JPH0156067B2

JPH0156067B2 -

Info

Publication number: JPH0156067B2
Application number: JP55084251A
Authority: JP
Inventors: Takao Nishi; Fujio Tafusa; Tatsuyoshi Tanaka; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-06-21
Filing date: 1980-06-21
Publication date: 1989-11-28
Also published as: JPS579771A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なテトラゾール誘導体、さらに
詳しくは、下記一般式（）で表わされるテトラ
ゾール誘導体およびその塩に関する。〔式中、Ａは低級アルキレン基、R¹は低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低
級アルキル基、フエニル基またはフエニル低級ア
ルキル基、R²は式

【式】

【式】で示される基、R³およびR⁴は同一または異なつて、水素原子または低級アルキ
ル基、R⁵は低級アルカノイル基を示す〕本発明の化合物は、優れた血小板凝集抑制作
用、ホスホジエステラーゼ阻害作用、抗潰瘍作
用、強心作用（陽性の心筋変力作用）、消炎作用
および降圧作用を有し、血栓症の予防・治療剤、
ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗潰瘍剤、強心
剤、消炎剤、降圧剤などとして有用である。本明細書において、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵およ
びＡで示される各基は、具体的にはつぎのものを
挙げることができる。すなわち、低級アルキル基
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、tert―ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基など；フエニル低級アルキル基としては、ベ
ンジル、２―フエニルエチル、１―フエニルエチ
ル、１―フエニルエチル、３―フニルプロピル、
４―フエニルブチル、１，１―ジメチル―２―フ
エニルエチル、５―フエニルペンチル、６―フエ
ニルキシル、２―メチル―３―フエニルプロピル
基など；シクロアルキル基としてはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル基など；低級アルカノイル基としては、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、ペンタノイル、tert―ブチルカルボニ
ル、ヘキサノイド基など；シクロアルキル低級ア
ルキル基としては、シクロプロピルメチル、４―
シクロヘキシルブチル、２―シクロペンチルエチ
ル、シクロヘキシルメチル、２―シクロペンチル
プロピル、３―シクロヘキシルプロピル、シクロ
ペンチルメチル、２―シクロヘキシルエチル、２
―シクロヘキシルプロピル、２―シクロヘプチル
エチル、３―シクロブチルプロピル、１，１―ジ
メチル―２―シクロヘキシルエチル、１―メチル
―２―シクロペンチルエチル、５―シクロヘキシ
ルペンチル、６―シクロヘキシルヘキシル基な
ど；低級アルキレン基としては、メチレン、エチ
レン、メチルメチレン、トリメチレン、２―メチ
ルトリメチレン、２，２―ジメチルトリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン、２―エチルトリメチレン、１―メチルト
リメチレン基などを挙げることができる。本発明の化合物のうち、代表的なものを以下に
挙げる。２―〔３―（１―シクロヘキシルトラゾール―
５―イル）プロポキシ〕ナフタレン１―〔４―（１―フエニルトラゾール―５―イ
ル）ブトキシ〕ナフタレン２―〔３―（１―ベンジルテトラゾール―５―
イル）プロポキシ〕ナフタレン１―〔４―（１―シクロヘキシルメチル―５―
イル）ブトキシ〕ナフタレン４―（３―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）プロポキシ〕アセトアニリド３―〔４―（１―フエニルテトラゾール―５―
イル）ブトキシ〕プロピオニルアニリド２―〔３―（１―ベンジルテトラゾール―５―
イル）プロポキシ〕アセトアニリド４―（４―（１―シクロヘキシルメチルテトラ
ゾール―５―イル）ブトキシ〕ブチリルアニリド５―〔３―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）プロポキシ〕ベンズイミダゾール４―〔４―（１―フエニルテトラゾール―５―
