JPH0319232B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なカルボスチリル誘導体、さら
に詳しくは、一般式 〔式中、Ｒはシクロアルキル基、Ａは低級アル
キレン基を意味する〕 で示されるカルボスチリル誘導体およびその塩に
関する。 上記一般式〔〕で表わされるカルボスチリル
誘導体およびその塩は、優れた血小板凝集抑制作
用、ホスホジエステラーゼ阻害作用、トロンボキ
サンシンセターゼ阻害作用、抗潰瘍作用、強心作
用、消炎作用、降圧作用、抗ヒスタミン作用およ
び抗アレルギー作用などを有し、血栓症の予防・
治療剤、消炎剤、抗潰瘍剤、抗喘息剤、高血圧、
狭心症、心筋硬塞などの虚血性心疾患、脳卒中、
一過性虚血性発作、偏頭痛などの脳疾患などの予
防・治療剤、さらに抗ヒスタミン剤、抗アレルギ
ー剤などとして有用である。 本明細書において、ＲおよびＡで示される各基
はより具体的には夫々つぎのものが挙げられる。 シクロアルキル基としては、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど
の炭素数３〜８個のシクロアルキル基が挙げられ
る。 また低級アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、１−メチルトリメチレ
ン、２−メチルメチレン、２，２−ジメチルトリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレンなどの炭素数が１〜６個のアルキレ
ン基が例示される。 本発明の化合物は各種の方法で製造できるが、
例えば、つぎの反応式−１で示す方法により製造
できる。 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ＲおよびＡ
は前記と同じ〕。 上記反応式−１で示されるように、本発明のカ
ルボスチリル誘導体〔〕は、ヒドロキシカルボ
スチリル〔〕とテトラゾール誘導体〔〕とを
常法により脱ハロゲン化水素反応に付して製造さ
れる。式〔〕中のハロゲン原子としてはフツ
素、臭素、塩素、ヨウ素が挙げられる。この脱ハ
ロゲン化水素反応は塩基性化合物を脱ハロゲン化
水素剤として用いて行なわれる。塩基性化合物と
しては公知のものを広く使用でき、例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属、ナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラートなどのアルコラ
ート、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジ
メチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ
〔4.3.0〕ノネン−５（DBN）、１，５−ジアザビシ
クロ〔5.4.0〕ウンデセン−５（DBU）、１，４−
ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（DABCO）な
どの有機塩基が挙げられる。該反応は無溶媒でも
あるいは溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒として
は反応に悪影響を与えない不活性のものがすべて
用いられ、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール、エチレングリコールなど
のアルコール類、ジメチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライ
ムなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸
エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒
などが挙げられる。また該反応はヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウムなどの金属ヨウ化物の存在下
に行なうのが有利である。 上記方法におけるヒドロキシカルボスチリル
〔〕とテトラゾール誘導体〔〕との使用割合
はとくに限定されず、広範囲の中から適宜に選択
されるが、通常、前者に対して後者を等モル〜５
倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル量にて用い
るのが望ましい。また、その反応温度もとくに限
定されないが、通常、室温〜200℃、好ましくは
50〜150℃で行なわれる。反応時間は通常１〜30
時間、好ましくは１〜15時間である。 本発明の化合物は以下の反応式−２の方法によ
つても製造することができる。 〔式中、ＲおよびＡは前記に同じ、R¹は低級
アルキル基を示す〕。 すなわち、一般式〔〕の化合物を環化反応に
付すことにより化合物〔〕に導くことができ
る。この環化反応は、例えば、(i)適当な溶媒中接
触還元触媒を用いて還元するか、(ii)適当な不活性
溶媒中、金属または金属塩と酸との混合物しくは
金属または金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化
物またはアンモニウム塩などとの混合物を還元剤
として用いて還元することにより行なわれる。 (i)の接触還元による場合は、使用される溶媒と
しては、例えば、水、酢酸、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノールなどのアコール類、ヘキ
サン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエ
ーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステ
ル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プ
ロトン性極性溶媒などが挙げられる。接触還元触
媒としては、例えば、パラジウム、パラジウム−
黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロ
ム酸銅、ラネーニツケルなどが用いられる。その
触媒の使用量は、化合物〔〕に対して0.02〜
1.0倍量である。該反応は、通常、−20〜200℃付
近、好ましくは20〜150℃付近、水素圧１〜10気
圧で0.5〜10時間程度行なわれる。 (ii)の方法では、還元剤として、鉄、亜鉛、錫ま
たは塩化第一錫と塩酸、硫酸などの鉱酸類との混
合物、もしくは鉄、硫酸第一鉄、亜鉛または錫と
水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、
硫化アンモニウムなどの硫化物、アンモニア水、
塩化アンモニウムなどのアンモニウム塩との混合
物が用いられる。不活性溶媒としては、例えば、
水、酢酸、メタノール、エタノール、ジオキサン
などが挙げられる。この還元反応の反応条件は用
いられる還元剤の種類によつて適宜選択される
が、例えば還元剤として硫酸第一鉄とアンモニア
水の混合物を用いる場合には、20〜100℃付近で
0.5〜10時間程度で有利に行なわれる。還元剤の
使用量は化合物〔〕に対して少なくとも等モル
量、通常は等モル〜20倍モル量である。 前記反応式−１および２において出発物質とし
て用いられる化合物〔〕および〔〕は新規物
質を含み、それぞれ反応式−３および反応式−４
で示される方法で製造される。 〔式中、R¹は前記に同じ〕 化合物〔〕と化合物〔〕との反応は、適当
な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なわれる。
塩基性化合物としては、例えば、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウムな
どの無機塩基、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムジエチルアミドなどのリチウム化合物、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピペリ
ジン、ピリジン、キノリンなどの有機塩基が挙げ
られる。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ｎ−ヘ
キサン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノールなどの低
級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエ
チルエーテルなどのエーテル類、Ｎ−メチルピロ
リドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸アミドなどの極性溶
媒が挙げられる。化合物〔〕と化合物〔〕と
の使用割合は、前者に対して後者を少なくとも等
モル、通常１〜３倍モルである。反応は、通常−
70〜50℃、好ましくは−70〜室温付近で１〜15時
間程度で終了する。 得られる化合物〔〕はついで環化反応に付さ
れる。この環化反応は、前記反応式−２における
化合物〔〕の環化と同様の条件下に行なわれ
る。 〔式中、Ｒ，R¹およびＸは前記に同じ、R²お
よびR³はそれぞれ低級アルキル基を示すか、そ
れらが結合する酸素原子とともに低級アルキレン
ジオキシ基を形成していてもよい〕 化合物〔〕をアセタール化して化合物〔〕
に導く反応は、適当な溶媒中、酸の存在下にアセ
タール化剤を反応させて行なわれる。溶媒として
は反応に悪影響を与えないものはいずれも使用で
き、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノールな
どのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどが挙げられる。アセタール
化剤としては、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、エチレングリコールなど
のアルコール類、オルトギ酸エチルなどのオルト
エステル類が用いられる。そのアセタール化剤の
使用割合は、アルコール類の場合は化合物〔〕
に対して少なくとも２倍モル、通常大過剰がよ
く、またオルトエステル類の場合は化合物〔〕
に対して少なくとも等モル、好ましくは１〜1.5
倍モルである。酸としては、例えば、塩酸、硫酸
などの鉱酸類、パラトルエンスルホン酸などの有
機酸が挙げられる。上記反応は、通常、０〜150
℃、好ましくは室温〜120℃にて30分〜15時間程
度で終了する。 得られる化合物〔〕と化合物〔〕との反応
は、前記反応式−１における化合物〔〕と化合
物〔〕との反応と同様の条件下に行なわれる。 得られる化合物〔〕を加水分解すれば化合物
〔〕に導くことができる。この加水分解反応は、
常法により行なわれ、例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテ
ル類、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ルなどのアルコール類、アセトンなどのケトン
類、水またはそれらの混合溶媒中で、塩酸、硫酸
などの鉱酸の存在下に、室温〜溶媒の沸点温度に
て30分〜３時間程度反応させることにより行なわ
れる。 ついで、該化合物〔〕を化合物〔〕と反応
させて化合物〔〕に導かれる。この化合物
〔〕と化合物〔〕との反応は、前記反応式−
３における化合物〔〕と化合物〔〕との反応
と同様の条件下に行なわれる。 本発明の一般式〔〕で表わされるカルボスチ
