JPH0643419B2 - Ｎｆ―１６１６―９０４物質の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法、更に詳
しくは、式 で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法に関
する。

従来の技術及びその問題点 上記式（１）で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質
は、公知化合物（ＥＰ第０３０３２５０号、１９８９／
２／１５公開）であり、従来沖繩県西表島の土壌中より
分離したシーラビア マイナー ＯＦＲ−１５６１（Th
ielavia minorＯＦＲ−１５６１）、〔通商産業省工業
技術院微生物工業技術研究所、受託番号「微工研条寄第
１９０８号」（ＦＥＲＭ ＢＰ−１９８０）〕より単離
された物質を中間体として、それを加水分解することに
より製造していた。この方法によると、微生物を用いる
ため、その培養条件を恒常に保つ必要があり、大量に製
造するためには、特殊で高値な装置が必要であり、ま
た、微生物の中より、ＮＦ−１６１６−９０４の合成中
間体を好収率、高純度に単離し難いという欠点を有して
いた。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、上記式（１）の
ＮＦ−１６１６−９０４物質を微生物を用いず、しかも
煩雑な分離手段を用いず、工業的規模にて、好収率、高
純度で得る方法を見い出し、本発明を完成するに至っ
た。

即ち本発明は、一般式 〔式中Ｒ^１は水素原子、低級アルコキシカルボニル基、
低級アルカノイル基又はベンゾイル基を示す。〕 で表わされるインドール誘導体を環化して一般式 〔式中Ｒ^１は前記に同じ。〕 で表わされるインドール誘導体を得、次いで該誘導体の
オキソ基を保護した後、メチル化し、更にメチル化され
たインドール誘導体中の保護基を除去することを特徴と
する式 で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法に係
る。

上記式（１）で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質
は、例えばモルモットマクロファージから刺激によって
放出されるスーパーオキサイド（Ｏ_２ ）に対する阻害
結果、馬杉腎炎に対する抗蛋白尿作用等を有しており、
上記スーパーオキサイドラジカルの関与する例えばリチ
ウム等の自己免疫疾患、動脈硬化症、虚血性心疾患、虚
血性脳障害、肝不全、腎不全等に対する予防及び治療剤
として、また腎炎の予防及び治療剤として各種臨床分野
で有用である。

本明細書において示される各基は、より具体的には、夫
々次の通りである。

低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルコキシカルボニル基を例示できる。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、
tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示できる。

本発明において、出発原料として用いられる一般式
（２）のインドール誘導体は、下記に示す方法に従い容
易に製造される。

［反応式−１］ 〔式中Ｒ^１′は低級アルコキシカルボニル基、低級アル
カノイル基又はベンゾイル基を示す。Ｘはハロゲン原子
を示す。Ｒ^２は低級アルキル基又はフェニル環上に置換
基としてハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ニトロ基及びシアノ基なる群より選ばれた基を有
することのあるフェニル低級アルキル基を示す。Ｒ^３は
水酸基、フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基及びアミノ
基なる群より選ばれた基を有することのあるフェニル低
級アルコキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、低級
アルキル基及びフェニル基なる群より選ばれた基を１〜
３個有するシリルオキシ基又は低級アルコキシ低級アル
コキシ基を示す。〕 ここでハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、沃
素原子、弗素原子等を例示できる。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基
を例示できる。

フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基及びアミノ基なる群
より選ばれた基を有することのあるフェニル低級アルコ
キシ基としては、ベンジルオキシ、、２−フェニルエト
キシ、１−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキ
シ、４−フェニルブトキシ、１，１−ジメチル−２−フ
ェニルエトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、６−フ
ェニルヘキシルオキシ、２−メチル−３−フェニルプロ
ポキシ、２−クロロベンジルオキシ、２−（３−クロロ
フェニル）エトキシ、１−（４−クロロフェニル）エト
キシ、３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ、４−
（３−フルオロフェニル）ブトキシ、１，１−ジメチル
−２−（４−フルオロフェニル）エトキシ、５−（２−
ブロモフェニル）ペンチルオキシ、６−（３−ブロモフ
ェニル）ヘキシルオキシ、２−メチル−３−（４−ブロ
モフェニル）プロポキシ、３−ヨードベンジルオキシ、
２−（４−ヨードフェニル）エトキシ、１−（３，５−
ジクロロフェニル）エトキシ、２−（３，４−ジクロロ
フェニル）エトキシ、３−（２，６−ジクロロフェニ
ル）プロポキシ、４−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
トキシ、１，１−ジメチル−２−（３，４−ジフルオロ
フェニル）エトキシ、５−（３，５−ジブロムフェニ
ル）ペンチルオキシ、６−（３，４，５−トリクロルフ
ェニル）ヘキシルオキシ、４−メチルベンジルオキシ、
２−（２−メチルフェニル）エトキシ、１−（３−メチ
ルフェニル）エトキシ、３−（３−エチルフェニル）プ
ロポキシ、４−（２−エチルフェニル）ブトキシ、５−
（４−エチルフェニル）ペンチルオキシ、６−（３−イ
ソプロピルフェニル）ヘキシルオキシ、２−メチル−３
−（４−ヘキシルフェニル）プロポキシ、２−（３，４
−ジメチルフェニル）エトキシ、２−（２，５−ジメチ
ルフェニル）エトキシ、２−（３，４，５−トリメチル
フェニル）エトキシ、４−メトキシベンジルオキシ、
３，４−ジメトキシベンジルオキシ、３，４，５−トリ
メトキシベンジルオキシ、１−（３−メトキシフェニ
ル）エトキシ、２−（２−メトキフェニル）エトキシ、
３−（２−エトキシフェニル）プロポキシ、４−（４−
エトキシフェニル）ブトキシ、５−（３−エトキシフェ
ニル）ペンチルオキシ、６−（４−イソプロポキシフェ
ニル）ヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−（４−
ヘキシルオキシフェニル）エトキシ、２−メチル−３−
（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ、２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ、２−（３，
４−ジエトキシフェニル）エトキシ、２−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）エトキシ、１−（２，５−ジ
メトキシフェニル）エトキシ、（２−クロロ−４−メト
キシ）ベンジルオキシ、２−アミノベンジルオキシ、１
−（３−アミノフェニル）エトキシ、１−（４−アミノ
フェニル）プロポキシ、１−（２，３−ジアミノフェニ
ル）ブトキシ、１−（２，３，４−トリアミノフェニ
ル）ペンチルオキシ、１−（２，４−ジアミノフェニ
ル）ヘキシルオキシ、２−ニトロベンジルオキシ、１−
（３−ニトロフェニル）エトキシ、１−（４−ニトロフ
ェニル）プロポキシ、１−（２，４−ジニトロフェニ
ル）ブトキシ、１−（２，４，６−トリニトロフェニ
ル）ペンチルオキシ、１−（２−クロロ−４−ニトロフ
ェニル）ヘキシルオキシ、（３−メチル−４−アミノ）
ベンジルオキシ、トリチルオキシ、ジフェニルメトキシ
基等のフェニル環上に置換基としてハロゲン原子、炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、ニトロ基、ア
ミノ基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるア
ルコキシ部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
コキシ基であり、該フェニル基が１〜３個置換したフェ
ニルアルコキシ基を例示できる。この中で特にベンジル
オキシ、１−フェニルエトキシ、１−（４−クロロフェ
ニル）エトキシ、１−（３，５−ジクロロフェニル）エ
トキシ、１−（３−メチルフェニル）エトキシ、１−
（３−メトキシフェニル）エトキシ、１−（２，５−ジ
メトキシフェニル）エトキシ、トリチルオキシ、ジフェ
ニルメトキシ基等のアルキル部分の１位に上記置換又は
未置換のフェニル基が１〜３個置換したフェニル低級ア
ルコキシ基が好ましい。

