JPH0160452B2 - - Google Patents
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- JPH0160452B2 JPH0160452B2 JP15246688A JP15246688A JPH0160452B2 JP H0160452 B2 JPH0160452 B2 JP H0160452B2 JP 15246688 A JP15246688 A JP 15246688A JP 15246688 A JP15246688 A JP 15246688A JP H0160452 B2 JPH0160452 B2 JP H0160452B2
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は癲かん発作又は痙れんの症候治療用経
口固体薬剤に関する。 （従来の技術とその問題点） 近年になつて２―プロピルペンタノイツク酸お
よびそのアルカリ金属又はアルカリ金属塩類（以
後それぞれバルプロン酸およびバルプロン酸塩類
という）が癲かん発作又は痙れんの治療に有用な
薬剤類に入れられている。これらのうちバルプロ
ン酸自体及びバルプロン酸ナトリウムは薬効上は
すぐれているが前者は液体でありそのままでは経
口薬の製造に適していずまた後者は著しい吸湿性
があり安定性がわるいという欠点をもつている。 本発明の目的は従来のバルプロン酸又はその塩
に劣らぬ薬効を示しながら極めて安定性の高い非
吸湿性の結晶性固体化合物を主活性成分とする癲
かん発作又は痙れんの症候治療用経口固体薬剤を
提供することにある。 （問題点を解決するための手段） 本発明の上記目的はバルプロン酸とバルプロン
酸ナトリウムのモル比１：１を持つ結晶性単一化
合物を１又は２以上の製薬上許容される賦形剤又
は稀釈剤と共に含むことを特徴とする癲かん発作
又は痙れんの症候治療用経口固体薬剤によつて達
成される。 本発明の化合物は単一化学分子で表わされ明確
な物理特性をもつ化合物であり、約98〜100℃の
融点をもつ。本発明の化合物を構成単位式で示せ
ば （CH3CH2CH2）2CHCO2Na ／（CH3CH2CH2）2CHCO2H として示されるがその構造は未だ決定されていな
い。恐らくナトリウムを介して両単位が配位結合
している下記のようなオリゴマーであると推定さ
れる。 上記は推定にすぎず、またこの化合物は融点等
からも理解されるように単一の化合物（オリゴマ
ー）である。 本発明の化合物はたとえばアセトン1000ml中に
約50℃でバルプロン酸とバルプロン酸ナトリウム
の１モルづつを溶解して製造される。溶液を０℃
又はそれ以下に冷却し生成した新化合物を濾過
し、必要ならば予冷したアセトンで洗い減圧乾燥
してアセトンを完全に除去する。またたとえばア
セトンを含む２成分液体媒体中でつくることもで
きる。即ちアセトン―NaOH用相溶性溶媒、た
とえば水、からなる溶媒中でバルプロン酸とそれ
に対し1/2モル当量のNaOHを加えることにより
その場で目的化合物をつくることもできる。本発
明化合物の分離は液相から溶媒を蒸発することに
よつて行いうる。必要に応じアセトン／水、アセ
トニトリルその他から再結晶できるし又は噴霧乾
燥、凍結真空乾燥又はクロマトグラフ法精製もで
きる。 本発明の化合物は微量分析、nmrスペクトル、
混合融点測定、IRスペクトルおよび（又は）Ｘ
線回折によつて決定できるとおり単一化学分子に
よつて表わされる。この新化合物は上記の様な２
出発物質のいずれもがもつ有害な物理的性質をも
たず、結晶性の安定な固体である。かかる予測せ
ざる特性をもつ有用な化合物をバルプロン酸とそ
のナトリウム塩のみからつくられることは極めて
意外なことである。他のバルプロン酸塩類、即ち
カリウム、アンモニウム又はマグネシウム塩類を
使用すれば、生成物は晶出しないか生成しないか
生成しても又は大気湿気があれば非常に不安定な
ものにすぎない。 本発明化合物は常法に従つて適宜の稀釈剤及
び／又は賦形剤と組合せて経口固体薬剤とされ
る。ここで稀釈剤、賦形剤は錠剤等の一般的固体
薬剤における任意の非活性成分をいい、担体等の
名で示されているものも包含される。例えば澱
粉、タルク粉末、滑剤、崩壊剤、調味料、着色剤
等製薬上許容されるものであればいずれでもよ
い。 次に本発明を実施例に基づいて説明するがこれ
は本発明を限定するものではない。 参考例 １ 約50℃以上のアセトン1000ml中にバルプロン酸
ナトリウム166gとバルプロン酸144gをとかした。
溶液を約０℃に冷却し濾過して結晶性沈澱を約０
℃に予冷したアセトンで洗つた。新化合物の収率
は理論量の90％であつた。アセトン濾液を次回に
使用して更に化合物が得られた。 生成化合物は安定な白色結晶性粉末で融点98〜
100℃であつた。この事実は単一化合物であるこ
とを示しているといえる。その水分安定性は化合
物試料を室温、関係湿度80％の環境に45分間おい
て確認された。この条件において重量増加はなか
つたが、バルプロン酸の単なるナトリウム塩は同
一条件で水分吸収により17乃至24重量％増加す
る。 生成化合物の赤外線スペクトルは次の吸収バン
ドを特徴としている：2957，2872，2932，1685，
