JPH0159878B2 - - Google Patents

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JPH0159878B2
JPH0159878B2 JP57084843A JP8484382A JPH0159878B2 JP H0159878 B2 JPH0159878 B2 JP H0159878B2 JP 57084843 A JP57084843 A JP 57084843A JP 8484382 A JP8484382 A JP 8484382A JP H0159878 B2 JPH0159878 B2 JP H0159878B2
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cells
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YUNIBAASHITEI OBU KARIFUORUNIA
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、免疫グロブリン生産能を異にする二
種のヒトＢ−セル、とくに、免疫グロブリン生産
能を有するヒトＢ−セル(A)と免疫グロブリン生産
能を実質的に欠損しているヒトＢ−セル(B)との新
しいタイプの融合細胞のクローンをヒト体外で産
生し、該クローンから前記ヒトＢ−セル(A)と同形
質の免疫グロブリン含有物質又は免疫グロブリン
を採取する抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産
方法に関する。生産されるヒト免疫グロブリン
は、例えば、人の抗原性病気の予防、治療、診断
などの医学及び薬学分野や生化学的試薬、生体高
分子の精製試薬などを薬理学分野、生化学分野等
の如き広い分野に於て有用である。
更に詳しくは、本発明は (1) 免疫グロブリン生産能を有するヒトＢ−セル
(A)を含有するヒト細胞群と、 (2)(イ) 適当な培地中で自己増殖性を有し、 (ロ) 特定の試薬の存在下又は特定の成分の不存
在下で増殖停止又は死滅する感受性を有し、
且つ (ハ) 免疫グロブリン生産能を実質的に欠損して
いる ヒトＢ−セル(B)を含有するヒト細胞群とを、 (3) 人間の体外で融合してヒトＢ−セル(A)とヒト
Ｂ−セル(B)との融合細胞を産生し、得られる融
合細胞を、上記(1)のヒト細胞群及び上記(2)のヒ
ト細胞群は増殖停止又は死滅するが該融合細胞
は増殖し得る培地中で培養して融合細胞クロー
ンを取得し、 (4) この融合細胞クローンから前記Ｂ−セル(A)と
同形質の免疫グロブリン含有物質又は免疫グロ
ブリンを採取する ことを特徴とする抗原特異的ヒト免疫グロブリン
の生産方法に関する。
従来、抗原によつて感作されたマウスＢ−セル
と骨髄性白血病（myeloma）マウスからのマウ
スＢ−セルとの融合細胞をマウス体外で形成し、
上記抗原に対するマウス免疫グロブリン生産能を
有し且つ自己増殖性を有するマウス／マウス融合
細胞を形成した報告は知られている（例えば、
Nature、Vol.256、1975年、495〜497頁：Proc.
Natl.Acad.Sci.USA、Vol.75、No.７、1978年、
3405〜3409頁、等）。又、抗原によつて感作され
たヒトＢ−セルと骨髄性白血病マウスからのマウ
スＢ−セルとの融合細胞を体外で形成し、上記抗
原に対するヒト免疫グロブリン生産能を有し且つ
自己増殖性を有するヒト／マウス融合細胞を形成
した報告も知られている（例えば、Proc.Natl.
Acad.Sci.USA、Vol.77、No.11、1980年、6841〜
6845頁：The Jounal of Immunology、
Vol.125、No.３、1980年、1037〜1043頁、等）。
しかしながら、ヒト免疫グロブリン生産能を有
する融合細胞を取得しようという上記後者の試み
に於ては、経時的に染色体欠落を伴い、前記ヒト
免疫グロブリン生産能が経時的に喪失し、免疫グ
ロブリン生産能が極めて不安定である致命的な欠
陥を有する。
ヒト免疫グロブリン生産能を有するヒト／ヒト
融合細胞を形成する試みとして、抗原としてハシ
カ・ビールス又はハプテン（hapten）〔２，４−
ジニトロフエニル〕によつて感作されたヒトＢ−
セルをドナーとして使用し、これと骨髄性白血病
患者からのヒト免疫グロブリン生産能を有するセ
ル・ライン（ヒトＢ−セル）（親株）との融合細
胞をヒト体外で形成し、上記抗原に対するヒト免
疫グロブリン生産能を有し且つ自己増殖性を有す
るヒト／ヒト融合細胞を形成した報告が知られて
いる（Nature、Vol.288、1980年、483〜483頁：
Proc.Natl.Acad.Sci.USA、Vol.77、No.９、1980
年、5429−5431頁）。
しかしながら、この報文の方法によれば、後者
の親株であるセル・ライン（ヒトＢ−セル）が前
者のドナーであるヒトＢ−セルとは異なるヒト免
疫グロブリン生産能を有するために、得られるヒ
ト／ヒト融合細胞は両者のヒトＢ−セルの免疫グ
ロブリン形成を有するものの混合体となる。この
ためにかかるヒト／ヒト融合細胞から採取される
免疫グロブリンは幾つかの形質の免疫グロブリン
の混合体となり、リンパ球(A)と同形質の免疫グロ
ブリンが一定の特異性形質を維持しながらかつ単
一抗体として産生されることが不可能となる。
この結果、例えばリンパ球(A)と同形質の抗原特
異的ヒト免疫グロブリンを用いようとしても、他
の形質の免疫グロブリンが干渉することとなり、
目的とする治療、予防、検査、精製等の遂行が困
難となる。
その上、上記の報文で用いられた親株であるセ
ル・ライン（ヒトＢ−セル）は薬剤感受性が可逆
的であつて、感受性を喪失する頻度が高く、一且
