JPS648623B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規なカルボスチリル誘導体に関す
る。 本発明のカルボスチリル誘導体は文献未載の新
規化合物であつて、下記一般式(1)で表わされる。 〔式中R1は低級アルキル基を、R2はシクロア
ルキル基又はピリジル基を、Ａは低級アルキレン
基をそれぞれ示す。またカルボスチリル骨格の３
位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合
を示す。〕 上記一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導
体は優れた血小板凝集抑制作用、ホスホジエステ
ラーゼ阻害作用、抗潰瘍作用、強心作用（陽性の
心筋変力作用）、消炎作用及び降圧作用を有し、
血栓症の予防及び治療剤、ホスホジエステラーゼ
阻害剤、抗潰瘍剤、強心剤、消炎剤、降圧剤等と
して有用である。 本明細書においてR1，R2及びＡで示される各
基としては、より具体的には夫々次のものを挙げ
ることができる。 低級アルキル基……メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert―ブチル、ペン
チル、ヘキシル基等。 シクロアルキル基……シクロピロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル基等。 低級アルキレン基……メチレン、エチレン、メ
チルメチレン、トリメチレン、２―メチルトリメ
チレン、２，２―ジメチルトリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２
―エチルトリメチレン、１―メチルトリメチレン
基等。 本発明の化合物のうち代表的なものを以下に掲
げる。 Γ ６―〔３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチ
リル、６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘ
キシルカルボニルアミノ）プロポキシ〕―３，
４―ジヒドロカルボスチリル （これらを総称して「６―〔３―（Ｎ―メチル
―Ｎ―シクロヘキシルカルボニルアミノ）プロ
ポキシ〕カルボスチリル及びその３，４位水素
体」という。以下の化合物についても同じ。） Γ ６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロオクチ
ルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロプロピ
ルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（３―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（４―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（３―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛３―〔Ｎ―プロピル―Ｎ―（３―ピリ
ジルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボ
スチリル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔３―〔Ｎ―ヘプチル―Ｎ―シクロヘキ
シルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛３―〔Ｎ―ｔ―ブチル―Ｎ―（２―ピ
リジルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カル
ボスチリル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔４―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボスチリ
ル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛４―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（３―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕ブトキシ｝カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔４―〔Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボスチリ
ル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛４―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（３―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕ブトキシ｝カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔４―〔Ｎ―ブチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボスチリ
ル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛４―〔Ｎ―ｔ―ブチル―Ｎ―（３―ピ
リジルカルボニル）アミノ〕ブトキシ｝カルボ
スチリル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔６―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ヘキシルオキシ〕カルボ
スチリル及びその３，４位水素体 Γ ５―〔４―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボスチリ
ル及びその３，４位水素体 Γ ５―〔４―（Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボスチリ
ル及びその３，４位水素体 Γ ５―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（３―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ５―〔６―（Ｎ―ヘキシル―Ｎ―シクロヘキ
シルカルボニルアミノ）ヘキシルオキシ〕カル
ボスチリル及びその３，４位水素体 Γ ７―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ７―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（３―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ７―〔４―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボスチリ
ル及びその３，４位水素体 Γ ８―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ８―｛４―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（３―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕ブトキシ｝カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反応
行程式―１に示す方法により製造される。 〔式中X1及びX2はハロゲン原子、低級アルカ
ンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキ
シ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。
R1，R2，Ａ及びカルボスチリル骨格の３位及び
４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 即ち一般式(1)で表わされる本発明の化合物は公
知の一般式(2)で表わされるカルボスチリル誘導体
と公知の一般式(3)で表わされる化合物とを反応さ
せ、次いで生成する一般式(4)で表わされるカルボ
スチリル誘導体に公知の一般式(5)で表わされるア
ルキルアミンを反応させ、さらに生成する一般式
(6)で表わされるカルボスチリル誘導体に公知の一
般式(7)で表わされる酸塩化物を反応させることに
