JPH0460472B2 - - Google Patents
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- JPH0460472B2 JPH0460472B2 JP26705684A JP26705684A JPH0460472B2 JP H0460472 B2 JPH0460472 B2 JP H0460472B2 JP 26705684 A JP26705684 A JP 26705684A JP 26705684 A JP26705684 A JP 26705684A JP H0460472 B2 JPH0460472 B2 JP H0460472B2
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- camptothecin
- salt
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- tetraalkylammonium
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Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な化学物質であるカンプトテシ
ン・テトラアルキルアンモニウム塩およびその製
造方法に関する。更に詳細には、本発明は式
（） （式中、Ｒは低級アルキル基を示す） で表わされるカンプトテシン・テトラアルキルア
ンモニウム塩ならびにその製造方法に関するもの
である。
ン・テトラアルキルアンモニウム塩およびその製
造方法に関する。更に詳細には、本発明は式
（） （式中、Ｒは低級アルキル基を示す） で表わされるカンプトテシン・テトラアルキルア
ンモニウム塩ならびにその製造方法に関するもの
である。
カンプトテシンはCamptotheca acuminataの
樹皮、根、果実および葉などから抽出、単離され
たアルカロイドで、迅速かつ可逆的に核酸合成を
阻害し、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないとい
うユニークな抗腫瘍性を示す物質である。さらに
動物実験においても、マウス白血病L1210、ラツ
トWAKER256肉腫などの実験癌に対して強力な
制癌効果を示すことが認められ、C.Acuminata
の原産地である中国では既に医薬品として実用に
供されている。
樹皮、根、果実および葉などから抽出、単離され
たアルカロイドで、迅速かつ可逆的に核酸合成を
阻害し、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないとい
うユニークな抗腫瘍性を示す物質である。さらに
動物実験においても、マウス白血病L1210、ラツ
トWAKER256肉腫などの実験癌に対して強力な
制癌効果を示すことが認められ、C.Acuminata
の原産地である中国では既に医薬品として実用に
供されている。
しかしながら、米国においては臨床試験Phase
の結果から毒性作用が強く有用性に乏しいと結
論され、目下有用性の高い誘導体を求めて合成研
究が進められているが、今なお満足のゆく誘導体
の成功は報告されていない。
の結果から毒性作用が強く有用性に乏しいと結
論され、目下有用性の高い誘導体を求めて合成研
究が進められているが、今なお満足のゆく誘導体
の成功は報告されていない。
ところでこのカンプトテシンは、水に難溶性の
物質であり、また経口投与したときには消化器系
に対する毒性が強くなる為に、静脈投与あるいは
皮下投与の方が望ましいとされている。その為、
カンプトテシンの水溶性の誘導体の出現が望まれ
ていた。
物質であり、また経口投与したときには消化器系
に対する毒性が強くなる為に、静脈投与あるいは
皮下投与の方が望ましいとされている。その為、
カンプトテシンの水溶性の誘導体の出現が望まれ
ていた。
従来、カンプトテシンの水溶性誘導体に関して
は、ナトリウム塩が知られており、前記の中国に
おける実用もカンプトテシンのナトリウム塩を水
溶液として注射としたものである。しかしなが
ら、このナトリウム塩は水溶液とした場合、その
PH値が中性付近であると結晶が析出してくるた
め、注射剤としては、使用することができず、こ
れを防ぐにはPH値を高くすることが必要となり、
前記の中国の制剤もPHを9.0以上に調整したもの