このような現象が生じると所望の融合細胞をドナ
ー及び親株として用いたヒトＢ−セルから分離
し、採取することが困難となる。さらに、親株で
あるセル・ラインの培養中に凝集塊を形成し易
く、その結果融合細胞を産生する確率が低いとい
う難点もある。
本発明者は、ドナーとして用いるヒトリンパ球
のＢ−セル〔以下Ｂ−セル(A)ともいう〕と同形質
の抗原特異的ヒト免疫グロブリンをその一定の形
質を維持しつつ生産可能のヒト／ヒト融合細胞を
産生し、これから単一形質の免疫グロブリンを生
産する目的で研究を行つた。
その結果、免疫グロブリン生産能を有するヒト
Ｂ−セル(A)と、免疫グロブリン生産能を実質的に
欠損しているヒトＢ−セル(B)とを人間の体外で融
合することにより新規なヒト／ヒト融合細胞を産
生することができること、そして産生されたこの
ヒト／ヒト融合細胞は該ヒトＢ−セル(A)の免疫学
的形質を有し且つそのような形質を安定に持続し
得ることを発見した。更に、この新しいタイプの
ヒト／ヒト融合細胞を効率よく産生することが容
易であつて、且つ融合細胞形成確率も高く、そし
て体外でヒト免疫グロブリンの大量生産を可能と
するユニークなヒト／ヒト融合細胞であることを
知つた。
上記の新しい諸知見に基いて更に研究を進めた
結果、本発明によれば、 (1) 免疫グロブリン生産能を有するヒトＢ−セル
〔以下ヒトＢ−セル(A)ともいう〕を含有するヒ
ト細胞群と、 (2)(イ) 適当な培地中で自己増殖性を有し、 (ロ) 特定の試薬の存在下又は特定の成分の不存
在下で増殖停止又は死滅する感受性を有し、
且つ (ハ) 免疫グロブリン生産能を実質的に欠損して
いる ヒトＢ−セル〔以下ヒトＢ−セル(B)ともいう〕
を含有するヒト細胞群 とを人間の体外で融合して、ヒトＢ−セル(A)とヒ
トＢ−セル(B)との融合細胞を産生し、得られる融
合細胞を、上記(1)のヒト細胞及び上記(2)のヒト細
胞群は増殖停止又は死滅するが該融合細胞は増殖
し得る培地中で培養して融合細胞クローンを取得
し、この融合細胞クローンからの前記Ｂ−セル(A)
と同形質の抗原特異的ヒト免疫グロブリン含有物
質又は免疫グロブリンを採取することによつて、
所望の且つ一定の免疫形質を有するヒト免疫グロ
ブリンを再現性よく取得できることを発見した。
かくして、一人の患者から採られたリンパ球を
用いて本発明により生産したが抗体がその本人
（Autologous）の抗原及びこれと同形質のヒト抗
原に対して特異的に反応することが実験的に判明
した。
本発明者の知る限り、前記(1)のヒトＢ−セルを
ドナーとして用い、これを前記(2)のヒトＢ−セル
の如く免疫グロブリン生産能を実質的に欠損して
いる親株と、人間の体外で、融合してヒト／ヒト
融合細胞を産生させることに成功した例はこれま
で全く知られていない。加えて、この融合細胞か
ら生産されるヒト免疫グロブリンが本人（患者）
および本人以外のそれと同形質の抗原（組織）と
特異的に反応することは未だ報告されていない。
しかるに本発明者は前記(1)の適当なヒトＢ−セ
ルをドナーとして用い、これを前記(2)の免疫グロ
ブリン生産能を実質的に欠損しているヒトＢ−セ
ル（親株）と、人間の体外で融合することにより
融合細胞を産生することができること、そして産
生された融合細胞は親株のＢ−セルとは試薬又は
培地成分に対する感受性が異なり、しかもドナー
であるＢ−セルは増殖能が乏しいために之等のＢ
−セルと分離することが可能であること、さらに
分離された融合細胞を別の培地で培養するとその
多くのものは増殖が停止し又は死滅するが、その
一部には安定に増殖してクローンを形成するもの
があること、そしてこのクローンを形成する融合
細胞は長期間継代増殖が可能であることを発見す
るに至つた。
従つて、本発明の目的は、新しいタイプの融合
細胞のクローンを用いて抗原特異的ヒト免疫グロ
ブリンを生産するユニークな方法を提供するにあ
る。
本発明に於て、融合細胞の産生に用いる免疫グ
ロブリン生産能を有するヒトＢ−セル(A)は、任意
の抗原によつて感作されたヒトリンパ球の免疫グ
ロブリン生産能を有するヒトＢ−セルであること
ができる。このようなヒトＢ−セル(A)は人間の体
外では継代的自己増殖性を実質的に有しないもの
が好ましい。該抗原は病原性抗原であつてもよい
し、或は又、非病原性抗原であつてもよい。又、
ヒトリンパ球の採取源は適宜に選択でき、たとえ
ば、ヒトリンパ節、ヒトリンパ腺、ヒト脾臓、ヒ
ト血液、ヒト骨髄などを挙げることができる。
本発明に於ては、ヒトＢ−セル(B)として免疫グ
ロブリン生産能を実質的に欠損しているヒトＢ−
セル(B)を用い、ヒトＢ−セル(A)として免疫グロブ
リン生産能を有するヒトＢ−セル(A)を用いるの
で、これから生産された融合細胞のクローンから
上記ヒトＢ−セル(A)の生産するヒト免疫グロブリ
ンの形質を適宜選択することにより、所望の抗原
特異的ヒト免疫グロブリンを生産することができ
る利点がある。
本発明に於て、用いる前記ヒトＢ−セル(A)とし
ては、バクテリヤ、菌類、カビ類、ビールス、寄
生虫、自己抗原、ガン細胞等の病原性抗原によつ
て感作されたヒトリンパ節、ヒトリンパ腺、ヒト
脾臓又はヒト血液中のリンパ球のＢ−セル；及び
酵素、ポリペプチド、蛋白質、糖脂質、多糖類、
核酸、ハプテン又は変性ハプテン−感作又は−結
合抗原性物質、細胞膜抗原性物質等の非病原性抗
原によつて感作されたヒトリンパ節、ヒトリンパ
腺、ヒト脾臓又はヒト血液中のリンパ球のＢ−セ
ルを例示することができる。
本発明に於て、ヒトＢ−セル(A)は、前記例示の
如き採取源から分離採取されたヒトリンパ球のＢ
−セルであつてもよいし、或は又、採取されたヒ
トリンパ球のＢ−セルを、ヒト体外で、例えば、
増殖性因子によつて増殖及び／又は抗原性物質で
感作する、などの手法を利用して得られる免疫グ
ロブリン生産能が増強されたヒトＢ−セルであつ
