JPH0621072B2 - エストラジオ−ル誘導体よりなる免疫調節剤 - Google Patents

エストラジオ−ル誘導体よりなる免疫調節剤

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JPH0621072B2 JP61268940A JP26894086A JPH0621072B2 JP H0621072 B2 JPH0621072 B2 JP H0621072B2 JP 61268940 A JP61268940 A JP 61268940A JP 26894086 A JP26894086 A JP 26894086A JP H0621072 B2 JPH0621072 B2 JP H0621072B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、エストラジオール誘導体を含有することを特
徴とする免疫調節剤に関する。
従来のサイクロホスフアミド、アザチオプリン、プレド
ニソロン、サイクロスポリンＡ等の免疫抑制剤は非特異
的な免疫反応を低下させる。それ故に重篤な感染症が頻
発する。そこで臓器移植等の際に問題となる同種抗体に
対する免疫反応に特異的に作用する物質の開発が望まれ
ていた。
本発明者らは、副作用の少ない効果のすぐれた免疫調節
剤について鋭意研究し、エストラジオール誘導体を含有
する免疫調節剤が有効であることを見い出し本発明を完
成した。
本発明でいうエストラジオール誘導体（以下本物質と略
称する）は式(1) で表わされる３−ベンゾイルオキシ−１，３，５(10)−
エストラトリエン−17−〔４−｛ｐ−（ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ）フェニル｝ブタノイルオキシ〕アセ
テートである。又エストラー１，３，５(10)−トリエン
−３，17−ジオール，３−ベンゾエート，17−（４−
（４−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）
−１−オキソブトキシ）アセテートともいえる。更にエ
ストラジオールはエストラジオール−17β，エストラジ
オール−17α又はその混合物であつてもよいが、エスト
ラジオール−17βを用いた本物質が好ましい。
本発明の免疫調節剤は免疫調節作用を有し、免疫抑制作
用も示す。したがつて本物質は免疫反応に起因する各種
疾患の予防及び治療に有効である。例えば次の疾患に用
いられる。骨髄移植，腎移植，皮膚移植，心移植等の拒
絶反応、各種腎疾患、甲状腺疾患、慢性関節リウマチ、
血小板減少症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力
症、肝炎症、自己免疫疾患、多発性筋炎等である。
本物質は特開昭56−110700，特開昭55−89299に開示さ
れている。
本物質の急性毒性値(LD50)はラツトを用いた経口投与で
投与可能な最大量（6000mg／kg）でも死亡例はみられな
かつた。一方クロラムブチルのLD50値は経口投与で雄ラ
ツト98mg／kg、雌ラツト76mg／kgである。本物質の安定
性が理解される。
更に本物質の主な毒性発現は代謝物である微量なエスト
ラジオールによるものとして生殖系臓器に対する影響及
び妊娠率の低下と流産がみられる。更に代謝物のクロラ
ムブチルの作用として、高投与量でのリンパ球数の減少
がみられるが、クロラムブチルの毒性である骨髄形成不
全や肝障害、催奇形性、変異原性等はみられない。
一方クロラムブチルはリンパ腫、肺癌、皮膚癌等の発癌
性があるが、本物質の場合、ラツトの長期投与による腫
瘍発生率の有意な増加は認められなかつた。
本物質は非特異的な免疫反応への影響に比して、同種抗
原特異的免疫反応を選択的に抑制する極めてユニークな
免疫抑制剤である。