リル誘導体は通常の薬理的に許容し得る酸と容易
に塩を形成し得る。かかる酸としては、例えば、
硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの無機酸、酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン
酸、シユウ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸
などの有機酸が挙げられる。 かくして製造される一般式〔〕の化合物は通
常の分離手段により容易に単離精製できる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、溶媒希釈
法、再結晶法、液体クロマトグラフイーなどを例
示できる。 本発明化合物はそのままあるいは慣用の製剤担
体と共に動物および人に投与することができる。
投与単位形態としては特に限定がなく、必要に応
じ適宜選択して使用される。かかる投与単位形態
としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、各種経口
用液剤などの経口剤、、注射剤、座剤などの非経
口剤などを例示できる。投与されるべき有効成分
の量としては特に限定がなく広い範囲から適宜選
択されるが、所期の効果を発揮するためには１日
当り体重１Kg当り0.06〜10mgとするのがよい。ま
た、投与単位形態中に有効成分を１〜500mg含有
せしめるのがよい。 本発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤
などの経口剤は常に従つて製造される。すなわち
錠剤は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ス
テアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴムの
製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプセル
剤は、本発明化合物を不活性の製剤充填剤もしく
は希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質
カプセルなどに充填される。経口用液剤のシロツ
プ剤およびエリキシル剤は本発明化合物をシヨ糖
などの甘味剤、メチル−およびプロピルパラベン
類などの防腐剤、着色剤、調味剤などと混合して
製造される。また非経口剤は常法にしたがつて製
造され、例えば、本発明化合物を滅菌した液状担
体に溶解して製造される。好ましい担体は水また
は塩水である。所望の透明度、安定性および非経
口使用の適応性を有する液剤は約１〜500mgの有
効成分を、水および有機溶剤に溶解し、さらに分
子量200〜5000のポリエチレングリコールに溶解
して製造される。かかる液剤にはナトリウムカル
ボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールな
どの潤滑剤が配合されるのが好ましい。さらには
上記液剤中にベンジルアルコール、フエノール、
チメロサールなどの殺菌剤および防カビ剤、さら
に必要に応じ、シヨ糖、塩化ナトリウムなどの等
張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤などが含まれ
ていてもよい。また、非経口投与用薬剤は、その
安定性の観点から、カプセルなどに充填後、冷凍
し、通常の凍結乾燥技術により水を除去し、使用
直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調製することも
できる。 つぎに本発明の化合物の薬理試験結果を示す。 血小板凝集抑制作用： 本発明の化合物の血小板凝集抑制作用をボーン
の方法〔G.V.R.Born，Nature 927〜929頁
（1962年）〕により測定した。 すなわち、兎から採取した血液試料を1000rpm
で10分間遠心分離して血小板濃度の高い血清
（PRP）を得、さらに3000rpmで15分間遠心分離
して血小板濃度の低い血清（PPP）を得る。得
られたPRPをPPPにて適度に希釈してアデノシ
ン・ジホスフエート（ADP）−誘発凝集試験用
PRP試料（血小板濃度：300000／mm²）およびコ
ラーゲン−誘発凝集試験用PRP試料（血小板濃
度：450000／mm²）を調製する。 試験化合物10^-4モルを含有する溶液0.01mlに、
上記調製した各試料0.6mlを加え、37℃の恒温槽
に１分間保持し、これにコラーゲンまたはADP
溶液0.07mlを加え、透過度を測定する。これらの
結果ならびに、別途測定したPPPおよびPRPの
透過度とより次式に従い凝集率を算出し、 凝集率＝ｃ−ａ／ｂ−ａ×100 式中、ａ：PRPの透過度 ｂ：試験化合物およびコラーゲンまたは
ADP含有液の透過度 ｃ：PPPの透過度 試験化合物を加えない場合（コントロール）の凝
集率に対する阻止率（％）をもつて凝集抑制作用
をみた。 コラーゲン−誘発凝集に対する抑制作用および
ADP−誘発凝集に対する抑制作用を第１表に示
す。なお、試験化合物として下記の化合物を用い
た。 ４−ヒドロキシ−６−〔４−（１−シクロヘキシ
ルテトラゾール−５−イル）ブトキシ〕３，４−
ジヒドロカルボスチリル

【表】 つぎに、参考例、実施例および製剤例を挙げて
本発明をさらに具体的に説明する。 参考例 １ ５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド
10ｇ、オルトギ酸エチル11ｇおよびｐ−トルエン
スルホン酸水和物１ｇをエチレングリコール50ml
に加え、一夜室温で撹拌後、100℃でさらに１時
間加熱撹拌する。冷後、反応液に炭酸水素ナトリ
ウム２ｇを加え、その混合液を水に注ぎ、クロロ