てもよい。このような増殖性因子の例としては、
リポポリサツカライド類、レクチン類などを例示
でき、又、抗原性物質としてはヒトＢ−セル(A)を
感作させる抗原として前に例示したような抗原性
物質をあげることができる。
上記生産能増強の操作は例えば下記文献により
知られており、本発明において利用することがで
きる。Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A、Vol.77、
pp1139−1143（1980）Michael Hoffman；
“Nature”、Vol.282、（1979）、Robin E.Callard。
好ましい一態様によれば、上記の如き増殖性因子
たとえばRPMI−1640（10％仔牛血清含有）を含
有する液体培地で、前記の如き採取源から分離採
取されたヒトＢ−セル(A)を培養し、次いで該培地
に抗原性物質を添加して更に培養してもよいし、
または両者を含む液体培地中で培養してもよい。
培養条件としては、たとえば、37℃で約５〜７日
の如き条件を例示できる。
本発明に於て用いる前記ヒトＢ−セル(B)は、下
記(イ)〜(ハ)の要件を満足するヒトＢ−セルであれば
如何なるものでもよく、適宜に選択利用すること
ができる。
(イ) 適当な培地中で自己増殖性を有し、 (ロ) 特定の試薬の存在下又は特定の成分の不存在
下で増殖停止又は死滅する感受性を有し、且つ (ハ) 免疫グロブリン生産能を実質的に欠損してい
る。
上記ヒトＢ−セル(B)は、適当な採取源、たとえ
ばヒトリンパ節、ヒトリンパ腺、ヒト脾臓、ヒト
血液、ヒト骨髄などのリンパ球から採取し、又は
これをヒト体外で増殖もしくは増殖及び分化した
ものから選択することができる。上記(イ)、(ロ)、及
び(ハ)の要件を満足するヒトＢ−セル(B)を直接選択
することができるが、操作上の見地からは、上記
(イ)、(ロ)及び(ハ)の要件中、一つもしくは二つの要件
のみを満足するヒトＢ−セルを最初に採取し、欠
如している他の要件を満足するまで、増殖又は分
化等の処理を施すのが好ましい。
例えば、(イ)適当な培地中で自己増殖性を有し且
つ(ハ)免疫グロブリン生産能を実質的に欠損してい
るが(ロ)の性質を有しないＢ−セルを採取し、これ
に(ロ)特定の試薬の存在下又は特定の成分の不存在
下で増殖停止又は死滅する感受性を、ヒト体外で
賦与することができる。この態様の実施に際して
は、例えば下記文献により公知の手法を利用する
ことができる。Hybridoma in Cancer
Diagnosis and Treatment ed.M.S.Mitchell
and H.F.Oettgen Raven Press New York
（1982）、pp125−132。
たとえば、上記文献に記載の手法を利用して、
健康なヒト脾臓からバイオプシー（Biopsy）に
より、リンパ芽球、骨髄性白血病患者のリンパ球
などの如きリンパ系細胞をとり、その中の免疫グ
ロブリン生産能を実質的に有しないＢセルリンパ
球を選別分離し、たとえば６−チオグアニン、８
−アザグアニン、５−ブロモデオシウリジンの如
き酵素変異原含有培地で培養すると、選当な培地
中で自己増殖性を有し、免疫グロブリンを産生せ
ず且HAT培地中では死滅する感受性を有するヒ
トＢ−セル(B)を得ることができる。例えば、後期
実施例で利用したヒトＢセルUC729−６は上記リ
ンパ芽球を用いて６−チオグアニン含有培地で培
養して得ることができる。
上記ヒトＢセルUC729−６は工業技術院微生物
工業技術研究所長発行の奇託受託拒否通知書を受
けた。
又、例えば、(イ)適当な培地中で自己増殖性を有
し、(ロ)及び(ハ)の性質を有しないヒトＢ−セルを採
取し、これに上記と同様な手法で(ロ)の性質を賦与
したのち、それを培養増殖させ、増殖物をそれ自
体公知のサブ・クローニングの手法によりスクリ
ーニングして(ハ)の性質を満足するヒトＢ−セルを
えらび出すことができる。
ヒトＢ−セル(B)の要件(イ)の自己増殖性は、ヒト
Ｂ−セル(A)とヒトＢ−セル(B)との融合細胞に受継
がれる形質であるので、できる限り長期間の自己
増殖性、好ましくは実質的に永久的な自己増殖性
を有するヒトＢ−セル(B)を選択するのが好まし
い。工業的には、少なくとも100回、より好まし
くは少なくとも200回、とくには少なくとも500回
以上の自己増殖を繰りかえすものを選択するのが
よい。
更に、要件(イ)の自己増殖性に関連して、自己増
殖の倍加時間（ダブリング・タイム）が約48時間
以下、更には約20時間以下であるような自己増殖
性を有するヒトＢ−セル(B)の利用が好ましい。こ
の倍加時間が小であるという性質も、ヒトＢ−セ
ル(A)とヒトＢ−セル(B)との融合細胞に受継がれる
形質であるので、融合細胞のクローンの生産する
所望のヒト免疫グロブリンの生産量の増大を達成
できることになる。従つて、前記自己増殖性が長
期間維持され且つ上記倍加時間が小であるヒトＢ
−セル(B)を選択することによつて、とくに優れた
ヒト免疫グロブリンの生産方法を提供することが
できる。
又、要件(ロ)の特定の試薬の存在下で又は特定の
成分の不存在下で増殖停止又は死滅する感受性
は、後に詳しく述べる所望の融合細胞クローンを
取得するためのスクリーニングを可能とするため
に必要な性質である。上記特定の試薬の例として
は、アミノプテリン、アランシン、ウアバインな
どを例示することができる。
上記感受性は、ヒトＢ−セル(A)とヒトＢ−セル
(B)とから産生された融合細胞に於て、可逆的に要
件(ロ)を満足しない状態に戻る所謂“バツク・ミユ
ーテイシヨン”（復帰突然変異）を生ずる場合が
あるので、本発明においては、特定の試薬の存在
下で又は特定の成分の不存在下で増殖停止又は死
滅する非可逆的な感受性を有するヒトＢ−セル(B)
を選ぶのが有利である。