低級アルキル基及びフェニル基なる群より選ばれた基を
１〜３個有するシリルオキシ基としては、トリメチルシ
リルオキシ、トリエチルシリルオキシ、トリプロピルシ
リルオキシ、トリブチルシリルオキシ、tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ、tert−ブチルジフェニルシリルオ
キシ、トリペンチルシリルオキシ、トリヘキシルシリル
オキシ、ジメチルエチルシリルオキシ基等のアルキル部
分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基である
トリアルキルシリルオキシ基を例示できる。

低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、例えばメト
キシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−エトキシエ
トキシ、３−プロポキシプロポキシ、４−ブトキシブト
キシ、５−ペンチルオキシペンチルオキシ、６−ヘキシ
ルオキシヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−メト
キシエトキシ、２−メチル−３−メトキシプロポキシ基
等のアルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシ基であるアルコキシアルコキシ基を例示でき
る。この中で特にメトキシメトキシ、１−エトキシエト
キシ基等の１−低級アルコキシ低級アルコキシ基が好ま
しい。

フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基及びシアノ基なる群
より選ばれた基を有することのあるフェニル低級アルキ
ル基としては、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フ
ェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブ
チル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、５−フ
ェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メチル−
３−フェニルプロピル、２−クロロベンジル、２−（３
−クロロフェニル）エチル、１−（４−クロロフェニ
ル）エチル、３−（２−フルオロフェニル）プロピル、
４−（３−フルオロフェニル）ブチル、１，１−ジメチ
ル−２−（４−フルオロフェニル）エチル、５−（２−
ブロモフェニル）ペンチル、６−（３−ブロモフェニ
ル）ヘキシル、２−メチル−３−（４−ブロモフェニ
ル）プロピル、３−ヨードベンジル、２−（４−ヨード
フェニル）エチル、１−（３，５−ジクロロフェニル）
エチル、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル、３
−（２，６−ジクロロフェニル）プロピル、４−（３，
４−ジクロロフェニル）ブチル、１，１−ジメチル−２
−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、５−（３，
５−ジブロムフェニル）ペンチル、６−（３，４，５−
トリクロルフェニル）ヘキシル、４−メチルベンジル、
２−（２−メチルフェニル）エチル、１−（３−メチル
フェニル）エチル、３−（３−エチルフェニル）プロピ
ル、４−（２−エチルフェニル）ブチル、５−（４−エ
チルフェニル）ペンチル、６−（３−イソプロピルフェ
ニル）ヘキシル、２−メチル−３−（４−ヘキシルフェ
ニル）プロピル、２−（３，４−ジメチルフェニル）エ
チル、２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル、２−
（３，４，５−トリメチルフェニル）エチル、４−メト
キシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４，
５−トリメトキシベンジル、１−（３−メトキシフェニ
ル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、３
−（２−エトキシフェニル）プロピル、４−（４−エト
キシフェニル）ブチル、５−（３−エトキシフェニル）
ペンチル、６−（４−イソプロポキシフェニル）ヘキシ
ル、１，１−ジメチル−２−（４−ヘキシルオキシフェ
ニル）エチル、２−メチル−３−（３，４−ジメトキシ
フェニル）プロピル、２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル、２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチ
ル、２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチ
ル、１−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル、（２
−クロロ−４−メトキシフェニル）ベンジル、２−アミ
ノベンジル、１−（３−シアノフェニル）エチル、１−
（４−アミノフェニル）プロピル、１−（２，３−ジシ
アノフェニル）ブチル、１−（２，３，４−トリシアノ
フェニル）ペンチル、１−（２，４−ジシアノフェニ
ル）ヘキシル、２−ニトロベンジル、１−（３−ニトロ
フェニル）エチル、１−（４−ニトロフェニル）プロピ
ル、１−（２，４−ジニトロフェニル）ブチル、１−
（２，４，６−トリニトロフェニル）ペンチル、１−
（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ヘキシル、（３−
メチル−４−シアノ）ベンジル、トリチル、ジフェニル
メチル基等のフェニル環上に置換基としてハロゲン原
子、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、ニト
ロ基、シアノ基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルコキシ基なる群より選ばれた基を１〜３個有すること
のあるアルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル基であり、該フェニル基が１〜３個置換した
フェニルアルキル基を例示できる。この中で特にベンジ
ル、１−フェニルエチル、１−（４−クロロフェニル）
エチル、１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル、１
−（３−メトキシフェニル）エチル、１−（３−メトキ
シフェニル）エチル、１−（２，５−ジメトキシフェニ
ル）エチル、トリチル、ジフェニルメチル基等のアルキ
ル部分の１位に上記置換又は未置換のフェニル基が１〜
３個置換したフェニル低級アルキル基が好ましい。

