JPH0160471B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0160471B2 JPH0160471B2 JP942680A JP942680A JPH0160471B2 JP H0160471 B2 JPH0160471 B2 JP H0160471B2 JP 942680 A JP942680 A JP 942680A JP 942680 A JP942680 A JP 942680A JP H0160471 B2 JPH0160471 B2 JP H0160471B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- camptothecin
- present
- choline salt
- choline
- producing
- Prior art date
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- Expired
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、新規な化学物質であるカンプトテシ
ン・コリン塩およびその製造方法に関する。さら
に詳しく言えば、本発明は 式 で表わされるカンプトテシン・コリン塩ならびに
その製造方法に関するものである。 カンプトテシンはCamptotheca acuminataの
樹皮、根、果実および葉などから抽出、単離され
たアルカロイドで、迅速かつ可逆的に核配合成を
阻害し、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないとい
うユニークな抗腫瘍性を示す物質である。さらに
動物実験においてもマウス白血病L1210、ラツト
waker256肉腫などの実験癌に対して強力な制癌
効果を示すことが認められ、C.acuminataの原産
地である中国では既に医薬品として実用されてい
る。 しかしながら米国においては、臨床試験phase
の結果から毒性作用が強く有用性に乏しいと結
論され、目下、有用性の高い誘導体を求めて合成
研究が進められているが、今なお満足のゆく誘導
体の成功は報告されていない。 ところでこのカンプトテシンは、水に難溶性の
物質であり、また経口投与したときには消化器系
に対する毒性が強くなる為に、静脈投与あるいは
皮下投与の方が望ましいとされている。その為、
カンプトテシンの水溶性の誘導体の出現が望まれ
ていた。 従来、カンプトテシンの水溶性誘導体に関して
はナトリウム塩が知られており、前記の中国にお
ける実用もカンプトテシンのナトリウム塩を水溶
液として注射剤としたものである。しかしなが
ら、このナトリウム塩は水溶液とした場合、その
PH値が、中性付近であると結晶が析出してくるた
め注射剤としては使用することができず、これを
防ぐにはPH値を高くすることが必要となり、前記
の中国の製剤もPHを9.0以上に調整したものであ
るが、このPH値は生理学的に適合しない高い値な
ので望ましいものではない。 しかも、カンプトテシンの塩は金属塩以外には
その製造は容易でなく、通常の塩形成反応による
各種の方法をもつては目的とする塩を得ることは
困難な物質である。 本発明者等は、新規な水溶性カンプトテシン誘
導体ならびにそれを製造する方法につき種々研究
した結果、本発明に係るカンプトテシン・コリン
塩を合成することに成功した。 したがつて、本発明は前掲の式(1)で表わされる
新規物質カンプトテシン・コリン塩ならびにその
製造方法を提供するものである。 本発明に係るカンプトテシン・コリン塩は、本
発明の方法によりカンプトテシンをエタノールに
けん濁させ、これにコリンを加え析出生成物を取
得することにより製造される。 以下に本発明を詳細に説明する。 まず本発明に係るカンプトテシン・コリン塩の
製造方法について述べると、本発明方法はカンプ
トテシンを出発物質とし、これをエタノールにけ
ん濁させ、次いでこれにコリンの溶液、例えば５
〜30％メタノール溶液を加える。全体は溶液状態
となつているが、これにジエチルエーテルを加え
ると目的とするカンプトテシン・コリン塩が析出
してくる。 本発明方法は、出発物質カンプトテシンをけん
濁させる有機溶媒の選択ならびに生成したカンプ
トテシン・コリン塩を析出させるために用いる有
機溶媒に特異性があり、本発明者等により通常用
いられる多くの他の有機溶媒の組合わせをもつて
は、容易に目的とするカンプトテシン・コリン塩
を析出せしめることができないことが見出され
た。 例えば、本発明者等は以下の如き溶媒の組合わ
せを用いてカンプトテシン・コリン塩の析出を試
みたが、いずれも析出は見られなかつた。
ン・コリン塩およびその製造方法に関する。さら
に詳しく言えば、本発明は 式 で表わされるカンプトテシン・コリン塩ならびに
その製造方法に関するものである。 カンプトテシンはCamptotheca acuminataの
樹皮、根、果実および葉などから抽出、単離され
たアルカロイドで、迅速かつ可逆的に核配合成を
阻害し、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないとい
うユニークな抗腫瘍性を示す物質である。さらに
動物実験においてもマウス白血病L1210、ラツト
waker256肉腫などの実験癌に対して強力な制癌
効果を示すことが認められ、C.acuminataの原産
地である中国では既に医薬品として実用されてい
る。 しかしながら米国においては、臨床試験phase
の結果から毒性作用が強く有用性に乏しいと結
論され、目下、有用性の高い誘導体を求めて合成
研究が進められているが、今なお満足のゆく誘導
体の成功は報告されていない。 ところでこのカンプトテシンは、水に難溶性の
物質であり、また経口投与したときには消化器系
に対する毒性が強くなる為に、静脈投与あるいは
皮下投与の方が望ましいとされている。その為、
カンプトテシンの水溶性の誘導体の出現が望まれ
ていた。 従来、カンプトテシンの水溶性誘導体に関して
はナトリウム塩が知られており、前記の中国にお
ける実用もカンプトテシンのナトリウム塩を水溶
液として注射剤としたものである。しかしなが
ら、このナトリウム塩は水溶液とした場合、その
PH値が、中性付近であると結晶が析出してくるた
め注射剤としては使用することができず、これを
防ぐにはPH値を高くすることが必要となり、前記
の中国の製剤もPHを9.0以上に調整したものであ
るが、このPH値は生理学的に適合しない高い値な
ので望ましいものではない。 しかも、カンプトテシンの塩は金属塩以外には
その製造は容易でなく、通常の塩形成反応による
各種の方法をもつては目的とする塩を得ることは
困難な物質である。 本発明者等は、新規な水溶性カンプトテシン誘
導体ならびにそれを製造する方法につき種々研究
した結果、本発明に係るカンプトテシン・コリン
塩を合成することに成功した。 したがつて、本発明は前掲の式(1)で表わされる
新規物質カンプトテシン・コリン塩ならびにその
製造方法を提供するものである。 本発明に係るカンプトテシン・コリン塩は、本
発明の方法によりカンプトテシンをエタノールに
けん濁させ、これにコリンを加え析出生成物を取
得することにより製造される。 以下に本発明を詳細に説明する。 まず本発明に係るカンプトテシン・コリン塩の
製造方法について述べると、本発明方法はカンプ