本発明で融合細胞（ハイブリドーマ）を産生す
るのに用いる上述のヒトＢ−セル(B)は、適当な培
地及び培養条件下でシングルセルとして増殖可能
なもの、すなわちセル凝集塊を形成しないことが
望ましい。ヒトＢ−セル(B)の培地としては、例え
ば、仔牛血清、ヒト血清、新生仔牛血清、ウマ血
清などの如き血清含有RPMI−1640培地などを例
示できる。又、培養条件としては、例えば、５％
CO2の存在下、37℃の条件を例示できる。
本発明方法に於ては、上述の如き免疫グロブリ
ン生産能を有するヒトＢ−セル(A)を含有するヒト
細胞群と、上述の如き(イ)、(ロ)及び(ハ)を満足するヒ
トＢ−セル(B)を含有するヒト細胞群とを、人間の
体外で融合してヒトＢ−セル(A)とヒトＢ−セル(B)
との融合細胞を産生する。
この融合細胞を産生する融合操作は公知の如何
なる方法でもよい。融合操作は、液媒中、融合促
進剤の存在下に、ヒトＢ−セル(A)とヒトＢ−セル
(B)とを接触させて行うことができる。このような
融合促進剤の例としては、仙台ビールス
（HVJ）、ポリエチレングリコールなどを例示す
ることができる。例えば、水性媒体中、上記例示
の如き融合促進剤の存在下、所望によりおだやか
な撹拌を加えて系を均一にし、次いで、ヒトＢ−
セル(A)の１ケとヒトＢ−セル(B)の１ケから成る融
合細胞が産生される時間、たとえば数分間のオー
ダーで静置することにより、所望の融合細胞が産
生できる。液媒の例としては水、生理食塩水、５
％ジメチルスルホキシド水溶液、５％グリセロー
ル水溶液などを例示することができる。
所望の融合細胞が産生された系を、例えば、遠
心分離して細胞群を採取し、再び適当な培地に、
たとえば前記例示の如き血清含有RPMI−1640液
体培地中に前記例示の如き試薬を加え、採取した
該細胞群を分散させ、この分散液を例えばマイク
ロ・タイター・プレートの穴に、夫々、一定量ず
つつ分取注入し、例えば、５％CO2の存在下、37
℃で培養を行う。各穴中の培養液を、例えば３日
毎に新しい培養液と取りかえ、例えば２週間培養
を続けたのち、顕微鏡下で融合細胞の有無を検
べ、コロニーの認められた試料の培養液を採取
し、ヒト免疫グロブリンの有無を、例えば125Iを
用いたラジオ・イミユノ・アツセイにより検出す
ることができる。
このようにして、ヒト免疫グロブリンの生産の
認められたコロニーを、新しい培養液に移して培
養し、融合細胞を増殖させることにより融合細胞
クローンを取得することができる。更に、必要に
応じて、サブ・クローニングして、所望のヒトＢ
−セル(A)と同形質の抗原特異的ヒト免疫グロブリ
ン生産性クローンを得ることができる。
本発明方法によれば、上述のようにして得られ
る融合細胞クローンを適当な培地、たとえば10％
血清含有RPMI−1640培地で培養し、培養液を採
取することによりヒトＢ−セル(A)と同形質の抗原
特異的免疫グロブリン含有物質を得ることができ
る。更に、所望により、精製して精製免疫グロブ
リンをすることもできる。精製は、たとえば、硫
安分画法、アフイニテイークロマトグラフイー、
ゲル過、イオン交換クロマトグラフイー、電気
泳動法などの如き生体液から免疫グロブリンを採
取、精製する際に利用できると同様な精製手段を
利用することができる。
本発明によれば、前述した融合細胞クローン又
はその培養液からヒトＢ−セル(A)と同形質の抗原
特異的ヒト免疫グロブリン含有物質又は該免疫グ
ロブリンを取得する場合、抗原が分離できる場合
にはその抗原と反応するヒト免疫グロブリン（抗
体）を探し出し、また抗原が分離できない場合に
は抗原性組織（例えば癌組織）を一度、免疫物質
生産能を欠如するか若しくは極めて弱い生体例え
ばヌード・マウス（nude mouse）等に植えつけ
組織を維持した後、その組織に対して或いは培養
系にもどされた組織に対して反応するヒト免疫グ
ロブリン（抗体）を探し出し、これを分離するの
が有利である。
本発明によれば、かくすることにより、抗原、
殊に病原性抗原に対して特異的ヒト単一免疫グロ
ブリンを生産することができる。
本発明方法の実施に際して、ヒトＢ−セル(A)
は、既述のように、任意の抗原によつて感作され
たヒトリンパ球の免疫グロブリン生産能を有する
Ｂ−セルであつてもよい。
このようなヒトＢ−セル(A)は人間の体外では自
己増殖性を実質的に示さず、たとえば高々数回の
分裂を行う場合がある程度のものが好ましい。し
かしながら、本発明に於ては、ヒトＢ−セル(A)と
して、体外で自己増殖性を有するヒトＢ−セル
(A)、たとえば骨髄性白血病患者のリンパ球のＢ−
セルも利用できる。このような場合には、例えば
ヒトＢ−セル(A)に対する抗血清で且つヒトＢ−セ
ル(B)とは結合しない抗血清をさらに含有する上記
培地を用いて、上記と同様に行うことができる。
本発明の好適態様によれば、前記(1)として抗原
特異性免疫グロブリン生産能を有するヒトＢ−セ
ル(A)を含有するヒト細胞群を用いる。このような
ヒトＢ−セル(A)はヒト体外では実質的な自己増殖
性を示さないものが有利である。該抗原は病原性
抗原であつても非病原性抗原であつてもよい。こ
のような好適態様の一例として下記の如き方法を
例示することができる。
(1)′ 抗原特異的、好ましくは病原性抗原特異的、
さらに好ましくは腫瘍（癌を包含する最も広
義の意味である）特異的免疫グロブリン生産
能を有するヒトＢ−セル(A)を含有するヒト細
胞群と、 (2)′(イ)′ 適当な培地中で好ましくは長期間自己増
殖性好ましくは実質的に永続的な自己増殖
性を有し、 (ロ)′ 好ましくは特定の試薬の存在下で増殖停
止又は死滅する感受性を有し、且つ (ハ)′ 免疫グロブリン生産能を実質的に欠損し
ている ヒトＢ−セル(B)を含有するヒト細胞群とを、 (3)′ 人間の体外で融合してヒトＢ−セル(A)とヒ
トＢ−セル(B)との融合細胞を産生し、得られ