ホルムで抽出する（200ml×３）。クロロホルム層
を飽和食塩水で２回洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。この溶液を濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフイ（溶出液：クロロホルム：メタ
ノール＝100：１）にて精製して油状物の５−ヒ
ドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒドエチレン
アセタール8.3ｇを得る。 NMR（CDCl₃）δ：3.93（4H，ｓ）6.43（1H，
ｓ）、6.70（1H，dd，Ｊ＝9.0Hz，Ｊ＝2.4
Hz）、7.09（1H，ｄ，Ｊ＝2.4Hz）、7.83
（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz） 参考例 ２ ５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒ
ドエチレンアセタール2.1ｇおよび炭酸カリウム
1.5ｇをジメチルホルムアミド20mlに加え、120℃
に加熱する。これに５−（４−クロロブチル）−１
−シクロヘキシルテトラゾール2.5ｇのジメチル
ホルムアミド30ml溶液を１時間で滴下する。滴下
後、同温度で６時間撹拌する。反応液を濃縮し、
その残渣をクロロホルムで抽出し、抽出液を水、
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
（溶出液；クロロホルム）で精製して黄色油状物
の１−シクロヘキシル−５−〔４−（３−ホルミル
−４−ニトロフエノキシ）ブチル〕テトラゾール
エチレンアセタール3.6ｇを得る。 NMR（CDCl₃）δ：1.00〜2.30（14H，ｍ）、
2.73〜3.00（2H，ｍ）、3.93（4H，ｓ）、3.90
〜4.30（3H，ｍ）、6.41（1H，ｓ）、6.77
（1H，dd，Ｊ＝9.0Hz，Ｊ＝2.4Hz）、7.15
（1H，ｄ，Ｊ＝2.4Hz）、7.90（1H，ｄ，Ｊ
＝9.0Hz） 参考例 ３ １−シクロヘキシル−５−〔４−（３−ホルミル
−４−ニトロフエノキシ）ブチル〕テトラゾール
エチレンアセタール3.6ｇをテトラヒドロフラン
30ml、アセトン20mlおよび水20mlの混合溶媒に溶
解し、これに濃塩酸２mlを加え、２時間加熱還流
する。濃縮後、残渣をクロロホルムで抽出し、抽
出液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で順に洗浄する。炭酸カリウムで乾燥後、
濃縮し、ついでシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ（溶出液；クロロホルム）で精製して黄褐色油
状物の１−シクロヘキシル−５−〔４−（３−ホル
ミル−４−ニトロフエノキシ）ブチル〕テトラゾ
ール2.7ｇを得る。 NMR（CDCl₃）δ；1.00〜2.20（14H，ｍ）、
2.67〜2.97（2H，ｍ）、3.70〜4.23（3H，
ｍ）、6.98（1H，dd，Ｊ＝9.0Hz，Ｊ＝2.4
Hz）、7.13（1H，dJ＝2.4Hz）、7.98（1H，
ｄ，Ｊ＝9.0Hz）、10.30（1H，ｓ） 参考例 ４ アルゴン中、ジイソプロピルアミン1.2mlのテ
トラヒドロフラン20ml溶液に1.4Nn−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液８mlを20℃以下で加える。ドラ
イアイス−アセトン浴にて−60〜50℃以下に冷却
し、酢酸エチル1.0mlのテトラヒドロフラン10ml
溶液を滴下する。滴下後、同温度で30分撹拌す
る。これに１−シクロヘキシル−５−〔４−（３−
ホルミル−４−ニトロフエノキシ）ブチル〕テト
ラゾール2.7ｇのトルエン15ml溶液を15分で滴下
し、この混液を一夜撹拌しながら徐々に室温にも
どす。これに５％塩酸30mlを滴下し、飽和食塩水
200mlを加えて有機層を分取する。この有機層を
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、炭酸カリウ
ムで乾燥する。前記水層を再びクロロホルムで抽
出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で洗浄後、炭酸カリウムで乾燥し、こ
れを上記有機層と合せる。この混合有機層を濃縮
して褐色油状物のエチル３−｛５−〔４−（１−シ
クロヘキシルテトラゾール−５−イル）ブトキ
シ〕−２−ニトロフエニル｝−３−ヒドロキシプロ
ピオネート3.0ｇを得る。 NMR（CDCl₃）δ：1.00〜2.30（14H，ｍ）、
1.23（3H，ｔ，Ｊ＝7.4Hz）、2.31〜3.00
（4H，ｍ）、3.80〜4.30（6H，ｍ）、5.53〜
5.83（1H，ｍ）、6.70（1H，dd，Ｊ＝9.6Hz、
Ｊ＝2.4Hz）、7.25（1H，ｄ，Ｊ＝2.4Hz）、
7.90（1H，ｄ，Ｊ＝9.6Hz） 参考例 ５ アルゴン中、ジイソプロピルアミン1.2mlのテ
トラヒドロフラン20ml溶液に1.4Nn−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液８mlを20℃以下で加える。ドラ
イアイス−アセトン浴にて−60〜−50℃以下に冷
却し、酢酸エチル1.0mlのテトラヒドロフラン10
ml溶液を滴下する。滴下後、同温度で30分撹拌す
る。これに５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズア
ルデヒド1.2ｇのトルエン15ml溶液を15分で滴下
し、この混液を一夜撹拌しながら徐々に室温にも
どす。これに５％塩酸30mlを滴下し、飽和食塩水