1555および1370cm-1に強いバンドを示す。上記の
初めの２バンドは種々のメチル基を示し、最後の
２バンドはそれぞれカルボキシル塩の非対称およ
び対称Ｏ―Ｃ―Ｏ―伸縮振動によるものである。
残りの強バンドは種々のメチル基およびカルボン
酸基中のＣ＝Ｏの伸縮振動を示すが、2450と1900
cm-1における弱い広いバンドはカルボン酸の分子
内結合したOH基によるものである。これら及び
他の分析結果から生成物は単位式 （CH3CH2CH2）2CHCO2Na ／（CH3CH2CH2）2CHCO2H のバルプロン酸ナトリウム：バルプロン酸のモル
比１：１の単一オリゴマー（前記式）と推定され
る。 実施例 １ Ａ：バルプロン酸（安定、液体） Ｂ：バルプロン酸ナトリウム（吸湿性固体） Ｃ：参考例１の化合物（安定固体） の痙れん防止活性の比較のためバルプロン酸等モ
ル当量に基づく経口ED50を標準方法による試験
で求めた。結果は次のとおりであつた：
口固体薬剤に関する。 （従来の技術とその問題点） 近年になつて２―プロピルペンタノイツク酸お
よびそのアルカリ金属又はアルカリ金属塩類（以
後それぞれバルプロン酸およびバルプロン酸塩類
という）が癲かん発作又は痙れんの治療に有用な
薬剤類に入れられている。これらのうちバルプロ
ン酸自体及びバルプロン酸ナトリウムは薬効上は
すぐれているが前者は液体でありそのままでは経
口薬の製造に適していずまた後者は著しい吸湿性
があり安定性がわるいという欠点をもつている。 本発明の目的は従来のバルプロン酸又はその塩
に劣らぬ薬効を示しながら極めて安定性の高い非
吸湿性の結晶性固体化合物を主活性成分とする癲
かん発作又は痙れんの症候治療用経口固体薬剤を
提供することにある。 （問題点を解決するための手段） 本発明の上記目的はバルプロン酸とバルプロン
酸ナトリウムのモル比１：１を持つ結晶性単一化
合物を１又は２以上の製薬上許容される賦形剤又
は稀釈剤と共に含むことを特徴とする癲かん発作
又は痙れんの症候治療用経口固体薬剤によつて達
成される。 本発明の化合物は単一化学分子で表わされ明確
な物理特性をもつ化合物であり、約98〜100℃の
融点をもつ。本発明の化合物を構成単位式で示せ
ば （CH3CH2CH2）2CHCO2Na ／（CH3CH2CH2）2CHCO2H として示されるがその構造は未だ決定されていな
い。恐らくナトリウムを介して両単位が配位結合
している下記のようなオリゴマーであると推定さ
れる。 上記は推定にすぎず、またこの化合物は融点等
からも理解されるように単一の化合物（オリゴマ
ー）である。 本発明の化合物はたとえばアセトン1000ml中に
約50℃でバルプロン酸とバルプロン酸ナトリウム
の１モルづつを溶解して製造される。溶液を０℃
又はそれ以下に冷却し生成した新化合物を濾過
し、必要ならば予冷したアセトンで洗い減圧乾燥
してアセトンを完全に除去する。またたとえばア
セトンを含む２成分液体媒体中でつくることもで
きる。即ちアセトン―NaOH用相溶性溶媒、た
とえば水、からなる溶媒中でバルプロン酸とそれ
に対し1/2モル当量のNaOHを加えることにより
その場で目的化合物をつくることもできる。本発
明化合物の分離は液相から溶媒を蒸発することに
よつて行いうる。必要に応じアセトン／水、アセ
トニトリルその他から再結晶できるし又は噴霧乾
燥、凍結真空乾燥又はクロマトグラフ法精製もで
きる。 本発明の化合物は微量分析、nmrスペクトル、
混合融点測定、IRスペクトルおよび（又は）Ｘ
線回折によつて決定できるとおり単一化学分子に
よつて表わされる。この新化合物は上記の様な２
出発物質のいずれもがもつ有害な物理的性質をも
たず、結晶性の安定な固体である。かかる予測せ
ざる特性をもつ有用な化合物をバルプロン酸とそ
のナトリウム塩のみからつくられることは極めて
意外なことである。他のバルプロン酸塩類、即ち
カリウム、アンモニウム又はマグネシウム塩類を
使用すれば、生成物は晶出しないか生成しないか
生成しても又は大気湿気があれば非常に不安定な
ものにすぎない。 本発明化合物は常法に従つて適宜の稀釈剤及
び／又は賦形剤と組合せて経口固体薬剤とされ
る。ここで稀釈剤、賦形剤は錠剤等の一般的固体
薬剤における任意の非活性成分をいい、担体等の
名で示されているものも包含される。例えば澱
粉、タルク粉末、滑剤、崩壊剤、調味料、着色剤
等製薬上許容されるものであればいずれでもよ
い。 次に本発明を実施例に基づいて説明するがこれ
は本発明を限定するものではない。 参考例 １ 約50℃以上のアセトン1000ml中にバルプロン酸
ナトリウム166gとバルプロン酸144gをとかした。
溶液を約０℃に冷却し濾過して結晶性沈澱を約０
℃に予冷したアセトンで洗つた。新化合物の収率
は理論量の90％であつた。アセトン濾液を次回に
使用して更に化合物が得られた。 生成化合物は安定な白色結晶性粉末で融点98〜
100℃であつた。この事実は単一化合物であるこ
とを示しているといえる。その水分安定性は化合
物試料を室温、関係湿度80％の環境に45分間おい
て確認された。この条件において重量増加はなか
つたが、バルプロン酸の単なるナトリウム塩は同
一条件で水分吸収により17乃至24重量％増加す