トテシンを出発物質とし、これをエタノールにけ
ん濁させ、次いでこれにコリンの溶液、例えば５
〜30％メタノール溶液を加える。全体は溶液状態
となつているが、これにジエチルエーテルを加え
ると目的とするカンプトテシン・コリン塩が析出
してくる。 本発明方法は、出発物質カンプトテシンをけん
濁させる有機溶媒の選択ならびに生成したカンプ
トテシン・コリン塩を析出させるために用いる有
機溶媒に特異性があり、本発明者等により通常用
いられる多くの他の有機溶媒の組合わせをもつて
は、容易に目的とするカンプトテシン・コリン塩
を析出せしめることができないことが見出され
た。 例えば、本発明者等は以下の如き溶媒の組合わ
せを用いてカンプトテシン・コリン塩の析出を試
みたが、いずれも析出は見られなかつた。
【表】
【表】
したがつて、本発明のカンプトテシン・コリン
塩の製造法は極めて特異的なものであり、予期し
得ない方法であることが理解されよう。 本発明に係るカンプトテシン・コリン塩の制癌
作用に関して行なつた試験およびその結果を下記
に示す。 試験方法 (1) マウス白血病細胞L1210に対する効果 体重25ｇ前後のBDF1系雌マウスを１群10匹と
して用い、マウス１匹あたり5.5×104個のマウス
白血病細胞L1210を腹腔内に移植し、その24時間
後から１日１回、５日間にわたり生理食塩水に溶
解したカンプトテシン・コリン塩をマウス腹腔内
に総量25mg／Kgになるように投与し、生存日数を
観察した。抗腫瘍効果は腫瘍細胞移植後の平均生
存日数をサンプル投与群と対照群（生理食塩水投
与）について比較し判定した。 その結果を下表に示す。
塩の製造法は極めて特異的なものであり、予期し
得ない方法であることが理解されよう。 本発明に係るカンプトテシン・コリン塩の制癌
作用に関して行なつた試験およびその結果を下記
に示す。 試験方法 (1) マウス白血病細胞L1210に対する効果 体重25ｇ前後のBDF1系雌マウスを１群10匹と
して用い、マウス１匹あたり5.5×104個のマウス
白血病細胞L1210を腹腔内に移植し、その24時間
後から１日１回、５日間にわたり生理食塩水に溶
解したカンプトテシン・コリン塩をマウス腹腔内
に総量25mg／Kgになるように投与し、生存日数を
観察した。抗腫瘍効果は腫瘍細胞移植後の平均生
存日数をサンプル投与群と対照群（生理食塩水投
与）について比較し判定した。 その結果を下表に示す。
【表】
サンプル投与群の平均生存日数
＊ 延命比＝
＊ 延命比＝
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされるカンプトテシン・コリン塩。 ２ カンプトテシンをエタノールにけん濁させ、
これにコリンを加え、得られる溶液にジエチルエ
ーテルを加えることにより、析出する生成物を取
得することを特徴とする 式 で表わされるカンプトテシン・コリン塩の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP942680A JPS56108787A (en) | 1980-01-31 | 1980-01-31 | Camptothecin coline salt and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP942680A JPS56108787A (en) | 1980-01-31 | 1980-01-31 | Camptothecin coline salt and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56108787A JPS56108787A (en) | 1981-08-28 |
| JPH0160471B2 true JPH0160471B2 (ja) | 1989-12-22 |
Family
ID=11720006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP942680A Granted JPS56108787A (en) | 1980-01-31 | 1980-01-31 | Camptothecin coline salt and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56108787A (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8622541D0 (en) * | 1986-09-18 | 1986-10-22 | Trondex Ltd | Producing mouldings |
| US5352789A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-04 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
| US5527913A (en) * | 1993-02-25 | 1996-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
| US5731316A (en) | 1996-01-30 | 1998-03-24 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these derivatives |
| US6096336A (en) * | 1996-01-30 | 2000-08-01 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
| US6407118B1 (en) | 1996-01-30 | 2002-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these derivatives |
| US6228855B1 (en) | 1999-08-03 | 2001-05-08 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Aromatic esters of camptothecins and methods to treat cancers |
| US6352996B1 (en) | 1999-08-03 | 2002-03-05 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
| US7041650B2 (en) * | 2001-07-09 | 2006-05-09 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivative salts |
| JP5337261B2 (ja) * | 2010-02-10 | 2013-11-06 | キッセイ薬品工業株式会社 | 縮合複素環誘導体の塩及びその結晶 |
-
1980
- 1980-01-31 JP JP942680A patent/JPS56108787A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56108787A (en) | 1981-08-28 |
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