る融合細胞を上記(ロ)′の特定の試薬を含有す
る培地中で培養して融合細胞クローンを取得
し、 (4) この融合細胞クローンから前記Ｂ−セル(A)と
同形質の抗原特異的ヒト免疫グロブリン含有物
質又はかかるヒト免疫グロブリンを採取する ことを特徴とするヒト免疫グロブリンの生産方
法。
本発明方法に於て、前記ヒトＢ−セル(A)とヒト
Ｂ−セル(B)とを人間の体外で融合して産生される
融合細胞（ハイブリドーマ）の例として、後に実
施例に示すヒト／ヒトハイブリドーマ（Human
hybridoma）CLN／SUZH5株及びヒト／ヒトハ
イブリドーマCLN／SUZH11株の細胞学的性質
を以下に示す。
ヒト／ヒトハイブリドーマCLN／SUZH5：− (1) 染色体数92 (2) ヒト免疫グロブリンＭ（IgM）分泌（生産） (3) 倍加時間（ダブリング・タイム）37時間 (4) リンパ球系シングルセル ヒト／ヒトハイブリドーマCLN／SUZH11：− (1) 染色体数92 (2) ヒト免疫グロブリンＧ（IgG）分泌（生産） (3) 倍加時間37時間 (4) リンパ球系シングルセル 上記両者のヒト・ハイブリドーマは、工業技術
院微生物工業技術研究所長発行の奇託受託拒否通
知書を受けた。
本発明方法によれば、臨床及び基礎医学分野を
はじめ製薬及び薬理学的分野、生化学分野その他
の広い分野においてユニークな且つ注目すべき有
用性を有するヒト免疫グロブリンを、とくに所望
の且つ一定形質の抗原特異的ヒト免疫グロブリン
を、体外に於て工業的に有利に製造することがで
きる。
かくして、本発明方法に従つて、ヒト／ヒト・
ハイブリドーマから生産される単一抗体（モノク
ロナル抗体）は、例えば癌に代表されるような人
間に起る治療困難な疾患の処置および治療を包含
する製薬、医学、薬理学、生化学その他の広い分
野において新規且つ注目すべき有用性を有する。
例えば、マウス／マウス・モノクロナル抗体で
は、人間にマウス抗体を投与することになるか
ら、当然、アレルギ症状やシヨツク症状を伴う危
険が予想されるし、又、ヒト／マウス・モノクロ
ナル抗体では、上記と同様の危険のほかにハイブ
リドーマの安定性に難点があるため、均一の標品
を長期にわたつて生産させることはできない。更
に、ヒト／ヒト・モノクロナル抗体の場合に於て
も、細胞融合に用いる親株であるヒトＢ−セル(B)
に該当するＢ−セルが抗体生産能を有する場合に
は、そのような抗体を充分に除去するのが好まし
い。しかしながらヒト／ヒトモノクロナール抗体
であるので、他人に投与してもその抗原性は低
く、前記のマウス／マウスモノクロナール抗体に
おけるような重大な危険はない。
最も望まれる特性は、患者本人のリンパ系が生
産する抗体と同一形質の抗原特異的抗体（免疫グ
ロブリン）をヒト体外で量産させ、再び本人の体
内に、何等の副作用の危惧なしに戻すことを可能
とすることである。そして、本発明方法によつて
はじめて、そのような抗原特異的免疫グロブリン
をヒト体外で工業的に生産させることが可能とな
つた。
本発明方法によれば、例えば、以下に例示する
ような広汎な分野において利用できる抗原特異的
ヒト免疫グロブリンをヒト体外で生産することが
できる。
例えば、ウイルス、バクテリア、奇生虫などの
外来の抗原に対する抗体をヒト体外で生産するこ
とができる。更に、癌などの自己体内で変化した
細胞（altered self）に対する抗体をヒト体外で
生産することができ、また更に、アレルギー性疾
患にみられるような低分子乃至高分子化学物質
（ケミカル・メデイエーター）で惹き起されるア
レルギー性疾患に対して、それら物質の作用を抑
制する抗体をヒト体外で生産することが可能とな
る。
癌に対する例について、更に詳しく例示する
と、ヒト体外で量産された癌特異的抗体それ自体
の作用で癌細胞の増殖抑制、癌細胞の死滅を行わ
せたり、ヒト体外で量産された癌組織認識抗体に
補体もしくはＴ−リンパ球の助けをかりて癌細胞
の増殖抑制や癌細胞死滅のはたらきをさせたりす
ることができる。更にまた、ヒト体外で量産され
た癌特異的抗体をキヤリアーとして利用して例え
ば化学療法剤結合−ヒト・モノクロナル抗体、イ
ンターフエロン結合−ヒト・モノクロナル抗体、
高分子毒素結合−ヒト・モノクロナル抗体、薬物
入りポゾーム結合−ヒト・モノクロナル抗体など
の形で癌細胞の増殖抑制や死滅のはたらきをさせ
たりするのに有用である。また、本発明方法で得
られるヒトモノクローナル抗体をキヤリアーとし
て利用し、これに放射線感受性物質を結合させて
患者に投与し、癌細胞に選択的に集まる性質を利
用して患部を検知し、放射線療法に利用すること
ができる。このような癌に対する利用に際して
は、ヒト・モノクロナル抗体として完全な抗体を
用いてもよいし、抗体を化学的な手法で特異的抗
原認識部位を含むより小さな分子に切断して用い
たり、或はそのような小さな分子もしくは特異的
抗原認識部位のみを他の抗体の非特異的抗原認識
部分と結合させて、より有効性のある修飾ヒト・
モノクロナル抗体を化学的手法で創製することも
できる。
さらに、本発明方法で得ることのできるヒト免
疫グロブリンを利用して人の抗原性疾患の診断、
予防などに利用することができる。この利用態様
によれば、病原体あるいは疾患に伴つて生体内に
現われる生体高分子に対する特異的抗体を本発明
方法により作製し、得られた抗体に例えばアイソ
トープもしくは類似の追跡物質（感受性物質）を
結合させ、該抗体の存在を検出できるようにして
おき、これを体内に注入してその結合場所を検出
することにより体内の病巣、病源体を検知した
り、体外で組識の抽出液の中に存在する抗原を検
出定量したりする方法で病気の診断、予防に利用
することができる。このような方法によつて、例
えば癌患者の手術後の転移の様子をモニターした
り、癌の早期発見に利用したり、或はまた癌の治