る。 生成化合物の赤外線スペクトルは次の吸収バン
ドを特徴としている：2957，2872，2932，1685，
1555および1370cm-1に強いバンドを示す。上記の
初めの２バンドは種々のメチル基を示し、最後の
２バンドはそれぞれカルボキシル塩の非対称およ
び対称Ｏ―Ｃ―Ｏ―伸縮振動によるものである。
残りの強バンドは種々のメチル基およびカルボン
酸基中のＣ＝Ｏの伸縮振動を示すが、2450と1900
cm-1における弱い広いバンドはカルボン酸の分子
内結合したOH基によるものである。これら及び
他の分析結果から生成物は単位式 （CH3CH2CH2）2CHCO2Na ／（CH3CH2CH2）2CHCO2H のバルプロン酸ナトリウム：バルプロン酸のモル
比１：１の単一オリゴマー（前記式）と推定され
る。 実施例 １ Ａ：バルプロン酸（安定、液体） Ｂ：バルプロン酸ナトリウム（吸湿性固体） Ｃ：参考例１の化合物（安定固体） の痙れん防止活性の比較のためバルプロン酸等モ
ル当量に基づく経口ED50を標準方法による試験
で求めた。結果は次のとおりであつた：
【表】
種々の動物に上記ＡとＣを用いて行つた生体有
効性研究において、薬剤投与30分後の経口等モル
薬剤の最高血漿濃度を標準方法により測定した。
効性研究において、薬剤投与30分後の経口等モル
薬剤の最高血漿濃度を標準方法により測定した。
【表】
上記の結果から本発明化合物はバルプロン酸又
はバルプロン酸ナトリウムのいずれとも同等か又
はより優れた生理学的性質をもつことは明らかで
あろう。本発明化合物はその原料に相当する両単
量体のいずれよりもずつと優秀な物理的性質をも
つているので、それは固体調剤薬剤形態の製造を
可能にし、特定量を秤量し澱粉および（又は）他
の結合剤と混合して流動性粉末とし更にそれを粒
状化した後標準製錠機に入れてすぐれた錠剤とす
ることができた。吸湿性のバルプロン酸ナトリウ
ムも液体のバルプロン酸自体も特別な注意又は吸
収剤使用なしにこの様な加工はできなかつた。
はバルプロン酸ナトリウムのいずれとも同等か又
はより優れた生理学的性質をもつことは明らかで
あろう。本発明化合物はその原料に相当する両単
量体のいずれよりもずつと優秀な物理的性質をも
つているので、それは固体調剤薬剤形態の製造を
可能にし、特定量を秤量し澱粉および（又は）他
の結合剤と混合して流動性粉末とし更にそれを粒
状化した後標準製錠機に入れてすぐれた錠剤とす
ることができた。吸湿性のバルプロン酸ナトリウ
ムも液体のバルプロン酸自体も特別な注意又は吸
収剤使用なしにこの様な加工はできなかつた。
Claims (1)
- １ バルプロン酸とバルプロン酸ナトリウムのモ
ル比１：１を持つ結晶性単一化合物を１又は２以
上の製薬上許容される賦形剤又は稀釈剤と共に含
むことを特徴とする癲かん発作又は痙れんの症候
治療用経口固体薬剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15246688A JPS6425718A (en) | 1988-06-22 | 1988-06-22 | Oral solid drug for treating syndrome of epilepsy or spasm |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15246688A JPS6425718A (en) | 1988-06-22 | 1988-06-22 | Oral solid drug for treating syndrome of epilepsy or spasm |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6425718A JPS6425718A (en) | 1989-01-27 |
| JPH0160452B2 true JPH0160452B2 (ja) | 1989-12-22 |
Family
ID=15541128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15246688A Granted JPS6425718A (en) | 1988-06-22 | 1988-06-22 | Oral solid drug for treating syndrome of epilepsy or spasm |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6425718A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3768203B2 (ja) | 2003-05-19 | 2006-04-19 | 昇太郎 望月 | 動物用排泄物処理材 |
-
1988
- 1988-06-22 JP JP15246688A patent/JPS6425718A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6425718A (en) | 1989-01-27 |
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