JPH0161112B2 - - Google Patents
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
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本発明は、式
〔式中、R1は水素原子またはメトキシ基を、
Ｒはカルボン酸アシル基を示す〕で表わされる化
合物またはその４位エステルを原料とする式 〔式中のR1は前記と同意義を、R2はチオール
化合物の残基を示す〕で表わされる７―アミノセ
フエム化合物またはその４位エステルの製造法に
関する。 式〔〕で表わされる化合物は醗酵生産物であ
るセフアロスポリンＣまたはデアセチルセフアロ
スポリンＣなどから工業的に容易に生産される化
合物であり、式〔〕で表わされる化合物は抗菌
物質製造の重要な中間体である。そこで〔〕を
原料として用い収率よく工業的に有利な方法で
〔〕を製造する方法が必要となり、これまでに
水または水と有機溶媒の混合溶媒中酸性〜弱塩
基性条件下に〔〕とチオール化合物を反応させ
る方法（特公昭39―17936、特公昭49―45880、特
公昭46―13023、特開昭46―3286、特開昭48―
68593など）、有機溶媒中で〔〕とチオール化
合物を加熱する方法（特開昭55―43043など）、
有機溶媒中酸または酸の付加物の存在下に〔〕
とチオール化合物とを反応させる方法（特開昭53
―98987、特開昭54―76591、特開昭55―9048、特
開昭55―20724、特開昭55―49383、特開昭55―
139387、特開昭55―153790など）などが知られて
いる。しかしながら、，の方法では反応条件
下でのβ―ラクタムの加水分解などのために目的
物の品質、収率が悪く、の方法ではラクトン化
或いはβ―ラクタム環の開裂などの副反応が惹起
しやすい点、酸としてルイス酸又はその付加物を
使用する場合には反応装置が制限され又後処理工
程で取扱いにくい点、反応後、用いた酸を目的物
との接触により分解、着色を惹起し易いアルカリ
によつて中和してから単離する必要がある点、さ
らに原料〔〕、酸の種類によつては目的物〔〕
の収率が極めて悪い点などに問題があつた。ラク
トン化，β―ラクタムの分解および着色が起こる
と目的物〔〕にこれらに由来する不純物が混入
する原因となり目的物〔〕を抗菌物質に誘導し
た場合、不純物の除去に手間がかかり、又収率低
下の原因となる。またの方法で水分の混入を避
けるため原料〔〕を低水分にする必要が生ずる
が、これは乾燥工程を必要とする点および乾燥さ
れた粉末は飛散しやすいため作業環境を悪化さ
せ、例えば７―アミノセフアロスポラン酸が人間
に接触性皮膚炎等を起す性質を有する〔カークー
オスマー（Kirk―Othmar）、エンサイクロペデ
イア オブ ケミカル テクノロジイ
（Encyclopedia of Chemical Tecnnology）、第
３版、1978，Volume ２，P.907〜908〕ので工
業化上不利である。一方、化合物〔〕は通常水
又は水と有機溶媒の混合溶媒から等電点沈澱させ
て製造され水分を含有しており、水分を含有する
湿体は乾燥粉末に比し飛散性が少い。更に、の
方法では〔〕の３位置換分がエノール化され易
い置換分を有する場合にはラクトン体などの副生
成を起こし収率が低下しかつ目的物へのラクトン
体の混入が多くなることが確かめられた。 本発明者らは、これらの問題点を解決するため
に鋭意検討の結果、意外にもジハロリン酸
〔
Ｒはカルボン酸アシル基を示す〕で表わされる化
合物またはその４位エステルを原料とする式 〔式中のR1は前記と同意義を、R2はチオール
化合物の残基を示す〕で表わされる７―アミノセ
フエム化合物またはその４位エステルの製造法に
関する。 式〔〕で表わされる化合物は醗酵生産物であ
るセフアロスポリンＣまたはデアセチルセフアロ
スポリンＣなどから工業的に容易に生産される化
合物であり、式〔〕で表わされる化合物は抗菌
物質製造の重要な中間体である。そこで〔〕を
原料として用い収率よく工業的に有利な方法で
〔〕を製造する方法が必要となり、これまでに
水または水と有機溶媒の混合溶媒中酸性〜弱塩
基性条件下に〔〕とチオール化合物を反応させ
る方法（特公昭39―17936、特公昭49―45880、特
公昭46―13023、特開昭46―3286、特開昭48―
68593など）、有機溶媒中で〔〕とチオール化
合物を加熱する方法（特開昭55―43043など）、
有機溶媒中酸または酸の付加物の存在下に〔〕
とチオール化合物とを反応させる方法（特開昭53
―98987、特開昭54―76591、特開昭55―9048、特
開昭55―20724、特開昭55―49383、特開昭55―
139387、特開昭55―153790など）などが知られて
いる。しかしながら、，の方法では反応条件
下でのβ―ラクタムの加水分解などのために目的