イル）ブトキシ〕ベンズイミダゾール５―〔３―（１―ベンジルテトラゾール―５―
イル）プロポキシ〕ベンズイミダゾール４―〔４―（１―シクロヘキシルメチルテトラ
ゾール―５―イル）ブトキシ〕ベンズイミダゾー
ル５―〔３―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）プロポキシ〕―3.3―ジメチル―２
―オキシインドール４―〔４―（１―フエニルトラゾール―５―イ
ル）ブトキシ〕―３，３―ジメチル―２―オキシ
インドール５―〔３―（１―ベンジルテトラゾール―５―
イル）プロポキシ〕―３，３―ジメチル―２―オ
キシインドール４―〔４―１―シクロヘキシルメチルテトラゾ
ール―５―イル）ブトキシ〕―３，３―ジメチル
―２―オキシインドール５―〔３―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）プロポキシ〕―１，３―ジヒドロ―
2H―ベンズイミダゾール―２―オン５―〔３―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）プロポキシ〕―１―メチル―１，３
―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オ
ン５―〔３―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）プロポキシ〕―１，３―ジメチル―
１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―
２―オン５―〔３―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）プロポキシ〕―１―エチル―１，３
―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オ
ン５―〔３―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）プロポキシ〕―１，３―ジエチル―
１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―
２―オン４―〔４―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）ブトキシ〕―１―メチル―３―エチ
ル―１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾー
ル―２―オン５―〔３―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）プロポキシ〕―１―プロピル―１，
３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―
オン４―〔３―（１―シクロヘキシルテラゾール―
５―イル）プロポキシ〕―１，３―ジプロピル―
１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―
２―オン５―〔４―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）ブトキシ〕―１―ブチル―１，３―
ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オン４―〔３―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）プロポキシ〕―１，３―ジブチル―
１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―
２―オン５―〔３―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）プロポキシ〕―１―メチル―３―ブ
チル―１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾ
ール―２―オン５―〔４―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）ブトキシ〕―１―メチル―３―プロ
ピル―１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾ
ール―２―オン４―〔３―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）プロポキシ〕―１―プロピル―３―
ブチル―１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダ
ゾール―２―オン５―〔３―（１―フエニルテトラゾール―５―
イル）プロポキシ〕―１―メチル―１，３―ジヒ
ドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オン５―〔３―（１―フエニルテトラゾール―５―
イル）プロポキシ〕―１，３―ジメチル―１，３
―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オ
ン５―〔３―（１―フエニルテトラゾール―５―
イル）プロポキシ〕―１―エチル―１，３―ジヒ
ドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オン４―〔４―（１―フエニルテトラゾール―５―
イル）ブトキシ〕―１―ブチル―１，３―ジヒド
ロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オン４―〔４―（１―フエニルテトラゾール―５―
イル）ブトキシ〕―１―プロピル―３―ブチル―
１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―
２―オン５―〔３―（１―ベンジルテトラゾール―５―
イル）プロポキシ〕―１―メチル―１，３―ジヒ
ドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オン５―〔３―（１―ベンジルテトラゾール―５―
イル）プロポキシ〕―１，３―ジエチル―１，３
―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オ
ン６―〔４―（１―ベンジルテトラゾール―５―
イル）ブトキシ〕―１―プロピル―１，３―ジヒ
ドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オン５―〔４―（１―ベンジルテトラゾール―５―
イル）ブトキシ〕―１―メチル―３―プロピル―
１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―
２―オン５―〔３―（１―シクロヘキシルメチルテトラ
ゾール―５―イル）プロポキシ〕―１―メチル―
１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―
２―オン４―〔４―（１―シクロヘキサシルメチルテト
ラゾール―５―イル）ブトキシ〕―１―エチル―
１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―
２―オン５―〔３―（１―シクロヘキシルメチルテトラ
ゾール―５―イル）プロポキシ〕―１，３―ジプ
ロピル―１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダ
ゾール―２―オン４―〔４―（１―シクロヘキシルメチルテトラ
ゾール―５―イル）ブトキシ〕―１―メチル―３
―ブチル―2H―ベンズイミダゾール―２―オン５―〔（１―シクロヘキシルメチルテトラゾー
ル―５―イル）メトキシ〕―１―メチル―１，３
―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オ
ン本発明の化合物は、種々の方法で製造され、例
えば、下記反応式―に示す方法で製造できる。反応式〔式中、Ａ，R¹およびR²は前記に同じ。Ｘは
ハロゲン原子を示す〕反応式―で示される方法は、一般式（）のヒ
ドロキシ化合物と一般式（）のテトラゾール誘
導体とを常法により脱ハロゲン化水素反応に付し
て行なわれる。一般式式（）で示されるヒドロ
キシ化合物中、R²が

【式】のもの以外の化合物は全て既知化合物である。R²が

【式】を示す化合物、すなわち、ヒドロキシ―１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイ
ミダゾール誘導体は、既知または未知化合物であ
るが、未知化合物は、式〔式中、Ｒは低級アルキルを意味する〕で表わされる化合物を適当な溶媒下中または非溶
媒下、脱アルキル化剤の存在のもとに加熱して脱
アルキルすることにより製造することができる。
使用される溶媒としては酢酸、ベンゼン、ニトロ
ベンゼン、ジクロルメタン、ピリジンなどを例示
できる。使用される脱アルキル化剤としては臭化
水素酸、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、
三塩化ほう素、などを挙げることができる。使用
される脱アルキル化剤の量は化合物（）に対し
て通常大過剰用いるとよい。反応温度は通常35〜
250℃で、30分〜５時間で反応は終了する。式（）における基Ｘのハロゲン原子としては
臭素、塩素、ヨウ素が挙げられる。この脱ハロゲ
ン化水素反応は塩基性化合物を脱ハロゲン化水素
剤として用いて行なわれる。塩基性化合物として
は公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラートなどのアルコラート、
トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ―ジメチル
アニリン、Ｎ―メチルモルホリン、４―ジメチル
アミノピリジン、１，５―ジアザビシクロ〔４，
３，０〕ノネン―５（DBN）、１，５―ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン―５（DBU）、
１，４―ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
（DABCO）、４―ジメチルアミノピリジンなどの
有機塩基が挙げられる。該反応は無溶媒でもある
いは溶媒の存在下でも行なわれる。溶媒としては
反応に悪影響を与えない不活性のものがすべて用
いられ、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレ
ングリコールなどのアルコール類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグ
ライム、ジグライムなどのエーテル類、アセト
ン、メチルエルケトンなどのケトン類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非
プロトン性極性溶媒などが挙げられる。また該反
応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムどの金属
ヨウ化物の存在下に行なうのが有利である。上記方法におけるヒドロキシ化合物（）とテ
トラゾール誘導体（）との使用割合はとくに限
定されず、広範囲の中から適宜に選択されるが、
通常、前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好
ましくは等モル〜２倍モル量にて用いるのが望ま
しい。また、その反応温度もとくに限定されない
が、通常、室温〜200℃、好ましくは50〜150℃で
行なわれる。反応時間は通常１〜30時間、好まし
くは１〜15時間である。上記の方法で用いられる一方の出発原料である
ヒドロキシカルボスチリル（）は公知化合物で
あるが、他方の出発原料であるテトラゾール誘導
体（）は未知化合物であり、例えば下記反応式
―で示される方法により製造される。反応式：〔式中、Ｘは塩素、臭素およびヨウ素などのハ
ロゲン原子を示し、R¹およびＡは前記に同じ〕。すなわち、公知のもしくは公知と同様の方法で
製造される一般式（）で表わされるハロアミド
にPCl₅を反応させてハロイミン誘導体（）と
し、これを単離することなくアジ化水素酸
（HN₃）を反応させてテトラゾール誘導体（）
を得る。ハロアミド（）とPCl₅の反応は一般式に溶
媒中で行なわれる。使用される溶媒としては反応
に悪影響を与えない不活性のものがすべて用いら
れ、例えばベンゼン、キシレン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類、クロルベンゼン、ブロモベン
ゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、ｎ―
ヘキサン、ｎ―ヘプタンなどの炭化水素類が挙げ
られる。ハロアミド（）とPCl₅の使用割合は
通常、前者に対して後者を等モル〜２倍モル、好
ましくは等モル〜1.2倍モル使用するのが望まし
い。またその反応温度は通常−20℃〜50℃、好ま
しくは０〜25℃であり、また反応時間は30分〜５
時間、好ましくは１〜３時間である。以上のようにして得られたハロイミン誘導体
（）は単離することなく、HN₃（通常は、ベン
ゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ｎ―ヘキサ
ンなどの溶液として使用する）と反応させる。ハ
ロイミン誘導体（）とHN₃との使用割合は、
通常、前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好
ましくは等モル〜３倍モル、の範囲から選ばれ
る。また、その反応温度は０〜150℃であり、反
応時間は３時間〜２日間である。本発明の化合物は、そのままであるいは慣用の
製剤担体と共に、動物および人に投与することが
できる。投与形態としては通常の形態が採用さ
れ、例えば、錠剤、顆粒剤、経口用溶液どの経口
剤、注射剤などの非経口剤などが用いられる。投
与されるべき有効成分の量は広い範囲から適宜選
択されるが、所期の効果を発揮するためには１日
当り0.1〜30mg／Kgを１度にまたは数回に分けて
投与するのがよい。また投与単位形態中に有効成
分を１〜500mg含有せしめるのがよい。本発明における錠剤、カプセル剤、経口用溶液
などの経口剤は常法に従つて製造される。例えば
錠剤は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ス
テアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴムな
どの通常の製剤学的賦形剤と混合し、賦形され
る。カプセル剤は、本発明化合物を不活性の製剤
充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカ
プセル、軟質カプセルなどに充填して製造され
る。また、注射剤などの非経口剤も常法に従つて
製造され、例えば本発明の化合物を滅菌した水ま
たは生理食塩水などの液体担体に溶解または懸濁
して製造される。本発明化合物を製造するための原料化合物およ
び本発明化合物の製造例を参考例および実施例と
して以下に挙げる。参考例１乾燥ベンゼン200mlにＮ―（３―クロロブチリ
ル）シクロヘキシルアミン30.6gを加え、外部を
氷冷して内温を20℃以下に保ちながら、PCl₅36g
を撹拌下に添加する。この混合物を室温にて２時
間撹拌後、反応液をエバポレーターにて、浴温50
℃以下で約半量まで濃縮する。濃縮した液に、10
％HN₃を含むベンゼン140mlを、撹拌下、内温を
15℃以下に保ちつつ90分を要して滴下する。滴下
後、反応液を室温で一夜放置する。この混合液を
撹拌下に３時間還流したのち濃縮する。得られた
濃縮液にクロロホルム200mlを加えて抽出する。
クロロホルム層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液
および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
乾燥剤を去後、母液を濃縮し、残渣を含水イソ
プロパノールから再結晶して無色針状晶の１―シ
クロヘキシル―５―（３―クロロプロピル）テト
ラゾール28gを得る。融点82〜８℃ 参考例２１―シクロヘキシル―５―（３―クロロプロピ
ル）テトラゾール11gにヨウ化ナトリウム11.5gを
加え、さらにアセトン60mlを加えて５時間還流す
る。反応液を濃縮後、クロロホルムで抽出し、抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し黄
色固体の１―シクロヘキシル―５―（３―ヨード
プロピル）テトラゾール13.5gを得る。参考例３１―エチル―６―メトキシ―１，３―ジヒドロ
―2H―ベンズイミダゾール―２―オン7.3gに47
％臭素酸を加えアルゴン雰囲気で２時間還流し、
濃縮乾固する。80％エタノール中活性炭処理し、
濃縮後希エタノールから再結晶すると、針状晶の
１―エチル―６―ヒドロキシ―１，３―ジヒドロ
―2H―ベンズイミダゾール―２―オン5.6g（83
％）を得る。融点196〜199℃ 実施例１イソプロピルアルコール50mlに２―ナフトール
3.0gおよびDBU3gを加え、還流しながらこれに
１―シクロヘキシル―５―（３―ヨードプロピ
ル）テトラゾール8.3gを含むイソプロピルアルコ
ール溶液150mlを２時間で滴下する。この混合液
を３時間還流し、濃縮後、クロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を10％塩酸、1N―水酸化ナ
トリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。これを濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ（溶媒：クロロホルム）によ
り目的物質を分離し、酢酸エチル―ｎ―ヘキサン
から再結晶すると、無色針状晶の２―〔３―（１
―シクロヘキシルテトラゾール―５―イル）プロ
ポキシ〕ナフタレン3.2g（46％）を得る。融点
96.3〜97.0℃ 実施例２実施例１と同様にして下記の化合物を得る。４―〔３―（１―シクロヘキシルテトラゾール
―５―イル）プロポキシ〕アセトアニリド、無色
針状晶、融点150.5〜151.5℃ 実施例３イソプロピルアルコール100mlに５―ヒドロキ
シベンズイミダゾール2gおよびDBU2.6mlを加
え、還流撹拌下に、さらに１―シクロヘキシル―
５―（３―ヨードプロピル）テトラゾール6.1gを
含むイソプロピルアルコール溶液150mlを100分間
で滴下する。滴下後、混合液を撹拌下に４時間還
流したのち濃縮する。えられた残渣をクロロホル
ムで抽出し、クロロホルム層を希水酸化ナトリウ
ム水溶液、水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイ（クロロホルム：メタノール＝20：１）
で精製する。濃縮残渣をメタノール―塩酸で酸性
とし、メタノール―イソプロピルアルコールより
再結晶すると黄色粉末の５―〔３―（１―シクロ
ヘキシルテトラゾール―５―イル）プロポキシ〕
ベンズイミダゾール塩酸塩1.3g（24％）を得る。
融点243〜245.5℃（分解）実施例４イソプロピルアルコール20mlに3.3―ジメチル