であるが、このPH値は生理学的に適合しない高い
値なので望ましいものではない。
は、ナトリウム塩が知られており、前記の中国に
おける実用もカンプトテシンのナトリウム塩を水
溶液として注射としたものである。しかしなが
ら、このナトリウム塩は水溶液とした場合、その
PH値が中性付近であると結晶が析出してくるた
め、注射剤としては、使用することができず、こ
れを防ぐにはPH値を高くすることが必要となり、
前記の中国の制剤もPHを9.0以上に調整したもの
であるが、このPH値は生理学的に適合しない高い
値なので望ましいものではない。
しかもカンプトテシンの塩は金属塩以外にはそ
の製造は容易でなく、通常の塩形成反応による各
種の方法では、目的とする塩を得ることは困難な
物質である。
の製造は容易でなく、通常の塩形成反応による各
種の方法では、目的とする塩を得ることは困難な
物質である。
本発明者らは、新規な水溶性カンプトテシン誘
導体ならびにそれを製造する方法につき種々研究
を行つた結果、本発明に係るカンプトテシン・テ
トラアルキルアンモニウム塩を合成することに成
功した。
導体ならびにそれを製造する方法につき種々研究
を行つた結果、本発明に係るカンプトテシン・テ
トラアルキルアンモニウム塩を合成することに成
功した。
したがつて、本発明は、前掲の式（）で表わ
される新規物質カンプトテシン・テトラアルキル
アンモニウム塩ならびにその製造方法を提供する
ものである。
される新規物質カンプトテシン・テトラアルキル
アンモニウム塩ならびにその製造方法を提供する
ものである。
本発明に係るカンプトテシン・テトラアルキル
アンモニウム塩は本発明の方法によりカンプトテ
シンをエタノールにけんだくさせ、これにテトラ
アルキルアンモニウムハイドロオキサイドを加
え、得られる溶液に塩化リチウム等のエタノール
に可溶な金属塩を加えることにより塩析させ、析
出する生成物を取得することにより製造される。
アンモニウム塩は本発明の方法によりカンプトテ
シンをエタノールにけんだくさせ、これにテトラ
アルキルアンモニウムハイドロオキサイドを加
え、得られる溶液に塩化リチウム等のエタノール
に可溶な金属塩を加えることにより塩析させ、析
出する生成物を取得することにより製造される。
以下に本発明を詳細に説明する。
まず本発明に係るカンプトテシン・テトラアメ
チルアンモニウム塩の製造方法について述べる
と、本発明方法はカンプトテシンを出発物質と
し、これをエタノールにけんだくさせ、次いでこ
れにテトラメチルアンモニウムハイドロキサイド
の溶液、例えば10％メタノール溶液を加える。全
体は溶液状態となつているが、これに塩化リチウ
ムを加えると目的とするカンプトテシン・テトラ
メチルアンモニウム塩が析出する。
チルアンモニウム塩の製造方法について述べる
と、本発明方法はカンプトテシンを出発物質と
し、これをエタノールにけんだくさせ、次いでこ
れにテトラメチルアンモニウムハイドロキサイド
の溶液、例えば10％メタノール溶液を加える。全
体は溶液状態となつているが、これに塩化リチウ
ムを加えると目的とするカンプトテシン・テトラ
メチルアンモニウム塩が析出する。
本発明方法は、出発物質カンプトテシンをけん
だくさせる有機溶媒の選択ならびにテトラアルキ
ルアンモニウム塩を析出させるために用いる金属
塩に特特異性があり、特にテトラエチルアンモニ
ウム塩を生成するためには金属塩の添加によらな
ければ結晶体として安定にとり出すことはできな
い。
だくさせる有機溶媒の選択ならびにテトラアルキ
ルアンモニウム塩を析出させるために用いる金属
塩に特特異性があり、特にテトラエチルアンモニ
ウム塩を生成するためには金属塩の添加によらな
ければ結晶体として安定にとり出すことはできな
い。
すなわち、テトラメチルアンモニウム塩の生成
の場合は、カンプトテシンにテトラメチルアンモ
ニウムハイドロオキサイドの溶液を反応させて得
られる反応溶液を、反応後濃縮して得られる粗結
晶にアセトン或いはジエチルエーテルを加えるこ
とにより得られるが、カンプトテシンとテトラエ
チルアンモニウムハイドロオキサイドと反応させ
た時は反応液を反応後濃縮しても粗結晶は得られ
ず油状物が得られるのであり、これにアセトン或
いはジエチルエーテル等を加えても結晶化はしな
い。
の場合は、カンプトテシンにテトラメチルアンモ
ニウムハイドロオキサイドの溶液を反応させて得
られる反応溶液を、反応後濃縮して得られる粗結
