JPS61210032A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗腫瘍剤に関するものである。

従来の技術とその問題点 従来、癌の化学療法剤として、アルキル化剤、代謝拮抗
剤、抗生物質等が用いられているが、一般に、化学療法
剤は毒性及び副作用が強く、充分な治療効果をあげる化
学療法剤はまだ得られていないのが実情である。

ところで、カンプトテシンは落葉喬木喜樹（Ｃａｍｐｔ
ｏｔｈｅｃａ　ａｃｕｍｉｎａｔａ　Ｎｙｓｓａｃｅａ
ｅ　）等から抽出・単離されるアルカロイドで、マウス
白血病Ｌ　１２１０　、ラットウォーカー肉腫など実験
移植癌に対して、強力な抗腫瘍性を示すことが知られ、
このものは、喜樹の原産地である中国では臨床的に応用
されてきたが、一方、カンプトテシンは、水に難溶性の
物質であり、また、経口投与においては、消化器系に対
する毒性が強く、したがって、経口投与には適さないも
のと評価されており、実際には、水溶性のす）　ＩＪウ
ム塩に変換して注射剤として用いられてきたものである
。

本発明者らならびに共同研究者は、これまで、数年にわ
たりカンプトテシン誘導体の製造方法に関する研究とそ
れらの抗腫瘍剤としての評価に関する研究を行なってき
ており、それらの成果は、特開昭５６−１２３９１　、
同５６−１２３９２、同％−１２３９３、同５６−１２
３９４、同５６−１５８７８６、同５７−１１６０１５
、同５７−１１６０７４、同５７−１１６０７５、同５
７−１１６０７６、同５７−１８５２８５、同５８−３
９６８３、同郭−３９６８４、同５３−３９６８５、同
５８−１３４０９５、同５８−１５２８８８、同５８−
１５４５８２、同５８−１５４５８３、同郭−１５４５
８４、同５９−５１８８、同５９−４６２８４、同５９
−５１２８７、同５９−５１２８８、同５９−５１２８
９、同５９−２２７８８３、同５９−２２７８８４各公
報においても公開されている。そして、上記の特開昭５
７−１１６０１５号公報には、７位に低級アルキル基、
アシロキシメチル基等の置換基を有するカンプトテシン
誘導体が、抗腫瘍効果において優れており、医薬品とし
ての有用性が高いことが記載されている。

ところで、上記の７位に低級アルキル基、アシロキシメ
チル基等の置換基を有するカンプトテシン誘導体は、先
に述べた毒化合物であるカンプトテシン自体と同様、水
に難溶性である為に、静脈内に投与する場合には、水溶
性のナトリウム塩として用いなければならない。ところ
が、カンプトテシンおよび前記誘導体の各ナトリウム塩
は、水溶液とした場合、中性付近では沈殿が生じ、不安
定であるので、その−値を高くする必要があり、その高
いｐＨ値は生理学的に望ましいものではない。本発明の
目的は、かかるカンフトチシン誘導体において、高い抗
腫瘍活性を保持し、経口投与時においても毒性が減弱し
、生理学的にも望ましい一値を示す水溶性の新規なカン
プトテシン誘導体を見い出すことである。

間ｄ〜解決するための手段 本発明者らは前記問題点を解決するために、すなわち前
記目的を達成するためにさらに数多の新規なカンプトテ
シン誘導体を合成し、それぞれにつき、薬理試験を行っ
た結果、 一般式 （式中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基であり、Ｒ
′は炭素数１〜４の低級アルキル基またハヘンジル基も
しくはβ−ヒドロキシエチル基である）で表わされる７
−ニチルカンプトテシンの四級アンモニウム塩がその目
的に適うものであることを見出した。

本発明は、かかる知見に基づいてなされたものである。

したがって本発明は前掲の式（ｒ）で表わされる７−ニ
チルカンゾトテシンの四級アンモニウム塩を有効成分と
する抗腫瘍剤を提供するものである。

本発明に係る７−ニチルカンゾトテシンの四級アンモニ
ウム塩は、特開昭５６−１５８７８６に示されている方
法にて製造された７−ニチルカンゾトテシンを水に懸濁
させ、その懸濁液に一般式ＮＲ３Ｒ’ＯＨ（ＩＩ）　（
式中ＲおよびＲ′は前述の意味を有する）の水溶液を加
え、約１時間振盪することにより製造される。これらの
水溶液のｐＨは７〜　　　８とほぼ中性である。