―５―ヒドロキシ―２―オキシインドール0.33g
およびDBU0.4gを加え、この混合物を還流し、
これに１―シクロヘキシル―５―（３―ヨードプ
ロピル）テトラゾール0.9gを含むイソプロピルア
ルコール溶液40mlを１時間で滴下する。この混合
液を６時間還流し、濃縮後、クロロホルム抽出す
る。クロロホルム層を1N―水酸化ナトリウム水
溶液、水、10％塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮後、シカゲ
ルカラムクロマトグラフイ（クロロホルム：メタ
ノール＝20：１）で精製し、酢酸エチルから再結
晶すると無色針状晶の５―〔３―（１―シクロヘ
キシルテトラゾール―５―イル）プロポキシ〕―
３，３―ジメチル―２―オキシインドール0.16g
（23％）を得る。融点195〜197℃ 実施例５イソプロピルアルコール150mlに、１，３―ジ
ヒドロ―５―ヒドロキシ―2H―ベンズイミダゾ
ール２―オン3.0gおよびDBU3.3gを加え、１時間
還流する。これに１―シクロヘキシル―５―（３
―ヨードプロピル）テトラゾール7.4gを含むイソ
プロピルアルコール溶液150mlを２時間で滴下す
る。この混合液を８時間還流し、濃縮後、クロロ
ホルム抽出する。クロロホルム層を20％炭酸カリ
ウム水溶液、10％塩酸、水で洗浄し、濃縮する。
えられた残渣に2N―水酸化ナトリウム水溶液200
mlを加え、１時間撹拌し、過する。液に濃塩
酸を加えてPH１とし、氷冷して析出した澱を取
する。この析出物を水洗後、80％エタノールに溶
解し、活性炭処理し、濃縮する。ついで、これを
アセトンから再結晶すると無色板状晶の５―〔３
―（１―シクロヘキシルテトラゾール―５―イ
ル）プロポキシ〕―１，３―ジヒドロ―2H―ベ
ンズイミダゾール―２―オン0.9g（13％）を得る。
融点205〜206℃ 実施例６イソプロピルアルコール50mlに、５―ヒドロキ
シ―１―メチル―１，３―ジヒドロ―2H―ベン
ズイミダゾール―２―オン1.55gおよびDBU2.9g
を加え、時間還流し、これに１―シクロヘキシル
―５―（３―ヨードプロピル）テトラゾール4.6g
を含むイソプピルアルコール溶液を15時間で滴下
する。この混合液を３時間還流したのち濃縮し、
クロロホルムで抽出する。この抽出液を10％塩
酸、水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイ（クロロホルム：メタノール＝30：
１）で分離し、活性炭処理したのち、エタノール
―水から再結晶すると無色板状晶の５―〔３―
（１―シクロヘキシルテトラゾール―５―イル）
プロポキシ〕―１―メチル―１，３―ジヒドロ―
2H―ベンズイミダゾール―２―オン1.38g（41％）
を得る。融点191.5〜193.5℃ 実施例７〜12 実施例６と同様にして下記の化合物を得る。 (7) ５―〔３―（１―フエニルテトラゾール―５
―イル）プロポキシ〕―１―メチル―１，３―
ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オ
ン、融点161.5〜164.5℃ (8) ５―〔３―（１―ベンジルテトラゾール―５
―イル）プロポキシ〕―１―メチル―1.3―ジ
ヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オン、
融点140.5〜143.5℃ (9) ５―〔３―（１―シクロヘキシルメチルテト
ラゾール―５―イル）プロポキシ〕―１―メチ
ル―１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾ
ール―２―オン、融点165.5〜168℃ (10) ５―〔３―（１―シクロヘキシルテトラゾー
ル―５―イル）プロポキシ〕―１，３―ジメチ
ル―１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾ
ール―２―オン、融点点113〜115℃ (11) ６―〔３―（１―シクロヘキシルテトラゾー
ル―５―イル）プロポキシ〕―１―エチル―
１，３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール
―２―オン、融点157〜158℃ (12) ６―〔３―（１―エチルテトラゾール―５―
イル）プロポキシ〕―１―エチル―１，３―ジ
ヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―オン、
融点122〜125℃ 薬理試験供試化合物： 1.5―［３―（１―シクロヘキシルテトラゾー
ル―５―イル）プロポキシ］―３，３―ジメチル
―２―オキシインドール（実施例４の化合物） 2.6―［３―（１―シクロヘキシルテトラゾー
ル―５―イル）プロポキシ］―１―エチル―１，
３―ジヒドロ―2H―ベンズイミダゾール―２―