化合物（４）と化合物（５）の反応は、通常のアミド結
合生成反応に従って実施される。アミド結合生成反応は
公知の各種方法例えば（イ）混合酸無水物法、例えばカ
ルボン酸（５）にハロカルボン酸アルキルエステルを反
応させて混合酸無水物とし、これにアミン（４）を反応
させる方法；（ロ）活性エステル法、例えばカルボン酸
（５）をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールエステル等の活性エステルとし、これにアシン
（４）を反応させる方法；（ハ）カルボジイミド法、即
ちカルボン酸（５）にアミン（４）をジシクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化
剤の存在下に縮合させる方法；（ニ）その他の方法、例
えばカルボン酸（５）を無水酢酸等の脱水剤により、カ
ルボン酸無水物とし、これにアミン（４）を反応させる
方法、カルボン酸（５）と低級アルコールとのエステル
にアミン（４）を高圧高温下に反応させる方法、カルボ
ン酸（５）の酸ハロゲン化物即ちカルボン酸ハライドに
アミン（４）を反応させる方法等により実施することが
できる。またカルボン酸（５）をトリフェニルホスフィ
ンやジエチルクロロホスファート等のリン化合物で活性
化し、これにアミン（４）を反応させる方法、さらにカ
ルボン酸（５）をホスゲン又はクロロ蟻酸トリクロロメ
チルエステル等によりＮ−カルボキシアミノ酸無水物と
した後アミン（４）と反応させる方法等によることもで
きる。また更にカルボン酸（５）をトリメチルシリルエ
トキシアセチレン等のアセチレン化合物で活性化し、こ
れにアミン（４）を反応させる方法等によることもでき
る。

上記（イ）に示す混合酸無水物法において、使用される
混合酸無水物は通常のショッテン−バウマン反応により
得られ、これを通常単離することなくアミン（４）と反
応させることにより一般式（６）の化合物が製造され
る。ショッテン−バウマン反応は塩基性化合物の存在下
に行なわれる。用いられる塩基性化合物としては、ショ
ッテン−バウンマン反応に慣用の化合物が用いられ、例
えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピチジン、
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，
０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジ
アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等
の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を例示で
きる。該反応は、約−２０〜１００℃、好ましくは０〜
５０℃において約５分〜１０時間、好ましくは５分〜２
時間程度で行なわれる。得られた混合酸無水物とアミン
（４）との反応は、約−２０〜１５０℃、好ましくは、
１０〜５０℃において約５分〜１０時間、好ましくは約
５分〜５時間程度を要して行なわれる。また上記混合酸
無水物は一般にこの種混合酸、無水物法に慣用の溶媒、
具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、１，１，３，３−テトラメチ
ルウレア、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアシド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒等の適当な溶媒若しくは混合溶媒中又は
非存在下で行なわれる。尚上記混合酸無水物の製造にお
いて使用されるハロカルボン酸アルキルエステルとして
はクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エ
チル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等を例
示できる。ハロカルボン酸アルキルエステルは通常アミ
ン（４）に対し少なくとも等モル量、好ましくは約１〜
１．５倍モル量用いられる。またカルボン酸（５）の使
用量は、通常アミン（４）に対して少なくとも等モル
量、好ましくは約１〜１．５倍モルとするのが好まし
い。

上記（ロ）に示す活性エステル法は、例えばＮ−ヒオロ
キシコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にとれ
ば、反応に影響を与えない適当な溶媒中塩基性化合物の
存在下又は非存在下に行なわれる。また該反応の反応系
内にはジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾール等の縮合剤を添加してもよい。ここで塩基
性化合物としては、前記ショッテン−バウマン反応に用
いられる塩基性化合物をいずれも使用可能である。また
溶媒としては、具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非
プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等が挙げら
れる。反応は、０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００
℃で、５〜３０時間で終了する。アミン（４）とＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルとの使用割合は、化合
物（５）に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜２倍モルとするのが望ましい。

またアミン（４）とカルボン酸（５）とを、トリフェニ
ルホスフィン、トリフェニルホスフィン−２，２′−ジ
ピリジルジスルフィド、ジエチルクロロホスファート、
ジフェニルホスフィニルクロリド、フェニル、Ｎ−フェ
ニルホスホラミドクロリデート、シアノリン酸ジエチ
ル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフ
ィニッククロリド等のリン化合物の縮合剤の存在下に反
応させることによっても、化合物（６）を得ることがで
きる。

ここで使用される塩基性化合物としては、公知のものを
広く使用でき、例えば前記ショッテン−バウマン反応に
用いられる塩基性化合物の他に水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等を挙げることができる。溶媒としては、前
記混合酸無水物法に用いられる溶媒の他、例えばピリジ
ン、アセトン、アセトニトリル等又は上記溶媒の二種以
上の混合溶媒等を挙げることができる。

該反応は、通常−２０〜１５０℃程度、好ましくは０〜
１００℃付近にて行なわれ、一般に５分〜３０時間程度
にて反応は終了する。縮合剤及びカルボン酸（５）の使
用量は、アミン（４）に対して、それぞれ、少なくとも
等モル程度、好ましくは等モル〜２倍モル程度とするの
がよい。

またアミン（４）とカルボン酸（５）とを縮合剤の存在
下に反応させることによっても化合物（６）を得ること
ができる。該反応は、適当な溶媒中、触媒の存在下又は
非存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒として
は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド等を例示できる。使用される
触媒としては、ジメチルアミノピリジン、４−ピペリジ
ノピリジン等の有機塩基、ピリジニウムトシラート等の
塩、カンファースルホン酸、酸化水銀等を例示できる。
縮合剤としては、例えばトリメチルシリルエトキシアセ
チレン等のアセチレン化合物が挙げられる。縮合剤は、
アミン（４）に対して通常等モル〜１０倍モル量、好ま
しくは２〜６倍モル量用いるのがよい。またカルボン酸
（５）は、アミン（４）に対して通常少なくとも等モル
程度、好ましくは等モル〜２倍モル程度用いるのがよ
い。該反応は、通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温
〜１００℃付近にて行なわれ、一般に１〜１０時間程度
にて反応は終了する。

化合物（６）と化合物（７ａ）又は化合物（７ｂ）との
反応は、一般に適当な不活性溶媒中塩基性化合物の存在
下又は非存在下にて行なわれる。用いられる不活性溶媒
としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル
等のエーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等又はこれら
の混合溶媒を挙げることができる。また塩基性化合物と
しては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
金属水酸化物、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウ
ムエチラート、カリウム−tert−ブトキシド等の金属ア
ルコラート、ナトリウムベンジルオキシド等の金属フェ
ニル低級アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、メチルリ
チウム等の低級アルキルリチウム化合物、水素化ナトリ
ウム、リチウムジイソプロピルアミド、ピリジン、エチ
ルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、ト
リエチルアミン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機
塩基等を挙げることができる。化合物（６）と化合物
（７ａ）又は化合物（７ｂ）との使用割合としては、特
に限定がなく広い範囲内で適宜選択すればよいが、前者
に対して後者を通常少なくとも等モル量程度、好ましく
は等モル〜５倍モル量用いるのがよい。該反応は、通常
０〜１２０℃程度、好ましくは０〜１００℃にて行なわ
れ、一般に３０分〜３０時間程度で反応は終了する。ま
た該反応には、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミ
ド、フェニルトリエチルアンモニウムクロリド等の四級
アンモニウムハライド塩等や１８−クラウン−６、ベン
ゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−
６、ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６、１２−ク
ラウン−４，１５−クラウン−５等のクラウンエーテル
等の相関移動触媒等を添加してもよい。