以下に、本発明の抗腫瘍剤に使用する前記一般式で示さ
れる７−ニチルカンプトテシンの四級アンモニウム塩の
製造例を掲げる。

例　１７−ニチルカンプトテシンテトラメチルアンモニ
ウム塩□の製造 ７−ニチルカンゾトテシン（１３，５Ｐ、３５．９ｍｍ
ｏｌｅ　）を約５０ｄの水に懸濁させ、これに、水酸化
テトラメチルアンモニウムの約１ｏ　％’　（ｗ／ｖ　
）水溶液３０．５１　（約３３．５　ｍｍｏｌｅ　）を
加え、約１時間振盪した。得られた懸濁液を０．２２　
”ｔｌｍのメンブランフィルタ−で濾過し、そのＦ液に
ついて、減圧下に溶媒を留去すると、黄緑色油状の標記
の化合物（１３，３ｆ、　８５％　）が得られた。

工Ｒ’　ｍａｘＱＦ＋−”　　＝　３３８０　、２９６
０、２９３０　、２８７０、１６４３、１６０５．１５
８８．１４５１．１４００．１１３８、】００２．９６
０．９５０．７６４．７３１゜ 例　２７−エチルカンプトテシンテトラエチルアンモニ
ウム塩の製造 例Ｊの操作に準拠して、７−ニチルカンプトテンン（１
３，７ｉｉ’、　３６．４ｍｍｏｌｅ　）と水酸化テト
ラエチルアンモニウムの約２０％（Ｗ／Ｖ　）水溶液２
４．２９（約３２．９　ｍｍｏｌｅ）とから黄緑色油状
の標記化合物（１４，５？、８４％）が得られた。

ＩＲｖ　’４Ｒ至ｃｍ−”　：　３４１０．２９７０．
２９３０．２８７０．１６４０゜１６０８．１５８１．
１４５２．１３９３．１１３４．１００４．７６６．７
２５゜ 例　３７−エチルカンプトテシンテトラブチルアンモニ
ウム塩の製造 ７−エチルカンプトテシン（３，３ｒ、８．８ｍｍｏｌ
ｅ　）を約２０畦の水に懸濁させ、これに、水酸化テト
ラｎ−ブチルアンモニウムの約４０％（Ｗ／Ｖ　）水溶
液、４．１　？　（約６．３　ｍｍｏｌｅ　）　ヲ加え
、約１時間振盪した。得られた懸濁液を０．２２μｍメ
ンブレンフィルターで濾過し、Ｐ液に、さらに７−エチ
ルカンプトテシン（３，５ｆ、９．３ｍｍｏｌｅ　）を
加え、１時間振盪した。得られた懸濁液を上記の濾過操
作と同様にして、瀘過し、そのＰ液について減圧下に溶
媒を留去すると、緑色油状の標記化合物（３，７ｆ、９
３％）が得られた。

工Ｒ弓汀ｃｍ−”　：　３４５０．２９７０．２９３０
．２８７０．１６４０．１６１０．１５８４．１４６５
．１４００．１１４１．１００６．７７９．７３５゜ 例　４７−エチルカンプトテシンベンジルトリメチルア
ンモニウム塩の製造 例１の操作に準拠して７−エチルカンプトテシン（２，
４？、５．４　ｍｍｏｌｅ）と水酸化ベンジルトリメチ
ルアンモニウムの約４０％（Ｗ／Ｖ　’）水溶液２．４
９　（約５．７　ｍｍｏｌｅ　）とから青緑色油状の標
記化合物（２，８ｒ、９１チ）を得た。

工Ｒ４汀ｃｍ−’　：　３４１０．３０１０．２９７０
．２９３０．２８８０゜１６５２．１６１８．１６０５
．１５９１．１４６７．１４０８．１１３７．９９８．
７６８．７３８．７２８．７１０゜例　５７−エチルカ
ンプトテシンβ−ヒドロキシエチルトリメチルアンモニ
ウム塩 の製造 例１の操作に準拠して７−エチルカンプトテシン（１４
，９ｆ、３９．６ｍｍｏｌｅ）と水酸化β−ヒドロキシ
エチルトリメチルアンモニウムの約４９チ（Ｗ／Ｖ　’
）水溶液８．９１　（約３６．０　ｍｍｏｌｅ　）とか
ら黄緑色油状の標記化合物（１６，８ｒ、９４％）を得
た。

ＩＲλＫＢｒｃｍ−”　：　３３７０．２９６０．２９
３０．２８７０．１６３１、ａｘ １６１４．１５９０．１５１２．１４７５．１４０６．
１１３８．１０７４．１０００．９５８．７７２．７３
４゜以下に本発明の詳細な説明する。

まず、本発明により確認されたこれらの化合物の抗腫瘍
作用ならびに毒性について述べる。

（１）抗腫瘍作用 げつ肉類における抗腫瘍効果は、他の温血動物における
抗腫瘍効果に対しても信頼できる結果をもたらすことは
既に明らかにされているので、本発明者らはマウスをモ
デルとして抗腫瘍効果を検討した。

試験　１　マウス白血病細胞Ｌ　１２１０に対する効果 ７週令（体重１７〜１９ｔ）の雌性ＣＤＦｌマウス（１
群６匹）に゛マウス１匹あたり５　Ｘ　１０’個のマウ
ス白血病細胞Ｌ　１２１０を腹腔内に移植し、移植後１
日目、５日目、９日目に生理食塩水に溶解した被験物質
を腹腔内投与又は経口投与により与え、その延命効果を
観察した。