晶にアセトン或いはジエチルエーテルを加えるこ
とにより得られるが、カンプトテシンとテトラエ
チルアンモニウムハイドロオキサイドと反応させ
た時は反応液を反応後濃縮しても粗結晶は得られ
ず油状物が得られるのであり、これにアセトン或
いはジエチルエーテル等を加えても結晶化はしな
い。
更にテトラメチルアンモニウム塩の生成の際に
も金属塩を使用しない場合は反応溶媒であるエタ
ノールを完全に溜去しなければならず、この時に
熱が加わるのは避けがたい。特に水が少しでも存
在する状態で熱が加わることは生成したカンプト
テシンのテトラメチルアンモニウム塩が着色分解
する原因となる。
も金属塩を使用しない場合は反応溶媒であるエタ
ノールを完全に溜去しなければならず、この時に
熱が加わるのは避けがたい。特に水が少しでも存
在する状態で熱が加わることは生成したカンプト
テシンのテトラメチルアンモニウム塩が着色分解
する原因となる。
以上の様な事実から、目的とするテトラアルキ
ルアンモニウム塩を得るためには塩化リチウム等
の金属塩の添加が必要である。
ルアンモニウム塩を得るためには塩化リチウム等
の金属塩の添加が必要である。
一般的に水溶性物質をその水溶液から析出させ
るために塩化ナトリウム等を用いて塩析させるこ
とはよく行われる手段であるが、本発明のように
有機溶媒中に溶解している物質を塩析して得た例
は少なく、特に本発明の場合の様に原料であるテ
トラアルキルアンモニウムハイドロオキサイドを
分別するためには欠くべからざる手段と言える。
るために塩化ナトリウム等を用いて塩析させるこ
とはよく行われる手段であるが、本発明のように
有機溶媒中に溶解している物質を塩析して得た例
は少なく、特に本発明の場合の様に原料であるテ
トラアルキルアンモニウムハイドロオキサイドを
分別するためには欠くべからざる手段と言える。
なお式（）の内、Ｒが大きな分子になるとカ
ンプトテシンとの塩形成が生成されない。
ンプトテシンとの塩形成が生成されない。
次に実施例を挙げて説明する。
実施例 １
カンプトテシン500mgをエタノール100mlにけん
だくさせ、これにテトラメチルアンモニウムハイ
ドロオキサイドのメタノール溶液（10％）を２ml
加える。この混合液をよく撹拌し、溶解させる。
この反応液をろ過し、ろ液に塩化リチウム1.5ｇ
を加えかくはんするとカンプトテシン・テトラメ
チキルアンモニウム塩が析出する。析出した結晶
をろ取し、脱水したジエチルエーテルで洗浄した
後、減圧下室温で乾燥すると、カンプトテシン・
テトラメチルアンモニウム塩413mg（収率65.5％）
を得る。
だくさせ、これにテトラメチルアンモニウムハイ
ドロオキサイドのメタノール溶液（10％）を２ml
加える。この混合液をよく撹拌し、溶解させる。
この反応液をろ過し、ろ液に塩化リチウム1.5ｇ
を加えかくはんするとカンプトテシン・テトラメ
チキルアンモニウム塩が析出する。析出した結晶
をろ取し、脱水したジエチルエーテルで洗浄した
後、減圧下室温で乾燥すると、カンプトテシン・
テトラメチルアンモニウム塩413mg（収率65.5％）
を得る。
IRνKBr naxcm-1：
3200〜3400（OH）
1560〜1690（−COO-）
NMR：D2Oを溶媒として２，２，３，３−
（トリメチルシリル）−３−プロピオン酸ナト
リウム塩を内部標準として測定する。
（トリメチルシリル）−３−プロピオン酸ナト
リウム塩を内部標準として測定する。
δppm：
7.46（1H，ｓ）キノリン環
7.09（4H，ｍ）キノリン環
6.90（1H，ｓ）
3.74（1H，ｍ）テトラメチルアンモニウムの
OH 3.20（12H，ｓ）テトラメチルアンモニウム
のメチル 2.25（2H，ｍ）ラクトン環エチル 1.05（3H，ｔ）ラクトン環エチル 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)：65.58 6.65 9.56 実測値(%)：65.19 6.37 9.17 MASS：M+＝348（カンプトテシン） 実施例 ２ カンプトテシン500mgをエタノール100mlにけん
だくさせ、これにテトラエチルアンモニウムハイ
ドロオキサイドの水溶液（10％）を２ml加える。
この混合液をよくかくはんし、溶解させる。溶解
後、反応液をろ過し、ろ液に塩化リチウム1.5ｇ
を加えるとカンプトテシンテトラエチルアンモニ
ウム塩が析出する。これをろ取し、乾燥したジエ