化合物（８）又は化合物（６）をそれぞれ化合物（９）
又は化合物（１０）に導く反応は、Ｒ^３がフェニル低級
アルコキシ基である場合には、化合物（８）又は化合物
（６）を還元することにより行なわれる。この還元反応
は、例えば適当な溶媒中触媒の存在下、接触水素添加す
るとにより行なうことができる。使用される溶媒として
は、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサ
ン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテ
ル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステ
ル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒
又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。また使用される
触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム−黒、パ
ラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネ
ーニッケル等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物
（８）又は化合物（６）に対して一般に０．０２〜１倍
量程度とするのがよい。反応温度は、通常−２０〜１０
０℃付近、好ましくは０〜８０℃付近、水素圧は通常１
〜１０気圧とするのがよく、該反応は一般に０．５〜２
０時間程度で終了する。

またＲ^３がテトラヒドロピラニルオキシ基又はトリ低級
アルキルシリルオキシ基である場合、化合物（８）又は
化合物（６）をそれぞれ化合物（９）又は化合物（１
０）に導く反応は、化合物（８）又は化合物（６）を加
水分解することにより行なわれる。この加水分解は、適
当な溶媒中又は無溶媒下で、酸の存在下で行なわれる。
溶媒としては、反応に影響を与えないものをいずれも使
用でき、例えば水、ジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチ
レングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、蟻
酸、酢酸等の脂肪酸、これらの混合溶媒等を挙げること
ができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸
等の鉱酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、芳香族スル
ホン酸等の有機酸等を挙げることができる。酸の使用量
は、特に制限されず広い範囲から適宜選択できるが、通
常化合物（８）又は（６）に対して１〜１０モル程度、
好ましくは１〜２モル程度とするのがよい。該反応は、
通常０〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度
にて好適に進行し、通常０．５〜１５時間程度で反応は
終了する。またＲ^３がトリ低級アルキルシリルオキシ基
の場合は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリ
ド、弗化水素、弗化セシウム等の弗素化合物を用いて、
反応を行なってもよい。

またＲ^３が低級アルコキシ低級アルコキシ基である場
合、化合物（８）又は化合物（６）をそれぞれ化合物
（９）又は化合物（１０）に導く反応は、化合物（８）
又は化合物（６）を、臭化水素酸、塩酸等の鉱酸又はｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸と水、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の溶媒との混合物中で０
〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃の温度条件下で
処理するか、又は加水分解することにより行なわれる。
後者の加水分解は、適当な溶媒中酸の存在下に行なわれ
る。溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリル等の極性溶媒、これらの混合溶媒等
を挙げることができる。酸としては、例えば塩酸、硫
酸、臭化水素酸等の鉱酸類、蟻酸、酢酸等の脂肪酸、三
弗化硼酸、塩化アルミニウム、三臭化硼素等のルイス
酸、沃化ナトリウム、沃化カリウム等の沃化物、上記ル
イス酸と沃化物の混合物を挙げることができる。該反応
は、通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃にて
好適に進行し、一般に０．５〜１５時間程度で終了す
る。

化合物（９）又は化合物（１０）をそれぞれ化合物（２
ａ）又は化合物（２ｂ）に導く反応は、塩基性化合物の
存在下、化合物（９）又は（１０）を加水分解すること
により行なわれる。ここで使用される塩基性化合物とし
ては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等を例示できる。
斯かる塩基性化合物は、化合物（９）又は化合物（１
０）に対して通常１〜１５モル程度、好ましくは１〜１
０モル程度とするのがよい。また使用される溶媒として
は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等
のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等やこれらの混合溶媒等を例示できる。上記反応
は、通常０〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃
程度にて好適に進行し、一般に０．５〜１５時間程度で
完結する。

化合物（９）又は化合物（１０）のＲ^２がフェニル低級
アルキル基の場合は、前記化合物（８）又は化合物
（６）をそれぞれ化合物（９）又は（１０）に導く還元
反応と同様の条件下に、化合物（９）又は化合物（１
０）を還元することによっても、それぞれ化合物（２
ａ）、化合物（２ｂ）に導くことができる。

本発明の方法においては、まず上記で得られる化合物
（２）を環化して化合物（３）とする。

この環化反応には、前記反応式−１における化合物
（４）と混合物（５）との反応と同様の反応条件が採用
できる。特にトリフェニルホスフィン−２，２′−ジピ
リジルジスルフィド等のリン化合物又はトリメチルシリ
ルエトキシアセチレン等のアセチレン化合物を用いる方
法が好ましい。

本発明では、次いで化合物（３）のオキソ基を保護す
る。

オキソ基の保護は、化合物（３）に一般式 Ｒ^４Ｘ （１１） 〔式中Ｘは前記に同じ。Ｒ^４は低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基又はフェニル
環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、
低級アルキル基、ニトロ基及びアミノ基なる群より選ば
れた基を有することのあるフェニル低級アルキル基を示
す。〕 で表わされる化合物又は一般式 （Ｒ^５）_２Ｏ （１２） 〔式中Ｒ^５は低級アルコキシカルボニル基、低級アルカ
ノイル基又はベンゾイル基を示す。〕 て表わされる化合物を反応させることにより行なわれ
る。該反応は、前記反応式−１における化合物（６）と
化合物（７ａ）又は化合物（７ｂ）との反応と同様の反
応条件下に行なわれる。