物の品質、収率が悪く、の方法ではラクトン化
或いはβ―ラクタム環の開裂などの副反応が惹起
しやすい点、酸としてルイス酸又はその付加物を
使用する場合には反応装置が制限され又後処理工
程で取扱いにくい点、反応後、用いた酸を目的物
との接触により分解、着色を惹起し易いアルカリ
によつて中和してから単離する必要がある点、さ
らに原料〔〕、酸の種類によつては目的物〔〕
の収率が極めて悪い点などに問題があつた。ラク
トン化，β―ラクタムの分解および着色が起こる
と目的物〔〕にこれらに由来する不純物が混入
する原因となり目的物〔〕を抗菌物質に誘導し
た場合、不純物の除去に手間がかかり、又収率低
下の原因となる。またの方法で水分の混入を避
けるため原料〔〕を低水分にする必要が生ずる
が、これは乾燥工程を必要とする点および乾燥さ
れた粉末は飛散しやすいため作業環境を悪化さ
せ、例えば７―アミノセフアロスポラン酸が人間
に接触性皮膚炎等を起す性質を有する〔カークー
オスマー（Kirk―Othmar）、エンサイクロペデ
イア オブ ケミカル テクノロジイ
（Encyclopedia of Chemical Tecnnology）、第
３版、1978，Volume ２，P.907〜908〕ので工
業化上不利である。一方、化合物〔〕は通常水
又は水と有機溶媒の混合溶媒から等電点沈澱させ
て製造され水分を含有しており、水分を含有する
湿体は乾燥粉末に比し飛散性が少い。更に、の
方法では〔〕の３位置換分がエノール化され易
い置換分を有する場合にはラクトン体などの副生
成を起こし収率が低下しかつ目的物へのラクトン
体の混入が多くなることが確かめられた。 本発明者らは、これらの問題点を解決するため
に鋭意検討の結果、意外にもジハロリン酸
〔
【式】：式中、Ｘは塩素、臭素、フツ素
を示す〕の存在下化合物〔〕またはその４位エ
ステルとチオール類を有機溶媒中で反応させると
目的物〔〕が好収率で得られ、前記の問題点が
解決されることを見出し、これらの知見に基づい
て本発明を完成させた。 即ち、本発明は、化合物〔〕またはその４位
エステルとチオール化合物を有機溶媒中、ジハロ
リン酸の存在下に反応させることを特徴とする、
７―アミノセフエム化合物〔〕またはその４位
エステルの製造法に関するものである。 本発明で出発物質として用いられる式〔〕を
有する化合物において、Ｒで示されるカルボン酸
アシル基は例えばアセチル、プロピオニル、ブチ
リルなどの（好ましくはC1〜4）アルカノイル基；
アクリルなどの（好ましくはC2〜6）アルケノイル
基；ベンゾイルなどの（好ましくはC7〜9）アロイ
ル基；フエニルアセチルなどの（好ましくは
C8〜12）アルアルカノイル基、カルバモイル基な
どが用いられ、さらにこれらのアシル基は置換さ
れていてもよくこのような置換基としては、例え
ばハロゲン原子、ニトロ基、オキシ基、アルキル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、
アシルオキシ基、アシルアミノ基、ヒドロキシル
基、カルボキシル基、カルボニル基、スルフアモ
イル基、カルバモイル基、カルボアルコキシカル
バモイル基、アロイルカルバモイル基、カルボア
ルコキシスルフアモイル基、スルホニル基などが
用いられる。なかでも、例えばアセチル、３―オ
キソブチリル基などが繁用される。 また、本発明において〔〕および〔〕式の
化合物の４位エステルとしては、４位カルボキシ
ル基におけるメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔ―ブチル、メトキシメチル、
エトキシメチル、イソプロポキシメチル、α―メ
トキシエチル、α―エトキシエチル、フエノキシ
メチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノ
エチル、フエナシル、アセチルメチル、ｐ―ブロ
モフエナシル、アセトキシメチル、１―（エトキ
シカルボニルオキシ）エチル、ピバロイルオキシ
メチル、α―アセトキシブチル、ベンゾイルオキ
シメチル、１，１―ジアセチルアルキルメタンス
ルホニルエチル、トルエンスルホニルエチル、ト
リクロロエチル、シアノメチル、フタルイミドメ
チル等の置換基を有するか、有しないアルキルエ
ステル、シクロアルキルエステル、シクロアルケ
ニルエステル等の反応に影響しないものが用いら
れる。〔〕および〔〕式の化合物またはその
４位エステルは、分子内中の酸性基における塩あ
るいは塩基性基における塩を包含し、酸性基にお
ける塩としては例えばナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属との塩；トリエチルア
ミン、Ｎ―メチルピペリジン、ジシクロヘキシル
アミン、トリブチルアミンなどの含窒素有機塩基
との塩が用いられ、また塩基性基における塩とし