より製造される。 一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物との反応
は、無溶媒で又は通常の不活性溶媒中で、室温〜
200℃程度、好ましくは60〜120℃の温度条件下、
数時間〜24時間程度で完結する。不活性溶媒とし
ては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、
エチレングリコール、ジメチルエーテル等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級アルコール類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤
を使用できる。上記反応はより有利には塩基性化
合物を脱酸剤として用いて行なわれる。該塩基性
化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、
キノリン等の第三級アミン類等を例示できる。ま
た上記反応は、必要に応じ反応促進剤として、沃
化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金
属化合物又はヘキサメチルリン酸トリアミドを添
加して行ない得る。上記反応における一般式(2)で
表わされる化合物と、一般式(3)で表わされる化合
物との使用割合は、特に限定されず広い範囲内で
適宜選択されるが、通常前者に対し後者を等モル
〜過剰量好ましくは等モル〜３倍モル程度とする
のがよい。 一般式(4)の化合物と一般式(5)の化合物との反応
は、前記一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物と
の反応と同様にして行なえばよい。 一般式(6)の化合物と一般式(7)の化合物との反応
には通常のシヨツテン―バウマン反応が適用でき
る。シヨツテン―バウマン反応は塩基性化合物の
存在下適当な溶媒中にて行われる。用いられる塩
基性化合物としてはシヨツテン―バウマン反応に
慣用の化合物が用いられ例えば、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン、Ｎ―メチルモルホリン、１，５―ジアザビ
シクロ〔４，３，０〕ノネン―５（DBN）、１，
５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン―
５（DBU）、１，４―ジアザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン（DABCO）、４―ジメチルアミノ
ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機塩基が挙げられる。また用いられる溶媒
としては具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、
酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒な
どが挙げられる。該反応は−20〜150℃程度好ま
しくは０〜50℃において行われ、反応時間は一般
に５分〜10時間程度である。一般式(6)の化合物と
一般式(7)の化合物との使用割合としては、特に限
定されず広い範囲内で適宜選択されるが、通常前
者に対し後者を少なくとも等モル量程度、好まし
くは等モル〜1.5倍モル量用いるのがよい。 前記反応行程式―１において、X1及びX2で示
される低級アルカンスルホニルオキシ基としては
具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスル
ホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、
プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオ
キシ、tert―ブタンスルホニルオキシ、ペンタン
スルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基
等を例示でき、またアリールスルホニルオキシ基
としては具体的にはフエニルスルホニルオキシ、
４―メチルフエニルスルホニルオキシ、２―メチ
ルフエニルスルホニルオキシ、４―ニトロフエニ
ルスルホニルオキシ、４―メトキシフエニルスル
ホニルオキシ、３―クロルフエニルスルホニルオ
キシ、α―ナフチルスルホニルオキシ基等の置換
又は未置換のアリールスルホニルオキシ基を例示
でき、またアラルキルスルホニルオキシ基として
は具体的にはベンジルスルホニルオキシ、２―フ
エニルエチルスルホニルオキシ、４―フエニルブ
チルスルホニルオキシ、４―メチルベンジルスル
ホニルオキシ、２―メチルベンジルスルホニルオ
キシ、４―ニトロベンジルスルホニルオキシ、４
―メトキシベンジルスルホニルオキシ、３―クロ
ルベンジルスルホニルオキシ、α―ナフチルメチ
ルスルホニルオキシ基等の置換又は未置換のアラ
ルキルスルホニルオキシ基を例示できる。 また一般式(1)で表わされる本発明の化合物は下
記反応行程式―２に示す方法により製造される。 〔式中R1，R2，Ａ，X1、及びカルボスチリル
骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 反応行程式―２における一般式(2)の化合物と一
般式(8)の化合物との反応には、上記一般式(2)の化
合物と一般式(3)の化合物との反応の場合と同様の
反応条件を採用できる。一般式(8)の化合物は新規
化合物であり、例えば下記反応行程式―３に示す
方法に従い製造される。 〔式中R1，R2，Ａ，X1及びX2は前記に同じ。〕 反応行程式―３における一般式(3)の化合物と一
般式(5)の化合物との反応には、上記一般式(2)の化
合物と一般式(3)の化合物との反応の場合と同様の
反応条件を採用でき、また一般式(9)の化合物と一
般式(7)の化合物との反応には、上記一般式(6)の化
合物と一般式(7)の化合物との反応の場合と同様の
反応条件を採用できる。 また本発明の化合物においては、反応行程式―
４に示すようにカルボスチリル骨格の３位と４位
の炭素間結合が二重結合を示す化合物（1a）及
び該炭素間結合が一重結合を示す化合物（1b）
は還元反応及び脱水素反応により相互に変換可能
である。 〔式中R1，R2及びＡは前記に同じ。〕 一般式（1a）の化合物の還元には通常の接触
還元条件が適用される。用いられる触媒としては
パラジウム、パラジウム―炭素、プラチナ、ラネ
ーニツケル等の金属を例示でき、斯かる金属を通
常の触媒量で用いるのがよい。また用いられる溶
媒としては例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル等を
挙げることができる。該還元反応は常圧及び加圧
下のいずれでも行なうことができるが、通常常圧
〜30Kg／cm2、好ましくは常圧〜３Kg／cm2にて行な
うのがよい。また反応温度としては通常０〜100
℃程度、好ましくは室温〜70℃とするのがよい。 また一般式（1b）の化合物の脱水素反応は適
当な溶媒中酸化剤を使用して行なわれる。用いら
れる酸化剤としては例えば２，３―ジクロロ―
５，６―ジシアノベンゾキノン、クロラニル
（２，３，５，６―テトラクロロベンゾキノン）
等のベンゾキノン類、Ｎ―ブロモコハク酸イミ
ド、臭素等の臭素化剤を挙げることができる。酸
化剤の使用量としては特に限定されず広い範囲か
ら適宜選択すればよいが、通常一般式（1b）の
化合物に対して通常１〜５倍モル量、好ましくは
１〜２倍モル量使用するのがよい。また溶媒とし
てはジオキサン、テトラヒドロフラン、メトキシ
エタノール、ジメトキシエタン等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の芳香
族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ブタノール、アミルアルコール、ヘキ
サノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の極性非プロトン溶媒類等を例示で
きる。該反応は通常室温〜300℃、好ましくは50
〜200℃にて行なわれ、一般に１〜40時間程度で
反応は終了する。 斯くして得られる本発明の化合物は通常用いら
れている分離手段により容易に単離、精製され
る。斯かる分離手段としては沈殿法、抽出法、再
結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテ
イブ薄層クロマトグラフイー等を例示できる。 本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に動物及び人に投与することができる。