ここで低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示で
きる。

フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル基、ニトロ基、アミノ基及び低級アルコキシ基なる群
より選ばれた基を有することのあるフェニル低級アルキ
ル基しては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、
１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェ
ニルブチル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、
５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メ
チル−３−フェニルプロピル、２−クロロベンジル、２
−（３−クロロフェニル）エチル、１−（４−クロロフ
ェニル）エチル、３−（２−フルオロフェニル）プロピ
ル、４−（３−フルオロフェニル）ブチル、１，１−ジ
メチル−２−（４−フルオロフェニル）エチル、５−
（２−ブロモフェニル）ペンチル、６−（３−ブロモフ
ェニル）ヘキシル、２−メチル−３−（４−ブロモフェ
ニル）プロピル、３−ヨードベンジル、２−（４−ヨー
ドフェニル）エチル、１−（３，５−ジクロロフェニ
ル）エチル、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
ル、３−（２，６−ジクロロフェニル）プロピル、４−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル、１，１−ジメチ
ル−２−（３，４−ジフルコロフェニル）エチル、５−
（３，５−ジブロムフェニル）ペンチル、６−（３，
４，５−トリクロルフェニル）ヘキシル、４−メチルベ
ンジル、２−（２−メチルフェニル）エチル、１−（３
−メチルフェニル）エチル、３−（３−エチルフェニ
ル）プロピル、４−（２−エチルフェニル）ブチル、５
−（４−エチルフェニル）ペンチル、６−（３−イソプ
ロピルフェニル）ヘキシル、２−メチル−３−（４−ヘ
キシルフェニル）プロピル、２−（３，４−ジメチルフ
ェニル）エチル、２−（２，５−ジメチルフェニル）エ
チル、２−（３，４，５−トリメチルフェニル）エチ
ル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、３，４，５−トリメトキシベンジル、１−（３−メ
トキシフェニル）エチル、２−（２−メトキフェニル）
エチル、３−（２−エトキシフェニル）プロピル、４−
（４−エトキシフェニル）ブチル、５−（３−エトキシ
フェニル）ペンチル、６−（４−イソプロポキシフェニ
ル）ヘキシル、１，１−ジメチル−２−（４−ヘキシル
オキシフェニル）エチル、２−メチル−３−（３，４−
ジメトキシフェニル）プロピル、２−（３，４−ジメト
キシフェニル）エチル、２−（３，４−ジエトキシフェ
ニル）エチル、２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）エチル、１−（２，５−ジメトキシフェニル）エチ
ル、（２−クロロ−４−メトキシ）ベンジル、２−アミ
ノベンジル、１−（３−アミノフェニル）エチル、１−
（４−アミノフェニル）プロピル、１−（２，３−ジア
ミノフェニル）ブチル、１−（２，３，４−トリアミノ
フェニル）ペンチル、１−（２，４−ジアミノフェニ
ル）ヘキシル、２−トリロベンジル、１−（３−ニトロ
フェニル）エチル、１−（４−ニトロフェニル）プロピ
ル、１−（２，４−ジニトロフェニル）ブチル、１−
（２，４，６−トリニトロフェニル）ペンチル、１−
（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ヘキシル、（３−
メチル−４−アミノ）ベンジル、トリチル、ジフェニル
メチル基等のフェニル環上に置換基としてハロゲン原
子、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、ニト
ロ基、シアノ基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルコキシ基なる群より選ばれた基を１〜３個有すること
のあるアルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル基であり、該フェニル基が１〜３個置換した
フェニルアルキル基を例示できる。この中で特にベンジ
ル、１−フェニルエチル、１−（４−クロロフェニル）
エチル、１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル、１
−（３−メチルフェニル）エチル、１−（３−メトキシ
フェニル）エチル、１−（２，５−ジメトキシフェニ
ル）エチル、トリチル、ジフェニルメチル基等のアルキ
ル部分の１位に上記置換又は未置換のフェニル基が１〜
３個置換したフェニル低級アルキル基が好ましい。

本発明において、引続き行なわれるメチル化反応は、適
当な溶媒中、触媒の存在下又は非存在下、上記で生成す
る化合物とジアゾメタンとを反応させることにより行な
われる。ここで使用される溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、エチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテ
ル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類等やこれらの混合溶媒を例示でき
る。また使用される触媒としては、三臭化硼素、三弗化
硼素−ジエチルエーテル等のルイス酸等を例示できる。
ジアゾメタンは、原料化合物に対して通常大過剰量、好
ましくは１０〜２０倍当量程度とするのがよい。該反応
は、通常−３０〜１００℃程度、好ましくは−２０〜７
０℃付近にて行なわれ、一般に０．５〜２０時間程度で
該反応は完結する。

更に本発明では、斯くして得られた化合物中の保護基を
除去する。オキソ基の保護基が低級アルカノイル基もし
くはベンゾイル基又はＲ^１が低級アルコキシカルボニル
基、低級アルカノイル基もしくはベンゾイエル基である
場合は、当該化合物を加水分解処理すればい。この加水
分解は、前記化合物（９）又は化合物（１０）の加水分
解と同様の反応条件下にて行なわれ得る。またＲ^１が低
級アルコキシカルボニル基である場合は、化合物（８）
又は化合物（６）をそれぞれ化合物（９）又は化合物
（１０）に導く反応でＲ^３がテトラヒドロピラニルオキ
シ基の場合の加水分解の条件と同様の反応条件下にても
行なわれ得る。またオキソ基の保護基がフェニル環上に
置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ア
ルキル基、ニトロ基及びアミノ基なる群より選ばれた基
を有することのあるフェニル低級アルキル基である場合
は、当該化合物を還元処理すればよい。この還元反応
は、Ｒ^３がフェニル低級アルコキシ基である化合物
（８）又は化合物（６）の還元反応と同様の反応条件下
にて行なわれ得る。

このようにして得られる各々の行程での目的化合物は、
通常の分離手段により容易に単離精製することができ
る。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、
再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブ
薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

発明の効果 本発明の方法によれば、目的とする式（１）で表わされ
るＮＦ−１６１６−９０４物質を、微生物を用いず簡易
な操作により高純度且つ好収率で得ることができる。

実施例 以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例１ Ｎ−（α−ヒドロキシイミノ）−イソカプロイル−Ｌ−
トリプロファン メチルエステルの合成 Ｌ−トリプトファン メチルエステル６．５４ｇ、α−
ヒドロキシイミノ−イソカプロン酸４．３５ｇ、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド３．６３ｇを乾ジオキサン２２
０mlに溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド６．１
９ｇを加えて、室温で２４時間撹拌した。不溶物を去
し、液を減圧下、濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、目的物９．８３ｇ（９５％）を得
た。

無色針状晶 ｍｐ１０９〜１１０℃（ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶）^１ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭHz、ＣＤＣｌ_３）δ： ０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz） １．９４−２．１７（１Ｈ，ｍ） ２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz） ３．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Hz） ３．６７（３Ｈ，ｓ） ４．４０−４．４９（１Ｈ，ｍ） ６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Hz） ７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ７．５９（１Ｈ，ｂｒｓ） ８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ） 参考例２ Ｎ−（α−ヒドロキシイミノ）−イソカプロイル−Ｌ−
トリプトファンの合成 Ｎ−（α−ヒドロキシイミノ）−イソカプロイル−Ｌ−
トリプトファン メチルエステル０．６８ｇのエタノー
ル溶液２０mlに、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液６mlを
加えて、室温で３０分攪拌した。氷冷下、攪拌しながら
１Ｎ−塩酸７mlで酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、目的
物０．６７ｇを得た。