ては例えば塩酸、硫酸など鉱酸との塩、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸などの脂肪酸、メタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸などスルホン酸などの有
機酸との塩が用いられる。R1としては、水素原
子またはメトキシ基が用いられる。 また、式〔〕におけるR2はチオール化合物
（R2SH）の残基を示すが具体的には例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ブチルなどのアルキル
基；シクロヘキシル、シクロブチルなどのシクロ
アルキル基；フエニル、ナフチルなどのアリール
基；ベンジルなどのアルアルキル基；アセチルな
どのアシル基；メトキシチオカルボニルなどのア
ルコキシチオカルボニル基；およびオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、Ｎ
―オキシピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、Ｎ―オキシピリダジニル、キノリ
ル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、イ
ンダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、テトラゾ
リル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾロ
ピリジル、ピリジン―１―オキシド―２―イルな
どの複素環基などである。これらはさらに例えば
ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヒドロ
キシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニト
ロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル
基、アシルオキシ基、カルボキシル基、スルホン
酸基、カルバモイル基、アミノアルキル基、Ｎ―
アルキルアミノアルキル基、Ｎ，Ｎ―ジルキルア
ミノアルキル基、ヒドロキシルアルキル基、カル
ボキシアルキル基、スルホアルキル基、スルフア
モイルアルキル基、スルフアモイル基、カルバモ
イルアルキル基などで置換されていてもよく、こ
れら置換分のうちヒドロキシル基、アミノ基、カ
ルボキシル基などは通常用いられる保護基で保護
されていてもよい。 また、本発明で用いられるチオール類はR2の
種類に応じ、塩基性塩の形あるいは酸性塩の形を
とることができ、その塩基性塩および酸性塩のい
ずれも本発明の原料に含まれ、前記の式〔〕お
よび〔〕のところで説明した様な塩基性基にお
ける塩、酸性基における塩が用いられる。 本発明方法は、化合物〔〕またはその４位エ
ステルとチオール化合物を有機溶媒中ジハロリン
酸の存在下に反応させることにより、７―アミノ
セフエム化合物〔〕またはその４位エステルを
得る。 化合物〔〕またはその４位エステル、チオー
ル化合物、ジハロリン酸及び有機溶媒をどのよう
な順序で混合してもよいが、通常化合物〔〕ま
たはその４位エステルとチオール化合物を有機溶
媒中で混合した後にジハロリン酸を添加するか、
チオール化合物と有機溶媒を混合した後にジハロ
リン酸ついで化合物〔〕またはその４位エステ
ルを添加するか、ジハロリン酸と有機溶媒を混合
した後にチオール類ついで化合物〔〕またはそ
の４位エステルを加えることによつて実施され
る。いずれの混合においてもジハロリン酸との混
合工程は冷却下（たとえば−40〜30℃）に行うの
が有利である。 反応に用いられる溶媒としては、反応に悪影響
をおよぼさない全ての有機溶媒を使用できるが、
好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリル、
マロンジニトリルなどのニトリル類；ニトロメタ
ン、ニトロエタン、ニトロプロパンなどのニトロ
アルカン類；ベンゼン、トルエン、キシレン、ニ
トロベンゼン、フルオロベンゼンなどの芳香族炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸エチレ
ンなどのエステル類；メチレンクロリド、１，２
―ジクロルエタン、１，１，１―トリクロルエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸、プロピオン
酸などの有機カルボン酸類；ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリ
コールジメチルエーテルなどのエーテル類；スル
ホランなどのスルホラン類などでこれらの溶媒は
二種以上混合して用いることもできる。 反応に用いられるチオール化合物は化合物
〔〕またはその４位エステルに対して当モルで
よいが例えば1.5倍モル程度の使用が好ましい場