投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ
適宜選択して使用される。斯かる投与単位形態と
しては錠剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注
射剤等の非経口剤等を例示できる。投与されるべ
き有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲
から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するた
めには１日当り体重１Kg当り0.1〜30mgとし、１
回〜数回に分けて投与するのがよい。また投与単
位形態中に有効成分を１〜500mg含有せしめるの
がよい。 本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等
の経口剤は常法に従つて製造される。例えば錠剤
は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステア
リン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の通
常の製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプ
セル剤は本発明化合物を不活性の製剤充填剤もし
くは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟
質カプセル等に充填される。また注射等の非経口
剤は常法に従つて製造される。即ち非経口投与用
薬剤は本発明化合物を滅菌した液状担体に溶解又
は懸濁して製造される。好ましい担体は水又は塩
水である。 本発明化合物を合成するための原料化合物の製
造例を参考例として、また本発明化合物の製造例
を実施例として以下に挙げる。 参考例 １ ５―（２―クロルエトキシ）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル4.5ｇをエタノール50mlに溶解
し、tert―ブチルアミン14.6ｇを加えて12時間還
流を行なう。反応液を減圧濃縮し残渣に濃塩酸を
加え析出する。５―（２―クロルエトキシ）―
３，４―ジヒドロカルボスチリルを去る。液
を減圧濃縮乾固する。濃縮残留物を水に溶解して
酢酸エチルで抽出を行い、水層を希水酸化ナトリ
ウム液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出
を行なう。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
酢酸エチルを留去し、残留物をイツプロパノール
に溶解して塩酸ガス飽和ジオキサン液を加え、析
出する結晶を取する。この結晶をエタノールか
ら再結晶して無色鱗片状の５―（２―tert―ブチ
ルアミノエトキシ）―３，４―ジヒドロカルボス
チリル塩酸塩0.2ｇを得る。 融点280℃（分解） 参考例 ２ ５―（２―クロルエトキシ）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル4.5ｇをエタノール50mlに溶解
し、イソプロピルアミン11.8ｇを加えて15時間還
流を行なう。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸を加え
て析出する沈殿物を去する。この液を減圧濃
縮し、残渣を水に溶解し希水酸化ナトリウム液で
アルカリ性にする。析出する結晶を取し、イソ
プロパノール溶解後、塩酸ガス飽和メタノール液
を加えて析出する結晶を取する。この結晶をエ
タノールから再結晶して無色針状の５―（２―イ
ソプロピルアミノエトキシ）―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル塩酸塩0.8ｇを得る。 融点228〜231℃ 参考例 ３ ６―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル48ｇをジメチルホルムアミド500mlにとかし、
炭酸カリウム55ｇを加え、約40℃、撹拌下１，３
―ジブロモプロパンを滴下する。４時間撹拌後、
炭酸カリウムを去し、液を濃縮乾固する。残
渣に水を加えて結晶化させ取し、水洗して36ｇ
の無色針状晶の６―（３―ブロモプロポキシ）―
３，４―ジヒドロカルボスチリルを得る。 融点121〜124℃ 参考例２と同様にして参考例４〜６の化合物を
得る。 参考例 ４ ６―〔３―（Ｎ―メチルアミノ）プロポキシ〕
カルボスチリル 黄色プリズム晶、融点160〜161.5℃ 参考例 ５ ６―〔４―（Ｎ―メチルアミノ）ブトキシ〕カ
ルボスチリル 無色針状晶、融点210〜213℃ 参考例 ６ ６―〔４―（Ｎ―メチルアミノ）ブトキシ〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル 無色針状晶、融点182〜183.5℃ 実施例 １ ６―〔３―（Ｎ―メチルアミノ）プロポキシ〕
―カルボスチリル２ｇにジメチルホルムアミド50
ml、水20ml及び炭酸カリウム1.65ｇを加えて外部
氷冷下、シクロヘキサンカルボン酸クロライド
1.75ｇを滴下し、1.5時間室温下撹拌する。クロ
ロホルム抽出し、飽和食塩水で十分洗浄し、続い
て希塩酸、水で洗浄する。濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタノ
ール＝30：１）で精製する。クロロホルム―石油
エーテルから再結晶し、無色針状晶の６―〔３―
（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシルカルボニルア
ミノ）プロポキシ〕カルボスチリル1.5ｇ（50.8
％）を得る。 融点162〜163.5℃ 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして
実施例２〜６の化合物を得る。 実施例 ２ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（３―ピリジル
カルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボスチ
リル 無色針状晶、融点164〜166.5℃ 実施例 ３ ６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル
カルボニルアミノ）プロポキシ｝―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル 無色プリズム晶、融点87〜89℃ 実施例 ４ ６―〔４―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル
カルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボスチリル 無色針状晶、融点118.5〜120℃ 実施例 ５ ６―〔４―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル
カルボニルアミノ）ブトキシ〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル 無色プリズム晶、融点89.5〜91℃ 実施例 ６ ５―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル
カルボニルアミノ）プロポキシ〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル 無色針状晶、融点76〜79℃ 実施例 ７ ６―〔４―（Ｎ―メチル）ブトキシ〕カルボス
チリル3.6ｇにジメチルホルムアミド20ml及びト
リエチルアミン0.98mlを加えて氷冷後にシクロヘ
キサンカルボン酸クロライド0.5ｇを滴下する。
室温下にて２時間撹拌する。反応液をクロロホル
ム抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水でよく
洗い、希炭酸水素ナトリウム溶液、希塩酸、水の
順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（AcOEt→AcOEt：MeOH＝10：１）で精製して
無色針状晶の６―〔４―（Ｎ―メチル―Ｎ―シク
ロヘキシルカルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボ
スチリル0.7ｇを得る。 融点118.5〜120℃ 実施例 ８ ６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル
カルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチリル
0.7ｇにメタノール100ml及び10％Pd―C0.2ｇを加
えて接触還元する。60〜70℃、水素圧２〜３気圧
で６時間水素化する。触媒を去し、濃縮後酢酸
エチル―イソプロピルエーテルより再結晶して無
色プリズム晶の６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シ
クロヘキシルカルボニルアミノ）プロポキシ〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル0.5ｇを得る。 融点87〜88℃ 適当な出発原料を用い、実施例８と同様にして
実施例９〜10の化合物を得る。 実施例 ９ ６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル
カルボニルアミノ）ブトキシ〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル 無色プリズム晶、融点89.5〜91℃ 実施例 10 ６―〔４―（Ｎ―プロピル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ブトキシ〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル 無色針状晶、融点109〜111.5℃ 薬理試験 １ ネイチヤー第927〜929頁（1962年）に記載の方
法に準じて血小板凝集阻止作用を調べた。即ち血
小板凝集阻止作用をAG―型の凝集計
（aggregometer）〔ブライストン・マニユフアク
チユアリング・コンパニー（Bryston
Manufacturing Co.）製〕を用いて測定した。兎
から採取した血液試料は3.8％クエン酸ナトリウ
ム水溶液と全血液の混合物で、その混合比率は
１：９（容積比）である。該試料を1000rpm（200
×ｇ）で10分間遠心分離して、上清部分の血小板
濃度の高い血漿（Platelet rich plasma）（以下
「PRP―１」という）を得る。得られたPRP―１
を分離し、残りの血液試料を3000rpm（1500×ｇ）
で15分間更に遠心分離して、上清部分を採取し
て、血小板濃度の低い血漿（Platelet poor
plasma）（以下「PPP」という）を得る。 前記PRP―１中に含まれている血小板の数を
ブレツチヤー・クロンカイト法（Brecher―
Clonkite Method、J.Appl.Physiol.，３，365〜
375（1950））で測定した。アデノシン・ジホスフ
エート（ADP）―誘発凝集抑制試験に供するた
め、PRP―１をPPPで希釈して300000／mm3の血
小板を含む試料（以下「PRP―２」という）を
調製し、またコラーゲン―誘発凝集抑制試験に供
するため、PRP―１をPPPで希釈して450000／
mm3の血小板を含む試料（以下「PRP―３」とい
う）を調製した。 (1) ADP―誘発凝集抑制試験 回転子を入れた血小板凝集測定用セルに試験す
べき化合物を予め定めた濃度で含有する溶液0.01
ml及び上記で調製したPRP―２を0.6ml加え、こ
のセルを37℃に保温された血小板凝集計のセル室
に入れ（回転子の回転速度は1100rpmに調節され
ている）、１分後、7.5×10-5MADP溶液を0.07ml
添加し、光の透過度の変化を記録した。上記試験
で使用される7.5×10-5MADP溶液は、ADP粉末
（シグマ社製）をオーレン・ベロナール緩衝液
（PH＝7.35）に加え調製された。血小板の凝集が
最大となつた時点（光の透過度が最大となつた時
点）の凝集率を下記の式より算出した。 凝集率＝c1−a1／b1−a1×100 ここで a1：PRP―２の光の透過度 b1：PPPの光の透過度 c1：上記の方法で血小板凝集を起こさせ、血小
板凝集が最大となつた時の光の透過度 試験化合物の血小板凝集阻止作用は、下記のよ
うにして求めた。 試験化合物溶液の代りに試験化合物を溶解した
溶媒を加えて、上記と同様に血小板を凝集させて
凝集率を求め、これをコントロールの凝集率とし
た。 阻止率（％）＝A1−B1／A1×100 A1：コントロールの凝集率 B1：試験化合物の凝集率 得られた結果を第１表に示した。 (2) コラーゲン―誘発凝集抑制試験 回転子を入れた血小板凝集測定用セルに試験す
べき化合物を予め定めた濃度で含有する溶液0.01
ml及び上記で調製したPRP―３を0.6ml加え、こ
のセルを37℃に保温された血小板凝集計のセル室
に入れ（回転子の回転速度は1100rpmに調節され
ている）、１分後、7.5×10-5Mコラーゲン溶液
0.07mlを添加し、光の透過度の変化を記録した。
上記試験で使用される7.5×10-5Mコラーゲン溶
液は、オーレン・ベロナール緩衝液（PH＝7.35）
５mlにコラーゲン100mgをすりつぶし加え、得ら
れた上澄液を分離して調製された。血小板の凝集
が最大となつた時点（光の透過度が最大となつた
時点）の凝集率を下記の式より算出した。 凝集率＝c2−a2／b2−a2×100 ここで a2：PRP―３の光の透過度 b2：PPPの光の透過度 c2：上記の方法で血小板凝集を起こさせ、血小
板凝集が最大となつた時の光の透過度 試験化合物の血小板凝集阻止作用は、下記のよ
うにして求めた。 試験化合物溶液の代りに試験化合物を溶解した
溶媒を加えて、上記と同様に血小板を凝集させて
凝集率を求め、これをコントロールの凝集率とし
た。 阻止率（％）＝A2−B2／A2×100 A2：コントロールの凝集率 B2：試験化合物の凝集率 得られた結果を第２表に示した。 該試験の供試化合物は、以下の通りである。 No.１ ６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキ
シルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カル
ボスチリル（本発明化合物、実施例１） No.２ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（３―ピリ
ジルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カ
ルボスチリル（本発明化合物、実施例２） No.３ ６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキ
シルカルボニルアミノ）プロポキシ〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル（本発明
化合物、実施例３） No.４ ６―（３―プロピオニルアミノ）プロポキ
シ―３，４―ジヒドロカルボスチリル（特
開昭54―30184号公報に記載の実施例３の
化合物） No.５ ６―〔３―（イミダゾリン―２―イルアミ
ノ）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル（特開昭54―30184号公報に記
載の実施例４の化合物）
る。 本発明のカルボスチリル誘導体は文献未載の新
規化合物であつて、下記一般式(1)で表わされる。 〔式中R1は低級アルキル基を、R2はシクロア
ルキル基又はピリジル基を、Ａは低級アルキレン
基をそれぞれ示す。またカルボスチリル骨格の３
位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合
を示す。〕 上記一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導
体は優れた血小板凝集抑制作用、ホスホジエステ
ラーゼ阻害作用、抗潰瘍作用、強心作用（陽性の
心筋変力作用）、消炎作用及び降圧作用を有し、
血栓症の予防及び治療剤、ホスホジエステラーゼ
阻害剤、抗潰瘍剤、強心剤、消炎剤、降圧剤等と
して有用である。 本明細書においてR1，R2及びＡで示される各
基としては、より具体的には夫々次のものを挙げ
ることができる。 低級アルキル基……メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert―ブチル、ペン
チル、ヘキシル基等。 シクロアルキル基……シクロピロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル基等。 低級アルキレン基……メチレン、エチレン、メ
チルメチレン、トリメチレン、２―メチルトリメ
チレン、２，２―ジメチルトリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２