非特異的な免疫反応はPHA反応により、また、同種抗原
特異的な免疫反応はMLC(mixed lymphocyte culture)反
応によりそれぞれ検討した。
本物質は医薬の単位投与形態として提供される。例え
ば、経口投与用の錠剤，顆粒剤，散剤，カプセル等であ
るが、これらは組成物中に結合剤，賦形剤，潤滑剤，界
面活性剤，崩壊剤の如きものを包含してもよい。又、経
口用液体製剤は水性又は油性懸濁液，溶液，シロツプ，
振とう合剤であつてもよい。座薬は親油性又は親水性基
材と安定剤，分解剤，着色剤等を配合してもよい。注射
液は水性又は可溶化剤，栄養剤，安定剤，界面活性剤
等を混入してもよい。本物質の光安定性，飲みやすさの
点からカプセル剤が好ましい。
これらの担体の１例を示すと次のようなものがあげられ
る。
乳糖，しよ糖，ソルビトール，マンニトール，ばれいし
よでんぷん，とうもろこしでんぷん，アミロペクチン，
その他各種でんぷん，結晶セルローズ，セルローズ誘導
体（例えばカルボキシメチルセルローズ，メチルセルロ
ーズ），ゼラチン，ステアリン酸マグネシウム，ポリビ
ニルアルコール，アルギン酸ナトリウム，ステアリン酸
カルシウム，ポリエチレングリコール，プロピレングリ
コール，ワツクス，アラビアゴム，タルク，二酸化チタ
ン，軽質無水ケイ酸，オリーブ油，ピーナツ油，ゴマ油
等の植物油，パラフイン油，カカオ脂，アルコール類
（例えばエタノール，ベンジルアルコール），生理食塩
水，滅菌水，グリセロール，ワセリン，ポリソルベー
ト，塩化ナトリウム，塩化カリウム等である。
このように目的に応じて製剤化された結合体は、経口，
経皮，筋肉内，腹腔体，静脈内，直腸内，局所等の諸経
路によつて投与される。其の投与量は投与方式及び治療
の程度によつて異なるものであるが、経口投与の場合に
は大略、次の通りである。成人に対し、経口投与１日当
り約0.1mg／kg〜５０mg／kg、好ましくは0.5mg／kg〜18
mg／kg。
以下実施例において本発明を説明するが、断わらないか
ぎり実施例中では本物質として３−ベンゾイルオキシ−
１，３，５(10)−エストラトリエン−17β−〔４−｛ｐ
−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フエニル｝ブタ
ノイルオキシ〕アセテートを用いた。
実施例１ In vitroにおける本物質の免疫反応について
の検討 (1)PHA反応 非特異的幼若化惹起因子であるPHA（phytohemagglutini
n）によるリンパ球の幼若化反応への本物質の影響を調
べる目的でPHA反応を行つた。
ヒトリンパ球を比重遠沈法などによつて末梢血から分離
し、リン酸緩衝液で３回洗浄する。分離したリンパ球を
RPMI 1640で５×105個／mlに調製する。マイクロタイタ
ー用のプレートの各ウエルにリンパ球浮遊液を200μ
ずつ分注しPHAおよびDMSOに溶解した本物質を各ウエル
に各量分注する。炭酸ガス培養器（３７℃、５％CO2９
５％air）内で３日間培養する。3 Ｈ−thymidineを最終濃度１μci／mlになるようにウエ
ルに加え、さらに２４時間培養した後、オートセルハー
ベスターを用いて3Ｈ−thymidineを取り込んだ細胞をグ
ラスフアイバーフイルター上に集め、放射活性を測定す
る。結果を表１に示す。
(2)リンパ球混合培養法(MLC)反応 ２種のリンパ球を分離し、一方のリンパ球浮遊液を5000
radで放射線処理する。それぞれ細胞数をtotalでRPMI 1
640により１×105個／wellに調製し、２種のリンパ球浮
遊液を100μずつ、また各量のDMSOに溶解した本物質
を各ウエルに分注する。培養は炭酸ガス培養器中で７日
間行う。3Ｈ−thymidineをハーベスト約１２−１６時間
前に0.25μci分注する。セルハーベスターでリンパ球を
グラスフアイバーフイルター上に集め、放射活性を測定