総投与量は、腹腔内投与で６．２５〜２００〜／に！？
、経口投与で６．２５〜２ｏｏｍｙ／ｋｇである。抗腫
瘍効果は上記の実験条件で薬物投与群の平均生存日数（
Ｔ）と薬物非投与群（生理食塩水のみ投与した群）の平
均生存日数（Ｃ）との比を１００倍した値（Ｔ／Ｃ％　
）をもって表わし、１２５チ以上延命した場合を有効と
判定し、最少有効量と最大耐薬量を調べ、療法係数を算
出した。

試験　２　ザルコーマ１８０固型癌に対する効果２０２
前後の工ＣＲ糸雌マウス（１群６匹）を用い、ザルコー
マ１８０をマウスのそ径部皮下に１×１０６個移植した
。腫瘍移植１日後、５日後、９日後の３回、被験物質を
、静脈内投与し、２１日目に腫瘍を取り出し、増殖阻止
率を以下の式により求めた。

これらの結果を表１に示す。

表１に示されるように、本発明の抗腫瘍剤において使用
される前掲一般式の７−エチルカンプトテシンの四級ア
ンモニウム塩は、カンプトテシンナトリウム塩あるいは
７−エチルカンプトテシンナトリウム塩に比して抗腫瘍
効果の上昇ならびに、治療域の増大が認められる。

（２）毒性試験 ４週令の体重２５１前後のＩＣＲ系雄マウスを１群６匹
ずつ用い、前掲製造例で得られた各カンプトテシン誘導
体を腹腔内投与ならびに経口投与により与え、急性毒性
を調べた。

その結果を表２に示す。ＬＤ６ｏ値は被検物質投与後−
週間におけるマウスの生死の状況を観察し、その致死率
からりツチフイールドーウイル表　　　　　２ 栗式（Ｉ）中のＲ，Ｒ’で示す。

以上の試験結果から上記各化合物が優れた抗腫瘍作用を
有することならびに、カンプトテシンナトリウム塩ある
いは７−エチルカンプトテシンナトリウム塩より毒性の
低い薬剤であることが判る。

本発明の抗腫瘍剤は、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注
射などの各種注射あるいは経口投与など種々の方法によ
って投与することができるが、特に好ましい方法は、静
脈内投与ならびに経口投与である。

上記の各化合物の投与量は、静脈内投与の場合、成人１
日当シ２〜２００１１９、特に好ましい量は５〜１００
■で、経口投与の場合は成人１日当り１〜１００■、特
に好ましい量は２〜５０■である。

本発明の抗腫瘍剤の調製方法としては、種々の剤型に従
って任意に各種製剤の調製に慣用されている方法を選択
することができる。本発明の抗腫瘍剤の剤型の例をあげ
ると、胃・腸管から吸収するのに適した形態、例えば錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、軟カプセル剤が、また
、経口投与用液体製剤としては、水性または油性の懸濁
液あるいは溶液、シロップ、エリキシル剤などが例示さ
れる。注射用製剤は、一定投与量のアンプルとしてもよ
く、また、多投４量容器に収納してもよい。これらの剤
型中には防腐剤、溶解補助剤などの添加剤を使用するこ
ともできる。

液体製剤の剤型は、懸濁液、溶液、油性または水性のビ
ヒクル中の乳液などのいずれの剤型であってもよく、懸
濁化剤、乳化剤の如き、添加剤を含んでいてもよい。

本発明の抗腫瘍剤においては各種の製剤に応じて、前記
有効成分が０．１１以上、好ましくは１〜５０％の含量
で含有される。

次に、本発明の抗腫瘍剤の製剤例を掲げるが、本発明の
抗腫瘍剤の調製は以下の例に限定されるものではない。

製剤例　１　注射剤 ７−エチルカンプトテシンテトラエチルアンモニウム塩
を２５〜含有するようにバイアルに無菌的に封入し密封
した後、遮光下、冷所に保存する。

製剤例　２　錠　剤 ７−エチルカンプトテシンβ−ヒド ロキシトリメチルアンモニウム塩１０　　　■乳　　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　８３トウモロコ
シデンプン　　　　　　　　３２結晶セルロース　　　
　　　　　　１７ヒドロキシプロビルセルロース　　　
　　　　５．８タ　　ル　　り　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ｌステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　　　１．２上記成分をと）、混合し打
錠機にて直接打錠し重量１５０■の錠剤を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素数１〜４の低級アルキル基であり、Ｒ
   ′は炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンジル基もしく
   はβ−ヒドロキシエチル基である）で表わされる７−エ
   チルカンプトテシンの四級アンモニウム塩を有効成分と
   する抗腫瘍剤。