―エチルトリメチレン、１―メチルトリメチレン
基等。 本発明の化合物のうち代表的なものを以下に掲
げる。 Γ ６―〔３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチ
リル、６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘ
キシルカルボニルアミノ）プロポキシ〕―３，
４―ジヒドロカルボスチリル （これらを総称して「６―〔３―（Ｎ―メチル
―Ｎ―シクロヘキシルカルボニルアミノ）プロ
ポキシ〕カルボスチリル及びその３，４位水素
体」という。以下の化合物についても同じ。） Γ ６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロオクチ
ルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロプロピ
ルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（３―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（４―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（３―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛３―〔Ｎ―プロピル―Ｎ―（３―ピリ
ジルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボ
スチリル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔３―〔Ｎ―ヘプチル―Ｎ―シクロヘキ
シルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛３―〔Ｎ―ｔ―ブチル―Ｎ―（２―ピ
リジルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カル
ボスチリル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔４―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボスチリ
ル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛４―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（３―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕ブトキシ｝カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔４―〔Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボスチリ
ル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛４―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（３―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕ブトキシ｝カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔４―〔Ｎ―ブチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボスチリ
ル及びその３，４位水素体 Γ ６―｛４―〔Ｎ―ｔ―ブチル―Ｎ―（３―ピ
リジルカルボニル）アミノ〕ブトキシ｝カルボ
スチリル及びその３，４位水素体 Γ ６―〔６―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ヘキシルオキシ〕カルボ
スチリル及びその３，４位水素体 Γ ５―〔４―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボスチリ
ル及びその３，４位水素体 Γ ５―〔４―（Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボスチリ
ル及びその３，４位水素体 Γ ５―｛３―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（３―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ５―〔６―（Ｎ―ヘキシル―Ｎ―シクロヘキ
シルカルボニルアミノ）ヘキシルオキシ〕カル
ボスチリル及びその３，４位水素体 Γ ７―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ７―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（３―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボス
チリル及びその３，４位水素体 Γ ７―〔４―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボスチリ
ル及びその３，４位水素体 Γ ８―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 Γ ８―｛４―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（３―ピリジ
ルカルボニル）アミノ〕ブトキシ｝カルボスチ
リル及びその３，４位水素体 本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反応
行程式―１に示す方法により製造される。 〔式中X1及びX2はハロゲン原子、低級アルカ
ンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキ
シ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。
R1，R2，Ａ及びカルボスチリル骨格の３位及び
４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 即ち一般式(1)で表わされる本発明の化合物は公
知の一般式(2)で表わされるカルボスチリル誘導体
と公知の一般式(3)で表わされる化合物とを反応さ
せ、次いで生成する一般式(4)で表わされるカルボ
スチリル誘導体に公知の一般式(5)で表わされるア
ルキルアミンを反応させ、さらに生成する一般式
(6)で表わされるカルボスチリル誘導体に公知の一
般式(7)で表わされる酸塩化物を反応させることに
より製造される。 一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物との反応
は、無溶媒で又は通常の不活性溶媒中で、室温〜
200℃程度、好ましくは60〜120℃の温度条件下、
数時間〜24時間程度で完結する。不活性溶媒とし
ては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、
エチレングリコール、ジメチルエーテル等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級アルコール類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤
を使用できる。上記反応はより有利には塩基性化
合物を脱酸剤として用いて行なわれる。該塩基性
化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、
キノリン等の第三級アミン類等を例示できる。ま
た上記反応は、必要に応じ反応促進剤として、沃
化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金
属化合物又はヘキサメチルリン酸トリアミドを添
加して行ない得る。上記反応における一般式(2)で
表わされる化合物と、一般式(3)で表わされる化合
物との使用割合は、特に限定されず広い範囲内で
適宜選択されるが、通常前者に対し後者を等モル
〜過剰量好ましくは等モル〜３倍モル程度とする
のがよい。 一般式(4)の化合物と一般式(5)の化合物との反応
は、前記一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物と
の反応と同様にして行なえばよい。 一般式(6)の化合物と一般式(7)の化合物との反応
