JPH0160024B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なテトラゾール誘導体、さらに詳
しくは、下記一般式〔〕で表わされるテトラゾ
ール誘導体に関する。

〔式中、Ｒは低級アルコキシ基またはフエニル
低級アルコキシ基、Ａは低級アルキレン基、Ｘは
ハロゲン原子を示す〕。

上記一般式〔〕で表わされるテトラゾール誘
導体は、血栓症の予防・治療剤、消炎剤、抗潰瘍
剤、抗喘息剤、高血圧、狭心症、心筋硬塞などの
虚血性心疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、偏頭
痛などの脳疾患などの予防・治療剤、さらにヒス
タミン剤、抗アレルギー剤などとして有用な下記
一般式 〔式中、ＲおよびＡは前記に同じ。カルボスチ
リル骨格の３位と４位の炭素結合は一重結合また
は二重結合を示す〕 で表わされるカルボスチリル誘導体の合成中間体
として有用である。

本明細書において、ＲおよびＡで示される各基
はより具体的には夫々つぎのものが挙げられる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert―ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シなどの炭素数１〜６個のアルコキシ基、フエニ
ル、低級アルコキシ基としては、ベンジルオキ
シ、２―フエニルエトキシ、１―フエニルエトキ
シ、１―フエニルプロポキシ、２―フエニルプロ
ポキシ、３―フエニルプロポキシ、１―フエニル
ブトキシ、２―フエニルブトキシ、３―フエニル
ブトキシ、４―フエニルブトキシ、１，１―ジメ
チル―２―フエニルエトキシ、５―フエニルペン
チルオキシ、６―フエニルヘキシルオキシ、２―
メチル―３―フエニルプロポキシなどのアルコキ
シ部分の炭素数が１〜６個のフエニルアルコキシ
基が例示される。

また低級アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、１―メチルトリメチレ
ン、２―メチルメチレン、２，２―ジメチルトリ
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレンなどの炭素数が１〜６個のアルキレ
ン基が例示される。ハロゲン原子としては、フツ
素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。なお式
〔）中の〜Ｒはシスまたはトランス、あるいは
それらの混合形を示す。

本発明の化合物は各種の方法で製造できるが、
例えば、つぎの反応式―１で示す方法により製造
できる。

〔式中、Ｘはフツ素、塩素、臭素およびヨウ素
などのハロゲン原子を示し、ＲおよびＡは前記に
同じ〕。

すなわち、公知のもしくは公知と同様の方法で
製造される一般式〔〕で表わされるハロアミド
にPCl₅を反応させてハロイミン誘導体〔〕と
し、これを単離することなくアジ化水素酸
（HN₃）を反応させてテトラゾール誘導体〔〕
を得る。

ハロアミド〔〕とPCl₅の反革は一般に溶媒
中で行なわれる。使用される溶媒としては反応に
悪影響を与えない不活性のものがすべて用いら
れ、例えばベンゼン、キシレン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類、クロルベンゼン、ブロモベン
ゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、ｎ―
ヘキサン、ｎ―ヘプタンなどの炭化水素類が挙げ
られる。ハロアミド〔〕とPCl₅の使用割合は
通常、前者に対して後者を等モル〜２倍モル、好
ましくは等モル〜1.2倍モル使用するのが望まし
い。またその反応温度は通常−20〜50℃、好まし
くは０〜25℃であり、また反応時間は30分〜５時
間、好ましくは１〜３時間である。

以上のようにして得られたハロイミン誘導体
〔〕は単離することなく、HN₃（通常は、ベン
ゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ｎ―ヘキサ
ンなどの溶液として使用する）と反応させる。ハ
ロイミン誘導体〔〕とHN₃との使用割合は、
通常、前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好
ましくは等モル〜３倍モル、の範囲から選ばれ
る。また、その反応温度は０〜150℃であり、反
応時間は３時間〜２日間である。

かくして製造される一般式〔〕の化合物は通
常の分離手段により容易に単離精製できる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、溶媒希釈
法、再結晶法、液体クロマトグラフイーなどを例
示できる。

本発明のテトラゾール誘導体〔〕には光学異
性体が存在するが、本発明はこれらの光学異性体
も包含する。

なお、本発明のテトラゾール誘導体〔〕はつ
ぎの反応式―２の方法により医薬として有用なカ
ルボスチリル誘導体〔〕に導かれる。

〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ＲおよびＡ
は前記と同じ〕。

すなわち、上記反応式―２で示されるように、
該カルボスチリル誘導体〔〕は、ヒドロキシカ
ルボスチリル〔〕とテトラゾール誘導体〔〕
とを常法により脱ハロゲン化水素反応に付して製
造される。この脱ハロゲン化水素反応は塩基性化
合物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行なわれ
る。塩基性化合物としては公知のものを広く使用
でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機
塩基、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金
属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
トなどのアルコラート、トリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン、Ｎ―メチルモ
ルホリン、４―ジメチルアミノピリジン、１，５
―ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン―５
（DBN）、１，５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕
ウンデセン―５（DBU）、１，４―ジアザビシク
ロ〔２，２，２〕オクタン（DABCO）、などの
有機塩基が挙げられる。該反応は無溶媒でもある
いは溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒としては反
応に悪影響を与えない不活性のものがすべて用い
られ、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール、エチレングリコールなどのア
ルコール類、ジメチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライムな
どのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
などのケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチ
ルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒など
が挙げられる。また該反応はヨウ化ナトリウム、
ヨウ化カリウムなどの金属ヨウ化物の存在下に行
なうのが有利である。