チルエーテルで洗浄した後、減圧で乾燥するとカ
ンプトテシン・テトラエチルアンモニウム塩315
mg（収率42.1％）が得られる。
OH 3.20（12H，ｓ）テトラメチルアンモニウム
のメチル 2.25（2H，ｍ）ラクトン環エチル 1.05（3H，ｔ）ラクトン環エチル 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%)：65.58 6.65 9.56 実測値(%)：65.19 6.37 9.17 MASS：M+＝348（カンプトテシン） 実施例 ２ カンプトテシン500mgをエタノール100mlにけん
だくさせ、これにテトラエチルアンモニウムハイ
ドロオキサイドの水溶液（10％）を２ml加える。
この混合液をよくかくはんし、溶解させる。溶解
後、反応液をろ過し、ろ液に塩化リチウム1.5ｇ
を加えるとカンプトテシンテトラエチルアンモニ
ウム塩が析出する。これをろ取し、乾燥したジエ
チルエーテルで洗浄した後、減圧で乾燥するとカ
ンプトテシン・テトラエチルアンモニウム塩315
mg（収率42.1％）が得られる。
IRνKBr naxcm-1：
3200〜3400（−OH）
1560〜〜1690（−COO-）
NMR：D2Oを溶媒として２，２，３，３−
（トリメチルシリル）−３−プロピオン酸ナト
リウム塩を内部標準として測定する。
（トリメチルシリル）−３−プロピオン酸ナト
リウム塩を内部標準として測定する。
δppm：
7.54（1H，ｓ）
7.19（4H，ｍ）
7.03（1H，ｓ），3.80（1H，ｍ）
3.46，3.39，3.31，3.24（8H，ｑ）
2.33（2H，ｍ）
1.43，1.42，1.36，1.34，1.29，1.27（24H，
dt） 1.16（1H，ｍ） Mass：M+＝348（カンプトテシン）
dt） 1.16（1H，ｍ） Mass：M+＝348（カンプトテシン）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｒは低級アルキル基を示す） で表わされるカンプトテシン・テトラアルキルア
ンモニウム塩。 ２ カンプトテシンをエタノールにけんだくさ
せ、これにテトラアルキルアンモニウムハイドロ
オキサイドを加え、得られる溶液に塩化リチウム
等の金属塩を加えることにより塩析させ、析出す
る生成物を取得することを特徴とする式 （式中、Ｒは低級アルキル基を示す） で表わされるカンプトテシン・テトラアルキルア
ンモニウム塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26705684A JPS61145184A (ja) | 1984-12-18 | 1984-12-18 | カンプトテシン・テトラアルキルアンモニウム塩およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26705684A JPS61145184A (ja) | 1984-12-18 | 1984-12-18 | カンプトテシン・テトラアルキルアンモニウム塩およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61145184A JPS61145184A (ja) | 1986-07-02 |
| JPH0460472B2 true JPH0460472B2 (ja) | 1992-09-28 |
Family
ID=17439419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26705684A Granted JPS61145184A (ja) | 1984-12-18 | 1984-12-18 | カンプトテシン・テトラアルキルアンモニウム塩およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61145184A (ja) |
-
1984
- 1984-12-18 JP JP26705684A patent/JPS61145184A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61145184A (ja) | 1986-07-02 |
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