には通常のシヨツテン―バウマン反応が適用でき
る。シヨツテン―バウマン反応は塩基性化合物の
存在下適当な溶媒中にて行われる。用いられる塩
基性化合物としてはシヨツテン―バウマン反応に
慣用の化合物が用いられ例えば、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン、Ｎ―メチルモルホリン、１，５―ジアザビ
シクロ〔４，３，０〕ノネン―５（DBN）、１，
５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン―
５（DBU）、１，４―ジアザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン（DABCO）、４―ジメチルアミノ
ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機塩基が挙げられる。また用いられる溶媒
としては具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、
酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒な
どが挙げられる。該反応は−20〜150℃程度好ま
しくは０〜50℃において行われ、反応時間は一般
に５分〜10時間程度である。一般式(6)の化合物と
一般式(7)の化合物との使用割合としては、特に限
定されず広い範囲内で適宜選択されるが、通常前
者に対し後者を少なくとも等モル量程度、好まし
くは等モル〜1.5倍モル量用いるのがよい。 前記反応行程式―１において、X1及びX2で示
される低級アルカンスルホニルオキシ基としては
具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスル
ホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、
プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオ
キシ、tert―ブタンスルホニルオキシ、ペンタン
スルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基
等を例示でき、またアリールスルホニルオキシ基
としては具体的にはフエニルスルホニルオキシ、
４―メチルフエニルスルホニルオキシ、２―メチ
ルフエニルスルホニルオキシ、４―ニトロフエニ
ルスルホニルオキシ、４―メトキシフエニルスル
ホニルオキシ、３―クロルフエニルスルホニルオ
キシ、α―ナフチルスルホニルオキシ基等の置換
又は未置換のアリールスルホニルオキシ基を例示
でき、またアラルキルスルホニルオキシ基として
は具体的にはベンジルスルホニルオキシ、２―フ
エニルエチルスルホニルオキシ、４―フエニルブ
チルスルホニルオキシ、４―メチルベンジルスル
ホニルオキシ、２―メチルベンジルスルホニルオ
キシ、４―ニトロベンジルスルホニルオキシ、４
―メトキシベンジルスルホニルオキシ、３―クロ
ルベンジルスルホニルオキシ、α―ナフチルメチ
ルスルホニルオキシ基等の置換又は未置換のアラ
ルキルスルホニルオキシ基を例示できる。 また一般式(1)で表わされる本発明の化合物は下
記反応行程式―２に示す方法により製造される。 〔式中R1，R2，Ａ，X1、及びカルボスチリル
骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 反応行程式―２における一般式(2)の化合物と一
般式(8)の化合物との反応には、上記一般式(2)の化
合物と一般式(3)の化合物との反応の場合と同様の
反応条件を採用できる。一般式(8)の化合物は新規
化合物であり、例えば下記反応行程式―３に示す
方法に従い製造される。 〔式中R1，R2，Ａ，X1及びX2は前記に同じ。〕 反応行程式―３における一般式(3)の化合物と一
般式(5)の化合物との反応には、上記一般式(2)の化
合物と一般式(3)の化合物との反応の場合と同様の
反応条件を採用でき、また一般式(9)の化合物と一
般式(7)の化合物との反応には、上記一般式(6)の化
合物と一般式(7)の化合物との反応の場合と同様の
反応条件を採用できる。 また本発明の化合物においては、反応行程式―
４に示すようにカルボスチリル骨格の３位と４位
の炭素間結合が二重結合を示す化合物（1a）及
び該炭素間結合が一重結合を示す化合物（1b）
は還元反応及び脱水素反応により相互に変換可能
である。 〔式中R1，R2及びＡは前記に同じ。〕 一般式（1a）の化合物の還元には通常の接触
還元条件が適用される。用いられる触媒としては
パラジウム、パラジウム―炭素、プラチナ、ラネ
ーニツケル等の金属を例示でき、斯かる金属を通
常の触媒量で用いるのがよい。また用いられる溶
媒としては例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル等を
挙げることができる。該還元反応は常圧及び加圧
下のいずれでも行なうことができるが、通常常圧
〜30Kg／cm2、好ましくは常圧〜３Kg／cm2にて行な
うのがよい。また反応温度としては通常０〜100
℃程度、好ましくは室温〜70℃とするのがよい。 また一般式（1b）の化合物の脱水素反応は適
当な溶媒中酸化剤を使用して行なわれる。用いら
れる酸化剤としては例えば２，３―ジクロロ―
５，６―ジシアノベンゾキノン、クロラニル
（２，３，５，６―テトラクロロベンゾキノン）
等のベンゾキノン類、Ｎ―ブロモコハク酸イミ
ド、臭素等の臭素化剤を挙げることができる。酸
化剤の使用量としては特に限定されず広い範囲か
ら適宜選択すればよいが、通常一般式（1b）の
化合物に対して通常１〜５倍モル量、好ましくは
１〜２倍モル量使用するのがよい。また溶媒とし
てはジオキサン、テトラヒドロフラン、メトキシ
エタノール、ジメトキシエタン等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の芳香
族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ブタノール、アミルアルコール、ヘキ
サノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の極性非プロトン溶媒類等を例示で
きる。該反応は通常室温〜300℃、好ましくは50
〜200℃にて行なわれ、一般に１〜40時間程度で
反応は終了する。 斯くして得られる本発明の化合物は通常用いら
れている分離手段により容易に単離、精製され
る。斯かる分離手段としては沈殿法、抽出法、再
結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテ
イブ薄層クロマトグラフイー等を例示できる。 本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に動物及び人に投与することができる。
投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ
適宜選択して使用される。斯かる投与単位形態と
しては錠剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注
射剤等の非経口剤等を例示できる。投与されるべ
き有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲
から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するた
めには１日当り体重１Kg当り0.1〜30mgとし、１
回〜数回に分けて投与するのがよい。また投与単
位形態中に有効成分を１〜500mg含有せしめるの
がよい。 本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等
の経口剤は常法に従つて製造される。例えば錠剤
は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステア
リン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の通
常の製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプ
セル剤は本発明化合物を不活性の製剤充填剤もし
くは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟
質カプセル等に充填される。また注射等の非経口
剤は常法に従つて製造される。即ち非経口投与用
薬剤は本発明化合物を滅菌した液状担体に溶解又
は懸濁して製造される。好ましい担体は水又は塩
水である。 本発明化合物を合成するための原料化合物の製