ゆの程度を確認したりすることができる。
また、組織培養されたヒト細胞に対して、本発
明により得ることのできるヒト／ヒト単一抗体が
どのような作用を示すかを調べることによつて、
抗体の医療への応用に役立つ基礎知識、たとえば
細胞の増殖や分化におよぼす因子の解明、細胞構
成成分の定性と定量などの細胞生物学的基礎知識
の解明に有用であり、さらに、酵素、蛋白質、核
酸の精製、生体高分子の構成と機能の解析、
DNA、RNAの抽出など広い生化学領域において
利用することもできる。
以下、実施例により、本発明方法実施の数例を
さらに詳しく述べる。
実施例 １ 子宮頚部に偏平上皮癌をもつ患者から、子宮体
全体およびリンパ節を摘出する手術の際に、癌組
織およびリンパ節を入手した。後者のリンパ節を
ハサミで細く切りきざみ、内部のリンパ球を培養
液（RPMI−1640）中に分散させ、続いて２重の
ガーゼを用いてロ過を行い、脂肪層を除いた後に
過中の細胞（リンパ球＞80％）を遠心法によつ
て集める〔ヒトＢ−Cellドナーを含むヒトリンパ
球分画（ドナーＢ−セル）〕。その後このリンパ球
分画を10％仔牛血清および10％のグリセロールを
含むRPMI1640培地中で凍結（−70℃）し、細胞
融合を行う日まで保存した。
ドナーリンパ球と免疫グロブリン生産能を実質
的に欠損している親ヒトＢ−セル（UC729−６）
のそれぞれを１×107個および５×106個混合し、
35％ポリエチレングリコールの存在下に10％の仔
牛血清を含むRPMI−1640培地中で融合を完了さ
せる。その後、800G、10分間の遠心処理を行つ
てポリエチレングリコールを除き、新たに10％仔
牛血清を含むRPMI−1640およびヒポキサンチ
ン／アミノプテリン／チミジン（HAT）を含む
培地を加える。この細胞群を含む培養液200μ
（この中には1.5×105個のCellを含む）づつを96個
の穴をもつミクロプレートに分注し、約２週間37
℃、５％CO2インキユベーターで培養した。この
間、HATを含む10％仔牛血清−RPMI−1640培
地を３日に１回交替した。親Ｂ−セル（UC729−
６）はアミノプテリン存在ではヒポキサンチンホ
スホリボシールトランスフエラーゼを欠損してい
るため、生きることが出来ない。またリンパ球(A)
は通常の培地たとえばRPMI−1640＋10％仔牛血
清中では永続的に増殖し生きのびることができな
い。よつて、HATを含む培地で永続的に増殖し
た細胞はリンパ球(A)とＢ−Cell(B)の融合した細胞
である。２週間培養の後、96個のミクロプレート
６個にハイブリドーマのクローンが見られた。こ
の６個のハイブリドーマのうち２個のハイブリド
ーマ（それぞれ、CLN／SUZ H5 及びCLN／
SUZ H11と称す）がヒト免疫グロブリン
（HuIg）を産生していることを固定化ラジオイム
ノアツセイおよび固定化酵素抗体法を用いて確め
た。以下その方法を説明する。
ガラスフイルターの上に、ハイブリドーマの培
養液を摘下（50ul）し、乾燥することによつて、
培養液中の蛋白質を固定化する。その後、 125I
結合抗ヒト免疫グロブリン血清（ラジオイムノア
ツセイ法）あるいはペルオキシターゼ結合抗ヒト
免疫グロブリン血清を摘下（50ul）して（酵素抗
体法）、培養液中にあるべきヒトIgと結合させる。
室温で30分間反応後、生理食塩水でよく洗つた
後、ラジオイムノアツセイの場合はグラスフイル
ターの上に残つた 125Iの放射能をγ−カウンタ
ーで定量することによつて、ハイブリドーマ培養
液中に含れるヒトIgの量を知る。一方、酵素抗体
法の場合は、さらに過酸化水素とＯ−フエニレン
ジアミンを含む基質溶液を加え、暗室で30分間反
応させる。もしグラスフイルターの上にペルオキ
シダーゼ結合抗ヒトIg血清が残つている場合、す
なわちグラスフイルターの上でヒトIg、抗ヒトIg
血清が反応した場合には吸光度490nｍで検出さ
れる黄色の基質反応物が生産される。この量を吸
光度計を用いることによつて測定し、ハイブリド
ーマ培養液中に含れるヒトIgの量を知る。ハイブ
リドーマ培養液中にヒトIgが存在しない場合に
は、抗ヒトIg血清は洗滌の段階でグラスフイルタ
ーを通して洗い流される。
以上の測定方法を用いた結果、CLN／SUZ
H5はヒトIgMを生産しており、CLN／SUZ H11
はヒトIgGを生産していることが分つた（ドナー
Ｂ−セルと同形質のIg）。２週間後に、CLN／
SUZ H5及びCLN／SUZ H11のそれぞれを24個
の穴をもつミクロプレート（２ml／穴）に植えか
えた後さらに１週間培養を続けた。融合後３週間
目に、培養液の上清を採取、種々の株化細胞を標
的細胞としてヒト／ハイブリドーマから生産され
るIgの特異性を調べた（一定の形質をもつIgまた
は特定の形質をもつIg）。
その方法を以下説明する。
人間の種々の株化培養細胞（これらはATCCよ
り入手可能）をDME：Ｆ−12＝１：１の合成培
地に10％仔牛血清を加えた培地で培養する。細胞
の数が５×106〜１×107になつた段階で、トリプ
シンを用いずに細胞をシヤーレの底面から剥が
し、底部にガラスフイルターをもつ96穴のミクロ
タイタープレートを用いて一定数（約５×104）
をグラスフイルターの上に載せ、乾燥して、細胞
をグラスフイルターの上に固定化する。その後、
CLN／SUZ H5およびCLN／SUZ H11のそれぞ
れについて、培養上清（50ul）を細胞の上に滴下
し、室温で反応させた後、 125I−結合ヒトIg血
清、あるいはペルオキシダ−ゼ結合ヒトIg血清を
滴下して室温で反応させる。充分に洗滌をおこな
つた後、先述のラジオイムノアツセイ法および酵
素抗体法で述べた方法によつて細胞に結合した培
養液中のヒトIgの量を測定する。
以下の方法によつてCLN／SUZ H5のIgMの
標的細胞特異性およびCLN／SUZ H11のIgGの