上記方法におけるヒドロキシカルボスチリル
〔〕とテトラゾール誘導体〔〕との使用割合
はとくに限定されず、広範囲の中から適宜に選択
されるが、通常、前者に対して後者を等モル〜５
倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル量にて用い
るのが望ましい。また、その反応温度もとくに限
定されないが、通常、室温〜200℃、好ましくは
50〜150℃で行なわれる。反応時間は通常１〜30
時間、好ましくは１〜15時間である。

つぎに、実施例および参考例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明する。

実施例 １ Ｎ―（２―トランス―ベンジルオキシシクロヘ
キシル）―５―クロロバレルアミド9.5ｇをベン
ゼン90mlに懸濁し、氷水浴上冷却撹拌下に五塩化
リン6.7ｇを加え、その後室温で１時間撹拌する。
つぎに氷冷撹拌下、アゾ化水素酸のベンゼン溶液
（0.345N）100mlを滴下する。滴下後、室温で一
夜撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣をクロ
ロホルムに溶かし、水洗する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝50：１）で精製して、１―（２―ト
ランス―ベンジルオキシシクロヘキシル）―５―
（４―クロロブチル）テトラゾール4.8ｇを得る。
融点78.5〜79.5℃。

実施例 ２〜５ 前記実施例１と同様にして、適当な出発物質を
用いて下記の化合物を得る。

(2) １―（２―シス―ベンジルオキシシクロヘキ
シル）―５―（４―クロロブチル）テトラゾー
ル、無色針状晶、融点76〜78℃（クロロホルム
―石油エーテル） (3) １―（４―シス―ベンジルオキシシクロヘキ
シル）―５―（４―クロロブチル）テトラゾー
ル、無色針状晶、融点72.5〜73.5℃（イソプロ
パノール） (4) １―（４―トランス―ベンジルオキシシクロ
ヘキシル）―５―（４―クロロブチル）テトラ
ゾール、無色針状晶、融点96〜98℃（イソプロ
パノール） (5) １―（３―トランス―ベンジルオキシシクロ
ヘキシル）―５―（４―クロロブチル）テトラ
ゾール、白色粉末状晶（クロロホルム―石油エ
ーテル）、NMRδ（CDCl₃）：1.20〜2.20（14H，
ｍ）、3.40（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.35〜3.75
（1H，ｍ）、3.75〜4.15（1H，ｍ）、4.50（2H，
AB―quartet，Ｊ＝12Hz）、7.20〜7.40（5H，
ｍ） 実施例 ６ Ｎ―（２―トランス―メトキシシクロヘキシ
ル）―５―クロロバレリルアミド7.2ｇをベンゼ
ン90mlに懸濁し、氷水浴上冷却撹拌下に五塩化リ
ン6.7ｇを加え、その後室温で１時間撹拌する。
つぎに氷冷撹拌下、アゾ化水素酸のベンゼン溶液
（0.345N）100mlを滴下する。滴下後、室温で一
夜撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣をクロ
ロホルムに溶かし、水洗する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（溶出液；クロロホルム：
メタノール＝50：１）で精製して、１―（２―ト
ランス―メトキシシクロヘキシル）―５―（４―
クロロブチル）テトラゾール３ｇを得る。

元素分析値：C₁₂H₂₁N₄OCl（M.W.272.78） 計算値（％）Ｃ，52.84；Ｈ，7.76；Ｎ，20.54 実測値（％）Ｃ，52.64；Ｈ，7.95；Ｎ，20.36 参考例 １ ６―ヒドロキシ―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル1.63ｇおよび水酸化カリウム0.7ｇをイソプ
ロパノール40mlに加え、加熱還流して溶解させ
る。この溶液に、１―（２―トランス―ベンジル
オキシシクロヘキシル）―５―（４―クロロブチ
ル）テトラゾール4.5ｇを加えて、５時間加熱還
流する。反応後、減圧で溶媒留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイ（溶出液；クロ
ロホルム：メタノール＝50：１）で精製し、クロ
ロホルム―石油エーテルより再結晶して、無色針
状晶の６―｛４―〔１―（２―トランス―ベンジ
ルオキシシクロヘキシル）テトラゾール―５―イ
ル〕ブトキシ｝―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル2.4ｇを得る。融点117〜118℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは低級アルコキシ基またはフエニル
   低級アルコキシ基、Ａは低級アルキレン基、Ｘは
   ハロゲン原子を示す〕 で表わされるテトラゾール誘導体。