造例を参考例として、また本発明化合物の製造例
を実施例として以下に挙げる。 参考例 １ ５―（２―クロルエトキシ）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル4.5ｇをエタノール50mlに溶解
し、tert―ブチルアミン14.6ｇを加えて12時間還
流を行なう。反応液を減圧濃縮し残渣に濃塩酸を
加え析出する。５―（２―クロルエトキシ）―
３，４―ジヒドロカルボスチリルを去る。液
を減圧濃縮乾固する。濃縮残留物を水に溶解して
酢酸エチルで抽出を行い、水層を希水酸化ナトリ
ウム液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出
を行なう。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
酢酸エチルを留去し、残留物をイツプロパノール
に溶解して塩酸ガス飽和ジオキサン液を加え、析
出する結晶を取する。この結晶をエタノールか
ら再結晶して無色鱗片状の５―（２―tert―ブチ
ルアミノエトキシ）―３，４―ジヒドロカルボス
チリル塩酸塩0.2ｇを得る。 融点280℃（分解） 参考例 ２ ５―（２―クロルエトキシ）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル4.5ｇをエタノール50mlに溶解
し、イソプロピルアミン11.8ｇを加えて15時間還
流を行なう。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸を加え
て析出する沈殿物を去する。この液を減圧濃
縮し、残渣を水に溶解し希水酸化ナトリウム液で
アルカリ性にする。析出する結晶を取し、イソ
プロパノール溶解後、塩酸ガス飽和メタノール液
を加えて析出する結晶を取する。この結晶をエ
タノールから再結晶して無色針状の５―（２―イ
ソプロピルアミノエトキシ）―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル塩酸塩0.8ｇを得る。 融点228〜231℃ 参考例 ３ ６―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル48ｇをジメチルホルムアミド500mlにとかし、
炭酸カリウム55ｇを加え、約40℃、撹拌下１，３
―ジブロモプロパンを滴下する。４時間撹拌後、
炭酸カリウムを去し、液を濃縮乾固する。残
渣に水を加えて結晶化させ取し、水洗して36ｇ
の無色針状晶の６―（３―ブロモプロポキシ）―
３，４―ジヒドロカルボスチリルを得る。 融点121〜124℃ 参考例２と同様にして参考例４〜６の化合物を
得る。 参考例 ４ ６―〔３―（Ｎ―メチルアミノ）プロポキシ〕
カルボスチリル 黄色プリズム晶、融点160〜161.5℃ 参考例 ５ ６―〔４―（Ｎ―メチルアミノ）ブトキシ〕カ
ルボスチリル 無色針状晶、融点210〜213℃ 参考例 ６ ６―〔４―（Ｎ―メチルアミノ）ブトキシ〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル 無色針状晶、融点182〜183.5℃ 実施例 １ ６―〔３―（Ｎ―メチルアミノ）プロポキシ〕
―カルボスチリル２ｇにジメチルホルムアミド50
ml、水20ml及び炭酸カリウム1.65ｇを加えて外部
氷冷下、シクロヘキサンカルボン酸クロライド
1.75ｇを滴下し、1.5時間室温下撹拌する。クロ
ロホルム抽出し、飽和食塩水で十分洗浄し、続い
て希塩酸、水で洗浄する。濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（クロロホルム：メタノ
ール＝30：１）で精製する。クロロホルム―石油
エーテルから再結晶し、無色針状晶の６―〔３―
（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシルカルボニルア
ミノ）プロポキシ〕カルボスチリル1.5ｇ（50.8
％）を得る。 融点162〜163.5℃ 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして
実施例２〜６の化合物を得る。 実施例 ２ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（３―ピリジル
カルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カルボスチ
リル 無色針状晶、融点164〜166.5℃ 実施例 ３ ６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル
カルボニルアミノ）プロポキシ｝―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル 無色プリズム晶、融点87〜89℃ 実施例 ４ ６―〔４―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル
カルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボスチリル 無色針状晶、融点118.5〜120℃ 実施例 ５ ６―〔４―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル
カルボニルアミノ）ブトキシ〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル 無色プリズム晶、融点89.5〜91℃ 実施例 ６ ５―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル
カルボニルアミノ）プロポキシ〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル 無色針状晶、融点76〜79℃ 実施例 ７ ６―〔４―（Ｎ―メチル）ブトキシ〕カルボス
チリル3.6ｇにジメチルホルムアミド20ml及びト
リエチルアミン0.98mlを加えて氷冷後にシクロヘ
キサンカルボン酸クロライド0.5ｇを滴下する。
室温下にて２時間撹拌する。反応液をクロロホル
ム抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水でよく
洗い、希炭酸水素ナトリウム溶液、希塩酸、水の
順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（AcOEt→AcOEt：MeOH＝10：１）で精製して
無色針状晶の６―〔４―（Ｎ―メチル―Ｎ―シク
ロヘキシルカルボニルアミノ）ブトキシ〕カルボ
スチリル0.7ｇを得る。 融点118.5〜120℃ 実施例 ８ ６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル
カルボニルアミノ）プロポキシ〕カルボスチリル
0.7ｇにメタノール100ml及び10％Pd―C0.2ｇを加
えて接触還元する。60〜70℃、水素圧２〜３気圧
で６時間水素化する。触媒を去し、濃縮後酢酸
エチル―イソプロピルエーテルより再結晶して無
色プリズム晶の６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シ
クロヘキシルカルボニルアミノ）プロポキシ〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル0.5ｇを得る。 融点87〜88℃ 適当な出発原料を用い、実施例８と同様にして
実施例９〜10の化合物を得る。 実施例 ９ ６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル
カルボニルアミノ）ブトキシ〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル 無色プリズム晶、融点89.5〜91℃ 実施例 10 ６―〔４―（Ｎ―プロピル―Ｎ―シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ）ブトキシ〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル 無色針状晶、融点109〜111.5℃ 薬理試験 １ ネイチヤー第927〜929頁（1962年）に記載の方
法に準じて血小板凝集阻止作用を調べた。即ち血
小板凝集阻止作用をAG―型の凝集計
（aggregometer）〔ブライストン・マニユフアク
チユアリング・コンパニー（Bryston
Manufacturing Co.）製〕を用いて測定した。兎
から採取した血液試料は3.8％クエン酸ナトリウ
ム水溶液と全血液の混合物で、その混合比率は