標的細胞特異性をそれぞれ調べた結果、CLN／
SUZ H5の培養液中のIgM、およびCLN／SUZ
H11の培養液中のIgGは、いずれも子宮頚部癌由
来の、株化細胞HelaおよびCaskに対して結合力
を有しており、本発明者の検討によれば子宮頚部
癌以外の株化細胞、A431（肺癌）、リンパ性腫瘍
およびW1・38（正常ヒト線維芽細胞）等とは結合
力を有していなかつた。
すなわち、ドナーＢ−セルは、体内に子宮頚部
癌をもつ患者から採取されたものであるので、細
胞融合法によつて作り出された自己増殖性をもつ
ハイブリドーマのクローンからは、ドナーＢ−セ
ルと同形質のかつ特定の抗原決定部位をもつモノ
クローナル（単一）抗体を生産していることを示
している。一般に、癌をもつ患者の体内で癌組織
は、抗原として働き、同患者の免疫監視機構によ
つて、癌特異的抗体を生産しうる能力があること
をしめしている。
同患者より、採取した癌組織を培養に移した細
胞を標的細胞として用いて、CLN／SUZ H5及
びCLN／SUZ H11の特異性を上記と同様の方法
で調べた結果、結合力を有していることが分つ
た。
約３週間後に、ハイブリドーマの培地から
HATを除きRPMI−1640＋10％仔牛血清で培養、
倍加時間37時間で、CLN／SUZ H5は2.4μｇの
IgM（HuMoIgM）／106セル／ml／dayの量でヒ
トIgMを生産し続けており、CLN／SUZ H11は
2.6μｇのIgG（HuMoIgG）／106セル／ml／dayの
量でヒトIgGを生産し続けている。
ハイブリドーマの多量培養液を50％の硫酸アン
モニウムで沈殿させ、粗Ig分画を集めた。得られ
た沈殿を生理食塩水に溶かし、IgGはヒツジの抗
ヒトIgG血清中のIgGを用い、IgMはヒツジの抗
ヒトIgM血清中のIgGを結合させたセフアロース
を用いてアフイニイテイクロマトグラフイーの手
法で精製された。収率はCLN／SUZ H5の培養
液１から2.2mgのIgM、CLN／SUZ H11の培養
液１から3.0mgのIgGが得られた。これらのアフ
イニイテイクロマトグラフイを用いて精製した、
Ig標品をSDS−電気泳動法で分析した結果、ヒト
Igと同形質の分子量15万のIgG（CLN／SUZ H5）
および分子量18万（単量体）のIgM（CLN／SUZ
H11）を生産していることが確められた。また、
両ヒトハイブリドーマは、Nude mouseの腹腔内
で増殖させることが可能であり、腹水５ml中に３
〜10mgのヒトIgを生産させることができる。
実施例 ２ 子宮頚部に上被性腺癌をもつ患者から、手術の
際にリンパ節を入手、実施例１で用いた方法と同
様の方法でリンパ球を調製した。本実施例ではリ
ンパ球を凍結保存することなしにRPMI−1640＋
10％仔牛血清中で１日培養した後、親Ｂ−セル
（UC729−６）を用いて、実施例１と同様の方法
で細胞融合を行つた。その結果、96穴のうち16個
にハイブリドーマのクローンが認められ、ラジオ
イムノアツセイを用いる検出方法によつて16個の
うち５個がヒトIgMを生産しており、16個のうち
２個がヒトIgGを生産していることが確められ
た。
実施例 ３ 子宮頚部に偏平上皮癌をもつ患者からヘパリン
存在下未梢血（50ml）を採取し、フイコールによ
つて未梢血中のリンパ球を分離し、実施例１で述
べた方法によつて、細胞融合日まで凍結保存を行
つた。融合日に、融解してRPMI−1640でドナー
Ｂ−セルを２回洗つた後、実施例１と同様の方法
で細胞融合を行つた。その結果96個のミクロタイ
タープレートのうち４個にハイブリドーマのクロ
ーンが見出され、４個のうち１個にヒトIgMの生
産が検出された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ (1) 免疫グロブリン生産能を有するヒトＢ−
    セル(A)を含有するヒト細胞群と、 (2)(イ) 適当な培地中で自己増殖性を有し、 (ロ) 特定の試薬の存在下又は特定の成分の不存
    在下で増殖停止又は死滅する感受性を有し、
    且つ (ハ) 免疫グロブリン生産能を実質的に欠損して
    いる 永久分裂能をもつ骨髄様のヒトＢ−セル(B)を含
    有するヒト細胞群とを、 (3) 人間の体外で融合してヒトＢ−セル(A)とヒト
    Ｂ−セル(B)との融合細胞を産生し、得られる融
    合細胞を、上記(1)のヒト細胞群及び上記(2)のヒ
    ト細胞群は増殖停止又は死滅するが該融合細胞
    は増殖し得る培地中で培養して融合細胞クロー
    ンを取得し、 (4) この融合細胞クローンから前記Ｂ−セル(A)と
    同形質の免疫グロブリン含有物質又は免疫グロ
    ブリンを採取する ことを特徴とするヒト免疫グロブリンの生産方
    法。 ２ 該ヒトＢ−セル(A)が、抗原によつて感作され
    たヒトリンパ球のＢ−セルである特許請求の範囲
    第１項記載のヒト免疫グロブリンの生産方法。 ３ 該ヒトＢ−セル(A)が、病原性抗原によつて感
    作されたヒトリンパ節、ヒトリンパ腺、ヒト骨髄
    又はヒト脾臓に含有されているＢ−セルである特
    許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 該ヒトＢ−セル(A)が、病原性抗原によつて感
    作されたヒト血液中のリンパ球のＢ−セルである
    特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 該ヒトＢ−セル(A)が、非病原性抗原によつて
    感作されたヒトリンパ節、ヒトリンパ腺、ヒト脾
    臓、ヒト骨髄又はヒト血液中のＢ−セルである特
    許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ 該ヒトＢ−セル(A)が、バクテリヤ、菌類、カ