する。結果を表１に示す。
本物質のPHA反応およびMLC反応に対する結果を表１に示
した。PHA反応においては、本物質２５，５０，100，20
0μｇ／mlの各濃度いずれもcontrolに比し3Ｈ−thymidi
neの取込みの大きな差はみられなかつた（５０％以下で
ないと差がないとされている）。一方、MLC反応におい
ては、本物質は各濃度で3Ｈ−thymidineの取り込みの著
明な減少が認められた。このことは本物質が同種抗原に
特異的な反応に選択的に強い抑制作用を有することを示
唆している。従つて、本物質が同種抗原が問題となる場
合、即ち臓器移植等の免疫反応の抑制に特に有用である
ことがうかがえる。
実施例２ マウスを用いた骨髄移植実験 同種抗原に対する反応における本物質の効果を調べた。
Ｃ３Ｈ／He雄性マウス（１０週令、体重25〜30ｇ）より
骨髄細胞および脾臓細胞を１０％FBS含有RPMI 1640中に
集めた。各細胞を１：１の割合で混合し、８×106個／m
lに調製した。当日に900radの放射線照射を施したB6C3F
1雄性マウス（１０週令、体重23〜29ｇ１群６匹）に先
の細胞浮遊液0.5ml／マウスを尾静脈より注入した。本
物質は0.5％メチルセルロース生理食塩水懸濁液中に分
散したものを０および２mg／kg／dayを移植の前日より
連日経口投与し、その後の延命について観察した。結果
を表２に示す。
本物質０mg／kg（Control）の生存日数が中間値で８日
であつたのに比し、本物質２mg／kg投与の場合は同じく
２７日以上と明らかな延命効果が観察された。
実施例３ 製剤化 処方例１ 本物質 ４０部 マンニトール ３５部 ソルビトール ２５部 カルボキシメチルセルローズ ５部 ステアリン酸マグネシウム ５部 タルク ４０部 上記組成物をよく混和し、粉状にしたものを圧縮して直
径１０mmの錠剤とした。
処方例２ 本物質 ５０部 バレイシヨデンプン 適 量 トウモロコシデンプン ２３部 結晶セルローズ 46.5部 軽質無水ケイ酸 ５．５部 タルク １８部 上記成分を処方に従つて混合し、「日局」製剤総則硬カ
プセル剤の製法により操作し、酸化チタンにより着色し
た日局カプセル（２号）に充填して硬カプセル剤を製造
した。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 で表わされる３−ベンゾイルオキシ−１，３，５(10)−
    エストラトリエン−17−［４−｛ｐ−（ビス（２−クロ
    ロエチル）アミノ）フェニル｝ブタノイルオキシ］アセ
    テートからなる免疫調節剤。
  2. 【請求項２】３−ベンゾイルオキシ−１，３，５(10)−
    エストラトリエン−17β−［４−｛ｐ−（ビス（２−ク
    ロロエチル）アミノ）フェニル｝ブタノイルオキシ］ア
    セテートである特許請求の範囲第１項に記載の免疫調節
    剤。
  3. 【請求項３】３−ベンゾイルオキシ−１，３，５(10)−
    エストラトリエン−17−［４−｛ｐ−（ビス（２−クロ
    ロエチル）アミノ）フェニル｝ブタノイルオキシ］アセ
    テート、デンプン、結晶セルローズ、軟質無水ケイ酸及
    びタルクを含有する免疫調節用カプセル剤。
  4. 【請求項４】３−ベンゾイルオキシ−１，３，５(10)−
    エストラトリエン−17β−［４−｛ｐ−（ビス（２−ク
    ロロエチル）アミノ）フェニル｝ブタノイルオキシ］ア
    セテートである特許請求の範囲第３項に記載の免疫調節
    用カプセル剤。
JP61268940A 1986-11-12 1986-11-12 エストラジオ−ル誘導体よりなる免疫調節剤 Expired - Lifetime JPH0621072B2 (ja)

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