 製造例５，６および９の化合物、特に製造例１
の化合物のような化合物は25mg／Kgの皮下注射に
両睾丸摘除オスネズミのテストステロンで刺戟さ
れる皮脂の分泌を抑制するのに非常に効果的であ
るが、同一の投与量で5α―ジヒドロテストスト
ロンで刺戟される皮脂の分泌の抑制には効果がな
い。このことは、これらの化合物が5α―レダク
ターゼの抑制を経由して作用しているのであつ
て、古くからいわれている抗アンドロゲン機構を
経由して作用するものではないことを示している
ように思われる。 ６ 毒性 製造例５の化合物900mg／Kgまでの量でハツカ
ネズミに経口投与するとき、中毒の徴候は見られ
なかつた。
る生長に対する化合物の影響 両睾丸摘除オスハムスターまたは未処置メスハ
ムスターにおいて側腹器官（皮脂腺）の生長はテ
ストストロンの局所塗布によつて刺戟される。タ
カヤシユ等の報告（S.Takayashu and K.
Adachi，Endocriuology，1972，90，73〜80）
によれば、テストステロンは皮脂腺中で、現在大
部分のアンドロゲンに起因する標的器官中で活性
アンドロゲンであると考えられている5α―ジヒ
ドロテストストロンに変換される。この刺戟を抑
制する本発明の化合物の能力は本質的にボイグト
等の方法（W.Voigt and S.L.Hsia，
Endocrinology1973，92，1216〜1222）を使用し
て測定された。 成長したオスハムスターを陰ノウを経て両睾丸
を摘除し、１週間後に被験動物を４匹ずつの群に
分け、次の如く処置した。第１群は未処置のまま
にしておき、第２群ではハムスターの左側の側腹
器官にアセトンを単独で、右側の側腹器官にテス
トステロン４ｍμ／日を含むアセトンを与えた。
第３の群では左側の側腹器官にアセトンを単独
で、右側の側腹器官にテストステロン４ｍμ／日
および本発明の化合物400ｍμ／日を含むアセト
ンを与えた。 ３週間の処置後ハムスターを殺し、器官を測定
し、固定剤に浸漬して組織学的検査を行なつた。 活性化合物であればテストステロンによつて誘
導される側腹器官の生長を抑制するはずである。
本発明のある種の化合物、特に製造例５，６およ
び９の化合物はテストステロンによる皮脂腺の刺
戟を抑制するのに非常に効果的であつた。組織学
的検査によつて、側腹器官の皮脂腺の大きさにか
なりの低下があることが確認された。 ５ ネズミの皮脂分泌に対する化合物の影響 ネズミの皮脂分泌を抑制する本発明の化合物の
能力は本質的にエブリングの方法（F.J.Ebling，
J.of Investigative Derma tology1974，62，161
〜171およびこの報文の引用文献）によつて測定
された。 製造例５，６および９の化合物、特に製造例１
の化合物のような化合物は25mg／Kgの皮下注射に
両睾丸摘除オスネズミのテストステロンで刺戟さ
れる皮脂の分泌を抑制するのに非常に効果的であ
るが、同一の投与量で5α―ジヒドロテストスト
ロンで刺戟される皮脂の分泌の抑制には効果がな
い。このことは、これらの化合物が5α―レダク
ターゼの抑制を経由して作用しているのであつ
て、古くからいわれている抗アンドロゲン機構を
経由して作用するものではないことを示している
ように思われる。 ６ 毒性 製造例５の化合物900mg／Kgまでの量でハツカ
ネズミに経口投与するとき、中毒の徴候は見られ
なかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、R3はC1〜4アルキル基、C3アルケニル
基又はベンジル基であり、R4はヒドロキシル基
であり、R5はメチル基又は水素であり、又はR4
及びR5はこれらが結合している炭素原子と一緒
になつてカルボニル基を表す）で表わされる化合
物と調薬に供し得るキヤリヤーとによりなるアン
ドロゲンに由来する皮膚疾患の治療用医薬組成
物。 ２ クリームまたは軟膏製剤とした皮膚への局処
投与用の特許請求の範囲第１項に記載の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB11819/75A GB1538227A (en) | 1975-03-21 | 1975-03-21 | 16,16-disubstituted steroids of the androstene series |
| GB11819 | 1975-03-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61178920A JPS61178920A (ja) | 1986-08-11 |
| JPS6355488B2 true JPS6355488B2 (ja) | 1988-11-02 |
Family
ID=9993275
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51030741A Granted JPS51118756A (en) | 1975-03-21 | 1976-03-19 | Novel steroids * pharmaceutical composition containing same and preparation thereof |
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