    ビ類、ビールス、寄生虫、自己抗原及びガン細胞
    から成る群から選ばれる少くとも１種の病原性抗
    原によつて感作されたヒトリンパ節、ヒトリンパ
    腺、ヒト脾臓、ヒト骨髄又はヒト血液中のリンバ
    球のＢ−セルである特許請求の範囲第１項記載の
    方法。 ７ 該ヒトＢ−セル(A)が、酵素、ポリペプチド、
    蛋白質、糖脂質、多糖類、核酸、ハプテン又は変
    性ハプテン−感作又は−結合抗原性物質及び細胞
    膜抗原性物質から成る群から選ばれる少くとも１
    種の非病原性抗原によつて感作されたヒトリンパ
    節、ヒトリンパ腺、ヒト脾臓、ヒト骨髄又はヒト
    血液中のリンバ球のＢ−セルである特許請求の範
    囲第１項記載の方法。 ８ 該ヒトＢ−セル(A)が、ヒトリンパ球のＢ−セ
    ルを、ヒト体外で、増殖性因子によつて増殖及
    び／又は抗原性物質で感作することにより免疫グ
    ロブリン生産能が増強されたヒトＢ−セルである
    特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９ 該ヒトＢ−セル(A)が、ヒトリンパ節、ヒトリ
    ンパ腺、ヒト脾臓、ヒト骨髄又はヒト血液中のリ
    ンパ球から採取し、又はこれをヒト体外で増殖し
    たものから選択したものである特許請求の範囲第
    １項記載の方法。 １０ 該ヒトＢ−セル(B)が、 (イ) 適当な培地中で増殖の倍加時間（ダブリン
    グ・タイム）が48時間以内、好ましくは20時間
    以内の自己増殖性を有し、 (ロ) 特定の試薬の存在下で又は特定の成分の不存
    在下で増殖停止又は死滅する実質的に非可逆的
    な感受性を有し、且つ (ハ) 免疫グロブリン生産能を実質的に欠損してい
    る ヒトＢ−セルである特許請求の範囲第１項記載の
    方法。 １１ 該Ｂ−セル(B)が、適当な培地及び培養条件
    下で単一細胞（シングルセル）として増殖可能な
    ものである特許請求の範囲第１項記載の方法。 １２ ヒトＢ−セル(A)とヒトＢ−セル(B)とを、仙
    台ビールス或いはポリエチレングリコールの存在
    下で融合して、ヒトＢ−セル(A)とヒトＢ−セル(B)
    との融合細胞（ハイブリドーマ）を産生する特許
    請求の範囲第１項記載の方法。 １３ ヒトＢ−セル(A)とヒトＢ−セル(B)とを、仙
    台ビールス或いはポリエチレングリコール及び血
    清の存在下で融合してヒトＢ−セル(A)とヒトＢ−
    セル(B)との融合細胞を産生する特許請求の範囲第
    １項記載の方法。 １４ (1) 腫瘍を含む病原性抗原特異的免疫グロ
    ブリン生産能を有するヒトＢ−セル(A)を含有す
    るヒト細胞群と、 (2)(イ) 適当な培地中で自己増殖性を有し、 (ロ) 特定の試薬の存在下又は特定の成分の不存
    在下で増殖停止又は死滅する感受性を有し、
    且つ (ハ) 免疫グロブリン生産能を実質的に欠損して
    いる 永久分裂能をもつ骨髄様のヒトＢ−セル(B)を含
    有するヒト細胞群を、 (3) 人間の体外で融合してヒトＢ−セル(A)とヒト
    Ｂ−セル(B)との融合細胞を産生し、得られる融
    合細胞を、上記(1)のヒト細胞群及び上記(2)のヒ
    ト細胞群は増殖停止又は死滅するが該融合細胞
    は増殖し得る培地中で培養して融合細胞クロー
    ンを取得し、 (4) この融合細胞クローンから前記Ｂ−セル(A)と
    同形質の免疫グロブリン含有物質又は免疫グロ
    ブリンを採取する ことを特徴とする病原性抗原特異的ヒト免疫グロ
    ブリン含有物質又は該ヒト免疫グロブリンの生産
    するための特許請求の範囲第１項記載の方法。 １５ (1) 腫瘍を含む病原性抗原特異的免疫グロ
    ブリン生産能を有するヒトＢ−セル(A)を含有す
    るヒト細胞群と、 (2)(イ) 適当な培地中で自己増殖性を有し、 (ロ) 特定の試薬の存在下又は特定の成分の不存
    在下で増殖停止又は死滅する感受性を有し、
    且つ (ハ) 免疫グロブリン生産能を実質的に欠損して
    いる ヒトＢ−セル(B)を含有するヒト細胞群を、 (3) 人間の体外で融合してヒトＢ−セル(A)とヒト
    Ｂ−セル(B)との融合細胞を産生し、得られる融
    合細胞を、上記(1)のヒト細胞群及び上記(2)のヒ
    ト細胞群は増殖停止又は死滅するが該融合細胞
    は増殖し得る培地中で培養して融合細胞クロー
    ンを取得し、 (4) 該融合細胞クローン又はその培養液から、前
    記病原性抗原が分離できる場合にはその病原性
    抗原と反応する前記ヒトＢ−セル(A)と同形質の
    ヒト免疫グロブリンを探し出し、また前記病原
    性抗原が分離できない場合にはその病原性抗原
    組織を免疫性物質生産能を有しない生体に植え
    つけ、該組織を維持した後、その組織に対して
    或は培養系にもどされた該組織に対して反応す
    る前記ヒトＢ−セル(A)と同形質のヒト免疫グロ
    ブリンを探し出し、該ヒト免疫グロブリンを採
    取する ことを特徴とする特許請求の範囲第１４項記載の
    病原性抗原特異的ヒト単一免疫グロブリンの生産
    方法。 １６ 前記ヒトＢ−セル(A)が、腫瘍患者、殊に癌
    患者のリンパ節、リンパ腺、脾臓、骨髄又は血液
    から採取された病原性抗原特異的免疫グロブリン
    生産能を有するヒトＢ−セルである特許請求の範
    囲第１４項又は第１５項記載の方法。
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