無色針状晶 ｍｐ ９７−９８℃（ジクロロメタンより再結晶）^１ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭHz、ＣＤＣｌ_３）δ： ０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz） ０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz） １．８０−２．３０（１Ｈ，ｍ） ２．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz） ３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Hz） ４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Hz，５．５Hz） ５．７０−６．９０（１Ｈ，ｂｒ） ６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Hz） ７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Hz） ７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Hz） ７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz） ７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz） ８．００（１Ｈ，ｂｒｓ） 参考例３ Ｎ−（α−ベンジルオキシイミノ）イソカプロイル−Ｌ
−トリプトファン メチルエステルの合成 Ｌ−トリプトファン メチルエステル１５．０ｇ、α−
ベンジルオキシイミノ−イソカプロン酸１５．４ｇ、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミド７．９ｇの１，４−ジオキ
サン（２００ml）懸濁液に、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド１４．０ｇを室温で加え、同温で１８時間攪拌し
た。反応液を過した後、過を減圧下留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）の流分より２
７．７３ｇの淡黄色油状物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭHz、ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz） １．９９（１Ｈ，ｍ） ２．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz） ３．３２（２Ｈ，ｍ） ３．６６（３Ｈ，ｓ） ４．９１（１Ｈ，ｍ） ５．８０（２Ｈ，ｓ） ６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Hz） ７．０５−７．３７（８Ｈ，ｍ） ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ） 参考例４ α−ベンジルオキシイミノイソカプロン酸の合成 ２−オキシ−イソカプロン酸ナトリウム ５２．２ｇ及びＯ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩６
１．２ｇをメタノール６００ml及びクロロホルム９００
mlに懸濁させ、室温で２０時間攪拌した。不溶物を去
し、液を減圧下濃縮乾固した残渣に、ジエチルエーテ
ル及び希塩酸を加えて分液した。ジエチルエーテル層を
飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、目的物６３．０ｇを無色針状晶
として得た。

ｍｐ ８３〜８４℃ 参考例５ Ｎ−（α−ベンジルオキシイミノ）イソカプロイル−Ｎ
^ｉｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン
メチルエステルの合成 Ｎ−（α−ベンジルオキシイミノ）イソカプロイル−１
−トリプトファン メチルエステル１７．６ｇの無水ジ
クロロメタン溶液２００mlに、トリエチルアミン５．７
ml、４−ジメチルアミノピリジン５．０ｇ及びジ−tert
−ブチルジカルボナート９．３mlを加えて、室温で２４
時間攪拌した。飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、目的物を
淡黄色油状物として２１．０ｇ得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭHz、ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz） １．６５（９Ｈ，ｓ） １．８８−２．０７（１Ｈ，ｍ） ２．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz） ３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Hz） ３．６９（３Ｈ，ｓ） ４．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Hz，５，５Hz） ５．１０（２Ｈ，ｓ） ７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Hz） ７．２３−７．４６（７Ｈ，ｍ） ７．４２（１Ｈ，ｓ） ７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz） ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） 参考例６ Ｎ^ｉｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（α−ヒドロ
キシイミノ）イソカプロイル−Ｌ−トリプトファン メ
チルエステルの合成 Ｎ−（α−ベンジルオキシイミノ）イソカプロキル−Ｎ
^ｉｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン
メチルエステル２１．０ｇをエタノール２２０mlに溶
解し、１０％パラジウム−炭素３．５ｇを加えて、水素
雰囲気下に４０℃で３．５時間攪拌した。触媒を去
し、液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、目的物を淡黄色油状物として１２．
６ｇ得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz、ＣＤＣｌ_３）δ： ０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz） １．６６（９Ｈ，ｓ） １．９３−２．１５（１Ｈ，ｍ） ２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz） ３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Hz） ３．６７（３Ｈ，ｓ） ４．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Hz，５，５Hz） ７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Hz） ７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz） ７．４０（１Ｈ，ｓ） ７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz） ７．７８（１Ｈ，ｓ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Hz） 参考例７ Ｎ^ｉｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（α−ヒドロ
キシイミノ）イソカプロイル−Ｌ−トリプトファンの合
成 Ｎ^ｉｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（α−ヒドロ
キシイミノ）イソカプロイル−Ｌ−トリプトファン メ
チルエステル１２．６ｇのメタノール溶液６００mlに、
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２８４mlを加え、室温で
１２時間攪拌した。氷冷下、濃塩酸２５mlで酸性とした
後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で３回洗浄し、
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩
化メチレン：メタノール＝８：１→４：１）で精製し、
目的物を白色粉末として９．７ｇ得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭHz、ＣＤＣｌ_３− ＣＤ_３ＯＤ＝１：１）δ： ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz） １．６６（９Ｈ，ｓ） １．８４−２．０３（１Ｈ，ｍ） ２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Hz，７．５Hz） ２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Hz，７．５Hz） ３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５Hz， ７Hz） ３．３０−３．４４（１Ｈ，ｍ） ４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Hz５Hz） ７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Hz） ７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Hz） ７．４２（１Ｈ，ｓ） ７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz） ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例１ ５−ヒドロキシ−６−（インドール−３−イル）メチル
−３−イソブチル−１，２−ジヒドロ（１Ｈ）−ピラジ
ン−２−オン ４−オキシドの合成 (a)Ｎ−（α−ヒドロキシイミノ）−イソカプロイル−
Ｌ−トリプトファン メチルエステル２．１ｇ及びトリ
メチルシリルエトキシアセチレン５．３mlをアセトニト
リル１８０ml中、６０℃で７時間攪拌した。反応液をエ
バポレーターで減圧濃縮した後、更に真空ポンプ（０．
３mmHg）で濃縮シタ（４０℃、１時間）。得られた黄色
タール状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ジクロロメタノン：メタノール＝２０：１→４：１）
で精製し、目的物を淡黄色粉末状の形態で０．３０ｇを
得た。

(b)Ｎ−（α−ヒドロキシイミノ）−イソカプロイル−
Ｌ−トリプトファン メチルエステル６６．２mg、トリ
フェニルホスフィン２１０mg及び２，２′−ジピリジル
−ジスルフィド１７０mgの無水ＴＨＦ溶液５mlを、室温
で３時間攪拌した後、メタノール０．５mlを加え、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１→８：１
→４：１）で分離精製し、目的化合物を淡黄色粉末の形
態で１０．８mg得た。