オン（実施例６（11）の化合物）試験方法：ネイチユア（Nature）、第927〜929頁、1962年
に記載の方法に準じて薬理試験を行つた。血小板凝集阻止作用はAG―型凝集計
（aggregometer）［ブライストン・マニユフアク
チユアリング・カンパニー（Bryston
Manufacturing Co.）製］を用いて測定した。ウサギより採取した血液に3.8％クエン酸ナト
リウム水溶液［3.8％クエン酸ナトリウム水溶液
と血液との混合比率は、１：９（容量比）である］
を加えた血液試料を1000rpm（200xg）で10分間
遠心分離して、上澄部分の血小板濃度の高い血奨
［platelet rich plasma］を分離する（ここで分
離された血奨を以下PRP―１と略す）。 PRP―１の分離後の残りの血液試料を更に
3000prm（1500xg）で15分間遠心分離して、上澄
部分を採取して、血小板濃度の低い血奨
（platelet poor plasma）を得る（ここで分離さ
れた血奨を以下PPPと略す）。前記PRP―１中に含まれている血小板の数を
ブレツチヤー・クロカイント法（BBrecher
Clonkite Method）［J.APPl.Physiol.3，365〜
375（1950）］で測定した。アデノシン・ジホスフエート―誘発凝集抑制試
験（以下ADP―誘発凝集抑制試験と略す）に供
するため、PRP―１をPPPで希釈して、
300000／mm²の血小板を含む試料を調製した（ここ
で調製された試料を以下PRP―２と略す）。又コ
ラーゲン―誘発凝集抑制試験に供するため、
PRP―１をPPPで希釈して450000／mm²の血小板
を含む試料を調製した（ここで調製された試料を
以下PRP―３と略す）。 ADP―誘発凝集抑制試験：回転子を入れた血小板凝集測定用セルに試験す
べき化合物を予め定めた濃度で含有する凝液
0.01mlと前記で調製されたPRP―２、0.6mlを加
え、このセルを37℃に保温された血小板凝集計の
セル室に入れ（回転速度は、1100rpmに調節され
ている）、１分後、7.5×10_- ⁵M ADP溶液0.07ml
を添加し、光の透過度の変化を記録した。上記試験で使用される7.5×10^-5M ADP溶液は
ADP粉末（シグマ社製）をオーレン・ベロナー
緩衝液（PH＝7.35）に加え調整した。血小板の凝集が最大となつた時点（光の透過度
が最大となつた時点）の凝集率を下記の式より算
出した。凝集率（％）＝c₁―a₁／b₁―a₁×100 a₁：PRP―２の光の透過度 b₁：PPPの光の透過度 c₁：上記の方法で血小板凝集を起こさせ血小板
凝集が最大となつた時の光の透過度試験化合物の血小板凝集阻止作用は、下記のよ
うに求めた。試験化合物溶液の代わりに、試験化合物を溶解
した溶媒を加えて、同様に血小板凝集させ、凝集
率を求め、これをコントロールの凝集率とした。阻止率（％）＝A₁―B₁／A₁×100 A₁：コントロールの凝集率 B₁：試験化合物の凝集率コラーゲン誘発凝集抑制試験：回転子を入れた血小板凝集測定用セルに試験す
べき化合物を予め定めた濃度で含有する溶液0.01
mlと前記で調製されたPRP―３、0.6mlを加え、
このセルを37℃に保温された血小板凝集計のセル
室に入れ（回転子の回転速度は：1100rpmに調節
されている）、１分後、7.5×10^-5M コラーゲン
溶液0.07mlを添加し、光の透過度の変化を記録し
た。上記試験において使用されたコラーゲン溶液は
オーレン・ベロナール緩衝液（PH＝7.35）５mlに
コラーゲン100mgをすりつぶし加え、得られた上
澄液を分離して調製した。血小板の凝集が最大となつた時点（光の透過度
が最大となつた時点）の凝集率を下記の式より算
出した。凝集率（％）＝c₂―a₂／b₂―a₂×100 a₂： PRP―３の光の透過度 b₂： PPPの光の透過度 c₂：上記の方法で血小板凝集を起こさせ血小板
板凝集が最大となつた時の光の透過度試験化合物の血小板凝集阻止算作用は、下記の
ように求めた。試験化合物溶液の代わりに、試験化合物を溶解
した溶媒を加えて、同様に血小板凝集させ、凝集
率を求め、これをコントロールの凝集率とした。阻止率（％）＝A₂―B₂／A₂×100 A₂：コントロールの凝集率 B₂：試験化合物の凝集率結果：上記試験結果を次表に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、Ａは低級アルキレン基、R¹は低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低
級アルキル基、フエニル基またはフエニル低級ア
ルキル基、R²は式
【式】【式】または【式】で示される基、R³およびR⁴は同一または異なつて、水素原子または低級アルキ
ル基、R⁵は低級アルカノイル基を示す〕で表わされるテトラゾール誘導体およびその塩。