200mlを加えて有機層を分取する。この有機層を
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、炭酸カリウ
ムで乾燥する。前記水層を再びクロロホルムで抽
出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で洗浄後、炭酸カリウムで乾燥し、こ
れを上記有機層と合せる。この混合有機層を濃縮
してエチル３−（５−ヒドロキシ−２−ニトロフ
エニル）−３−ヒドロキシプロピオネート1.3ｇを
得る。 参考例 ６ 硫酸第一鉄７水和物28ｇを水150mlに溶解する。
これにエチル３−（５−ヒドロキシ−２−ニトロ
フエニル）−３−ヒドロキシプロピオネート1.66
ｇのエタノール50ml溶液および25％アンモニア水
12mlを加え、50〜60℃で1.5時間加熱撹拌する。
反応液を過し、過残留物をクロロホルムで抽
出し（150ml×２）、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。上記液もクロロホルム抽
出し、同様に飽和食塩水で洗浄後、乾燥する。両
クロロホルム層を合せて濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイ（溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝30：１）で精製して４，６−ジ
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
0.6ｇを得る。 元素分析値：C₉H₉NO₃として 計算値（％）：Ｃ，60.33；Ｈ，5.06；N7.82 実測値（％）：Ｃ，60.08；Ｈ，5.25；N7.60 実施例 １ 硫酸第一鉄７水和物28ｇを水150mlに溶解し、
これにエチル−３｛５−（４−（１−シクロヘキシ
ルテトラゾール−５−イル）ブトキシ〕２−ニト
ロフエニル｝−３−ヒドロキシプロピオネート３
ｇのエタノール50ml溶液および25％アンモニア水
12mlを加え、50〜60℃で1.5時間加熱撹拌する。
反応液を過し、過残留物をクロロホルムで抽
出し（150ml×２）、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。上記液もクロロホルム抽
出し、同様に飽和食塩水で洗浄後、乾燥する。両
クロロホルム層を合せて濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグロフイ（溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝30：１）で精製する。クロロホ
ルム−エーテルより再結晶して無色針状晶の４−
ヒドロキシ−６〔４−（１−シクロヘキシルテトラ
ゾール−５−イル）ブトキシ〕−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル1.2ｇを得る。融点109.5〜112
℃ 実施例 ２ ４，６−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル4.6ｇおよび水酸化カリウム1.7ｇをイ
ソプロパノール60mlに加え、加熱還流して溶解さ
せる。この溶液に、１−シクロヘキシル−５−
（４−クロロブチル）テトラゾール9.38ｇを加え
て、５時間加熱還流する。反応後、減圧で溶媒留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ（溶出液；クロロホルム：メタノール＝30：
１）で精製し、クロロホルム−エーテルより再結
晶して、無色針状晶の４−ヒドロキシ−６−〔４
−（１−シクロヘキシルテトラゾール−５−イル）
ブトキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル0.1
ｇを得る。融点109.5〜112℃ 製剤例 １ 錠剤の調製 それぞれ５mgの４−ヒドロキシ−６−〔４−（１
−シクロヘキシルテトラゾール−５−イル）プト
キシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリルを含有
する経口使用のための1000錠を次の処方によつて
調製する。

【表】 ４−ヒドロキシ−６−〔４−（１−シクロヘキシ
ルテトラゾール−５−イル）ブトキシ〕−３，４
−ジヒドロカルボスチリル、乳糖、コーンスター
チおよび結晶セルローズを十分混合し、メチルセ
ルローズの５％水溶液で顆粒化し、200メツシユ
の篩に通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒は
200メツシユの篩に通してステアリン酸マグネシ
ウムと混合して錠剤にプレスされる。 製剤例 ２ 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方
に従つて調製する。

【表】 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、４−ヒドロキシ−６−〔４−（１−シク
ロヘキシルテトラゾール−５−イル）ブトキシ〕
−３，４−ジヒドロカルボスチル、次にポリエチ
レングリコールおよびポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエートをその溶液中に溶解する。そ
の溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過
することにより滅菌して注射剤を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒはシクロアルキル基、Ａは低級アル
   キレン基を意味する〕 で示されるカルボスチリル誘導体およびその塩。