上記(a)及び(b)で得られた上記目的化合物のＮＭＲスペ
クトルは以下の通りである。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭHz、ＣＤＣｌ_３− ＣＤ_３ＯＤ＝１：１）δ： ０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz） ２．１５−２．３９（１Ｈ，ｍ） ２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz） ４．１３（２Ｈ，ｓ） ６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Hz） ７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Hz） ７．１４（１Ｈ，ｓ） ７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz） ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz） 実施例２ ３−tert−ブトキシカルボニルオキシ−６−ヒオロキシ
−５−（インドール−３−イル）メチル−２−イソブチ
ルピラジン １−オキシドの合成 窒素気流中、５−ヒドロキシ−６−（インドール−３−
イル）メチル−３−イソブチル−１，２−ジヒドロ（１
Ｈ）−ピラジン−２−オン ４−オキシド２４７mg及び
無水ジクロロメタン２５mlを無水ジメチルホルムアミド
５mlに溶解し、氷冷下にジ−tert−ブチルジカルボナー
ト１８９mg、４−ジメチルアミノピリジン１０mg及びト
リエチルアミン０．１２mlを加えて、８０分間攪拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１０mlを加え
て、有機層を分離した。水層をジクロロメタン１０mlで
２度抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で３度洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン：メタノール＝２０：１→１０：１）で精製し、目
的物を１５３mg得た。

淡褐色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭHz、ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz） １．５６（９Ｈ，ｓ） ２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ） ２．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz） ４．１９（２Ｈ，ｓ） ６．９３−７．１８（４Ｈ，ｍ） ７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz） ８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ） ＩＲ ν_ｍａｘ（ＣＨＣｌ_３）：１７５５、 １６０５、１５３５、１５００、１２５５、 １１５５、１１３０cm^-1 実施例３ ３−tert−ブトキシカルボニルオキシ−５−（インドー
ル−３−イル）メチル−２−イソブチル−６−メトキシ
ピラジン １−オキシドの合成 ３−tert−ブトキシカルボニルオキシ−６−ヒドロキシ
−５−（インドール−３−イル）メチル−２−イソブチ
ルピラジン １−オキシド１０mgをジクロロメタン−メ
タノール（３：１）０．５mlに溶解し、氷冷下ジアゾメ
タンのジエチルエーテル溶液と０．１Ｍ−三臭化硼素
（塩化メチレン溶液）４〜５滴とを順次加え、コルク栓
をして室温で１２時間攪拌した。ジクロロメタン５mlで
希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノ
ール＝４０：１）で精製し、目的物を３．６mg得た。

淡褐色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭHz、ＣＤＣｌ_３）δ： ０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz） １．５５（９Ｈ，ｓ） ２．１０−２．３３（１Ｈ，ｍ） ２．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz） ３．８９（３Ｈ，ｓ） ４．２３（２Ｈ，ｓ） ７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Hz） ７．１０−７．２３（２Ｈ，ｍ） ７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz） ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz） ８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ） ＩＲ ν_ｍａｘ（ＣＨＣｌ_３）：１７７０cm^-1 実施例４ ６−（インドール−３−イル）メチル−３−イソブチル
−５−メトキシ−１，２−ジヒドロ（１Ｈ）−ピラジン
−２−オン ４−オキシド（ＮＦ−１６１６−９０４物
質）の合成 窒素気流下、３−tert−ブトキシカルボニルオキシ−５
−（インドール−３−イル）メチル−２−イソブチル−
６−メトキシピラジン １−オキシド２．２mgの無水ジ
クロロメタン溶液０．４mlにトリフルオロ酢酸０．１ml
を滴下し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を室温で減圧
留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジ
クロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製し、メタ
ノール−クロロホルムより再結晶して、目的物を１．２
mg得た。

淡黄色プリズム晶 ｍｐ ２２２〜２２４℃ 実施例５ ６−［（１−tert−ブトキシカルボニル）インドール−
３−イル］メチル−５−ヒドロキシ−３−イソブチル−
１，２−ジヒドロ（１Ｈ）ピラジン−２−オン ４−オ
キシドの合成 Ｎ^ｉｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（α−ヒドロ
キシイミノ）イソカプロイル−Ｌ−トリプトファン１．
８７ｇ及びトリメチルシリルエトキシアセチレン４．４
mlをアセトニトリル２００ml中、６０℃で２時間攪拌し
た。反応液をエバポレーターを用い、続いて真空ポンプ
で減圧濃縮した（４０℃、１時間）。得られた黄色ター
ル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン：メタノール＝３０：１→７：１）で精製し、
目的物０．３０ｇを黄色固体として得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭHz、ＣＤＣｌ_３− ＣＤ_３ＯＤ＝１０：１）δ： ０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz） １．６５（９Ｈ，ｓ） ２．０５−２．１７（１Ｈ，ｍ） ２．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz） ４．０７（２Ｈ，ｓ） ７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz） ７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz） ７．５１（１Ｈ，ｓ） ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例６ ３−ベンジルオキシ−５−［（１−tert−ブトキシカル
ボニル）インドール−３−イル］メチル−６−ヒドロキ
シ−２−イソブチルピラジン １−オキシドの合成 窒素気流下、乾燥したナス型コルベンに水素化ナトリウ
ム（６０％油状）５．４mgを入れ、無水ｎ−ヘキサン
（１ml×２）で洗浄してオイルを除去した。無水ジメチ
ルホルムアミド０．５mlを加え、氷冷下に６−［（１−
tert−ブトキシカルボニル）インドール−３−イル］メ
チル−５−ヒドロキシ−３−イソブチル−１，２−ジヒ
ドロ（１Ｈ）ピラジン−２−オン ４−オキシド１３．
７mgの無水ジメチルホルムアミド０．５ml溶液を加え
た。約２分後、臭化ベンジル０．０３mlを加え、同条件
下に４０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム
１０mlを加えて反応を停止し、ジクロロメタン（１０ml
×２）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水１０ml
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。更
に真空ポンプ（０．３mmHg）で一部残留していたジメチ
ルホルムアミドを減圧留去（５０℃、１５分間）した。
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメ
タン：メタノール＝３０：１）で精製し、目的物を１２
mg得た。