１：９（容積比）である。該試料を1000rpm（200
×ｇ）で10分間遠心分離して、上清部分の血小板
濃度の高い血漿（Platelet rich plasma）（以下
「PRP―１」という）を得る。得られたPRP―１
を分離し、残りの血液試料を3000rpm（1500×ｇ）
で15分間更に遠心分離して、上清部分を採取し
て、血小板濃度の低い血漿（Platelet poor
plasma）（以下「PPP」という）を得る。 前記PRP―１中に含まれている血小板の数を
ブレツチヤー・クロンカイト法（Brecher―
Clonkite Method、J.Appl.Physiol.，３，365〜
375（1950））で測定した。アデノシン・ジホスフ
エート（ADP）―誘発凝集抑制試験に供するた
め、PRP―１をPPPで希釈して300000／mm3の血
小板を含む試料（以下「PRP―２」という）を
調製し、またコラーゲン―誘発凝集抑制試験に供
するため、PRP―１をPPPで希釈して450000／
mm3の血小板を含む試料（以下「PRP―３」とい
う）を調製した。 (1) ADP―誘発凝集抑制試験 回転子を入れた血小板凝集測定用セルに試験す
べき化合物を予め定めた濃度で含有する溶液0.01
ml及び上記で調製したPRP―２を0.6ml加え、こ
のセルを37℃に保温された血小板凝集計のセル室
に入れ（回転子の回転速度は1100rpmに調節され
ている）、１分後、7.5×10-5MADP溶液を0.07ml
添加し、光の透過度の変化を記録した。上記試験
で使用される7.5×10-5MADP溶液は、ADP粉末
（シグマ社製）をオーレン・ベロナール緩衝液
（PH＝7.35）に加え調製された。血小板の凝集が
最大となつた時点（光の透過度が最大となつた時
点）の凝集率を下記の式より算出した。 凝集率＝c1−a1／b1−a1×100 ここで a1：PRP―２の光の透過度 b1：PPPの光の透過度 c1：上記の方法で血小板凝集を起こさせ、血小
板凝集が最大となつた時の光の透過度 試験化合物の血小板凝集阻止作用は、下記のよ
うにして求めた。 試験化合物溶液の代りに試験化合物を溶解した
溶媒を加えて、上記と同様に血小板を凝集させて
凝集率を求め、これをコントロールの凝集率とし
た。 阻止率（％）＝A1−B1／A1×100 A1：コントロールの凝集率 B1：試験化合物の凝集率 得られた結果を第１表に示した。 (2) コラーゲン―誘発凝集抑制試験 回転子を入れた血小板凝集測定用セルに試験す
べき化合物を予め定めた濃度で含有する溶液0.01
ml及び上記で調製したPRP―３を0.6ml加え、こ
のセルを37℃に保温された血小板凝集計のセル室
に入れ（回転子の回転速度は1100rpmに調節され
ている）、１分後、7.5×10-5Mコラーゲン溶液
0.07mlを添加し、光の透過度の変化を記録した。
上記試験で使用される7.5×10-5Mコラーゲン溶
液は、オーレン・ベロナール緩衝液（PH＝7.35）
５mlにコラーゲン100mgをすりつぶし加え、得ら
れた上澄液を分離して調製された。血小板の凝集
が最大となつた時点（光の透過度が最大となつた
時点）の凝集率を下記の式より算出した。 凝集率＝c2−a2／b2−a2×100 ここで a2：PRP―３の光の透過度 b2：PPPの光の透過度 c2：上記の方法で血小板凝集を起こさせ、血小
板凝集が最大となつた時の光の透過度 試験化合物の血小板凝集阻止作用は、下記のよ
うにして求めた。 試験化合物溶液の代りに試験化合物を溶解した
溶媒を加えて、上記と同様に血小板を凝集させて
凝集率を求め、これをコントロールの凝集率とし
た。 阻止率（％）＝A2−B2／A2×100 A2：コントロールの凝集率 B2：試験化合物の凝集率 得られた結果を第２表に示した。 該試験の供試化合物は、以下の通りである。 No.１ ６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキ
シルカルボニルアミノ）プロポキシ〕カル
ボスチリル（本発明化合物、実施例１） No.２ ６―｛３―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（３―ピリ
ジルカルボニル）アミノ〕プロポキシ｝カ
ルボスチリル（本発明化合物、実施例２） No.３ ６―〔３―（Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキ
シルカルボニルアミノ）プロポキシ〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル（本発明
化合物、実施例３） No.４ ６―（３―プロピオニルアミノ）プロポキ
シ―３，４―ジヒドロカルボスチリル（特
開昭54―30184号公報に記載の実施例３の
化合物） No.５ ６―〔３―（イミダゾリン―２―イルアミ
ノ）プロポキシ〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル（特開昭54―30184号公報に記
載の実施例４の化合物）
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1は低級アルキル基を、R2はシクロア
ルキル基又はピリジル基を、Ａは低級アルキレン
基をそれぞれ示す。またカルボスチリル骨格の３
位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合
を示す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8807180A JPS5714574A (en) | 1980-06-27 | 1980-06-27 | Carbostyril derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8807180A JPS5714574A (en) | 1980-06-27 | 1980-06-27 | Carbostyril derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5714574A JPS5714574A (en) | 1982-01-25 |
| JPS648623B2 true JPS648623B2 (ja) | 1989-02-14 |
Family
ID=13932613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8807180A Granted JPS5714574A (en) | 1980-06-27 | 1980-06-27 | Carbostyril derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5714574A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2753622B2 (ja) | 1988-05-02 | 1998-05-20 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
| TW201305B (ja) * | 1991-04-03 | 1993-03-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| CA2093633A1 (en) * | 1991-08-23 | 1993-02-24 | Seiji Sato | Carbostyril derivative and platelets aggregation inhibitory agent |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1532616A (en) * | 1976-06-08 | 1978-11-15 | Monsolar Inc | Photo-voltaic power generating means and methods |
| JPS5430184A (en) * | 1977-08-10 | 1979-03-06 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 3,4-dihydrocarbostyril derivative |
-
1980
- 1980-06-27 JP JP8807180A patent/JPS5714574A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5714574A (en) | 1982-01-25 |
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