淡黄色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭHz、ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz） １．６４（９Ｈ，ｓ） ２．１５−２．２６（１Ｈ，ｍ） ２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz） ４．２４（２Ｈ，ｓ） ６．９２（１Ｈ，ｂｒｓ） ５．１９（２Ｈ，ｓ） ７．１５−７．４０（７Ｈ，ｍ） ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz） ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ＩＲ ν_ｍａｘ（ＣＨＣｌ_３）：１７２０cm^-1 実施例７ ３−ベンジルオキシ−５−［（１−tert−ブトキシカル
ボニル）インドール−３−イル］メチル−２−イソブチ
ル−６−メトキシピラジン １−オキシドの合成 氷冷下、３−ベンジルオキシ−５［（１−tert−ブトキ
シカルボニル）インドール−３−イル］メチル−６−ヒ
ドロキシ−２−イソブチルピラジン １−オキシド８．
５mgのジクロロメタン−メタノール（３：１、０．５m
l）溶液にジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（１０
〜２０当量）及び三臭化硼素（０．１Ｍジクロロメタン
溶液、０．０１５ml）を順次加え、コルク栓をして室温
で攪拌した。３時間後、ジアゾメタンのジエチルエーテ
ル溶液及び三臭化硼素（０．１Ｍジクロロメタン溶液）
を上記と同量追加し、終夜攪拌した。反応液を加温しな
がら窒素ガスをバブリングして溶媒を留去した。残渣を
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロエタン：
メタノール＝４０：１）で精製し、目的物を３．０mg得
た。

淡褐色固体^１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭHz、ＣＤＣｌ_３）δ： ０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz） １．６６（９Ｈ，ｓ） ２．１７−２．２７（１Ｈ，ｍ） ２．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz） ３．９９（３Ｈ，ｓ） ４．１０（２Ｈ，ｓ） ５．３１（２Ｈ，ｓ） ７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ７．２６−７．５２（６Ｈ，ｍ） ７．４８（１Ｈ，ｓ） ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ＩＲ ν_ｍａｘ（ＣＨＣｌ_３）：１７２５cm^-1 実施例８ ３−ベンジルオキシ−５−［（１−メトキシカルボニ
ル）インドール−３−イル］メチル−２−イソブチル−
６−メトキシピラジン １−オキシドの合成 窒素気流下、３−ベンジルオキシ−５−［（１−tert−
ブトキシカルボニル）インドール−３−イル］メチル−
６−ヒドロキシ−２−イソブチルピラジン １−オキシ
ド７mgの無水ジクロロメタン溶液に−４０℃で三臭化硼
素のジクロロメタン溶液（０．１Ｍ、０．１７ml）を加
えた。同条件下に２０分間攪拌後、氷水５mlを加え、ジ
クロロメタン（５ml×３）で抽出した。有機層を合わせ
て飽和食塩水５mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、黄色固体を６．６mg得た。

上記粗生成物６．６mgをジクロロメタン−メタノール
（３：１、０．５ml）に溶解し、氷冷下ジアゾメタンの
ジエチルエーテル溶液（１０〜２０当量）を加えた。室
温で３時間攪拌後、反応液を加温しながら窒素ガスをバ
ブリングして溶媒を留去し、目的物６．５mgを得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭHz、ＣＤＣｌ_３）δ： ０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz） １．５６（９Ｈ，ｓ） ２．１５−２．２７（１Ｈ，ｍ） ２．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz） ３．９８（３Ｈ，ｓ） ４．０３（３Ｈ，ｓ） ４．１０（２Ｈ，ｓ） ５．３２（２Ｈ，ｓ） ７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz） ７．３２（５Ｈ，ｓ） ７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz） ７．４６（１Ｈ，ｓ） ７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ＩＲ ν_ｍａｘ（ＣＨＣｌ_３）：１７３０cm^-1 実施例９ ３−ベンジルオキシ−５−（インドール−３−イル）メ
チル−２−イソブチル−６−メトキシピラジン １−オ
キシドの合成 (a)窒素気流下、３−ベンジルオキシ−５−［（１−ter
t−ブトキシカルボニル）インドール−３−イル］メチ
ル−２−イソブチル−６−メトキシピラジン １−オキ
シド２．３mgの無水ジクロロメタン０．４ml溶液にトリ
フルオロ酢酸０．１mlを加え、室温で１．５時間攪拌し
た。反応液を室温で減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄
層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝
２５：１）で精製し、目的物を１．０mg得た。

白色固体 ｍｐ １４０〜１４２℃ (b)３−ベンジルオキシ−５−［（１−メトキシカルボ
ニル）インドール−３−イル］メチル−２−イソブチル
−６−メトキシピラジン １−オキシド６．５mgをメタ
ノール−テトラヒドロフラン（３：１、０．４ml）に溶
解し、１Ｎ水酸化カリウム水溶液０．１mlを加えた。３
０℃で１時間攪拌後、室温で溶媒を減圧濃縮した。残渣
に塩化メチレン５ml及び０．１Ｎ塩酸２mlを加え、有機
層を分離した。水層からジクロロメタン（５ml×２）で
抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル薄
層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝
５０： ー１）で精製し、目的物を１．３mg得た。

白色固体 ｍｐ １４０〜１４２℃ 上記(a)及び(b)で得られた上記目的物のＮＭＲスペクト
ル及びマススペクトルは、それぞれ以下の通りである。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭHz、ＣＤＣｌ_３）δ： ０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Hz） ２．１２−２．３２（１Ｈ，ｍ） ２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz） ３．９３（３Ｈ，ｓ） ４．１８（２Ｈ，ｓ） ５．３７（２Ｈ，ｓ） ７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Hz） ７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz） ７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Hz） ７．３５（５Ｈ，ｓ） ７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） ８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ） ＭＳスペクトル； ｍ／ｓ：４１８（１３％）、４１７（Ｍ^＋，３１％）、
４０１（２２％）、４００（５１％）、３５８（１０
％）、１９３（１００％） 実施例１０ ６−（インドール−３−イル）メチル−３−イソブチル
−５−メトキシ−１，２−ジヒドロ（１Ｈ）ピラジン−
２−オン ４−オキシド（ＮＦ−１６１６−９０４物
質）の合成 ３−ベンジルオキシ−５−（インドール−３−イル）メ
チル−２−イソブチル−６−メトキシピラジン １−オ
キシ２．６９ｇをメタノール１４０mlに溶解し、これに
１０％パラジウム−炭素０．５４ｇを加えて、水素雰囲
気下に室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン１５０ml
を加えて２０分間攪拌シタ後、触媒を去し、メタノー
ル−クロロホルムから再結晶して、上記目的物を１．９
４ｇ得た。

淡黄色プリズム晶 ｍｐ ２２２〜２２４℃

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 〔式中Ｒ^１は水素原子、低級アルコキシカルボニル基、
   低級アルカノイル基又はベンゾイル基を示す。〕 で表わされるインドール誘導体を環化して一般式 〔式中Ｒ^１は前記に同じ。〕 で表わされるインドール誘導体を得、次いで該誘導体の
   オキソ基を保護した後、メチル化し、更にメチル化され
   たインドール誘導体中の保護基を除去することを特徴と
   する式 で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法。