合もある。ジハロリン酸の使用量は、原料化合物
〔〕、チオール化合物の種類、用いられる溶媒な
どによつて最適量は異るが通常は式〔〕の化合
物に対して４〜16倍モルである。具体的には、化
合物〔〕（R1＝Ｈ，Ｒ＝COCH3または
COCH2COCH3）１モルに対しチオール化合物
ステルとチオール類を有機溶媒中で反応させると
目的物〔〕が好収率で得られ、前記の問題点が
解決されることを見出し、これらの知見に基づい
て本発明を完成させた。 即ち、本発明は、化合物〔〕またはその４位
エステルとチオール化合物を有機溶媒中、ジハロ
リン酸の存在下に反応させることを特徴とする、
７―アミノセフエム化合物〔〕またはその４位
エステルの製造法に関するものである。 本発明で出発物質として用いられる式〔〕を
有する化合物において、Ｒで示されるカルボン酸
アシル基は例えばアセチル、プロピオニル、ブチ
リルなどの（好ましくはC1〜4）アルカノイル基；
アクリルなどの（好ましくはC2〜6）アルケノイル
基；ベンゾイルなどの（好ましくはC7〜9）アロイ
ル基；フエニルアセチルなどの（好ましくは
C8〜12）アルアルカノイル基、カルバモイル基な
どが用いられ、さらにこれらのアシル基は置換さ
れていてもよくこのような置換基としては、例え
ばハロゲン原子、ニトロ基、オキシ基、アルキル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、
アシルオキシ基、アシルアミノ基、ヒドロキシル
基、カルボキシル基、カルボニル基、スルフアモ
イル基、カルバモイル基、カルボアルコキシカル
バモイル基、アロイルカルバモイル基、カルボア
ルコキシスルフアモイル基、スルホニル基などが
用いられる。なかでも、例えばアセチル、３―オ
キソブチリル基などが繁用される。 また、本発明において〔〕および〔〕式の
化合物の４位エステルとしては、４位カルボキシ
ル基におけるメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔ―ブチル、メトキシメチル、
エトキシメチル、イソプロポキシメチル、α―メ
トキシエチル、α―エトキシエチル、フエノキシ
メチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノ
エチル、フエナシル、アセチルメチル、ｐ―ブロ
モフエナシル、アセトキシメチル、１―（エトキ
シカルボニルオキシ）エチル、ピバロイルオキシ
メチル、α―アセトキシブチル、ベンゾイルオキ
シメチル、１，１―ジアセチルアルキルメタンス
ルホニルエチル、トルエンスルホニルエチル、ト
リクロロエチル、シアノメチル、フタルイミドメ
チル等の置換基を有するか、有しないアルキルエ
ステル、シクロアルキルエステル、シクロアルケ
ニルエステル等の反応に影響しないものが用いら
れる。〔〕および〔〕式の化合物またはその
４位エステルは、分子内中の酸性基における塩あ
るいは塩基性基における塩を包含し、酸性基にお
ける塩としては例えばナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属との塩；トリエチルア
ミン、Ｎ―メチルピペリジン、ジシクロヘキシル
アミン、トリブチルアミンなどの含窒素有機塩基
との塩が用いられ、また塩基性基における塩とし
ては例えば塩酸、硫酸など鉱酸との塩、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸などの脂肪酸、メタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸などスルホン酸などの有
機酸との塩が用いられる。R1としては、水素原
子またはメトキシ基が用いられる。 また、式〔〕におけるR2はチオール化合物
（R2SH）の残基を示すが具体的には例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ブチルなどのアルキル
基；シクロヘキシル、シクロブチルなどのシクロ
アルキル基；フエニル、ナフチルなどのアリール
基；ベンジルなどのアルアルキル基；アセチルな
どのアシル基；メトキシチオカルボニルなどのア
ルコキシチオカルボニル基；およびオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、Ｎ
―オキシピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、Ｎ―オキシピリダジニル、キノリ
ル、イソキノリル、キナゾリル、インドリル、イ
ンダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、テトラゾ
リル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾロ
ピリジル、ピリジン―１―オキシド―２―イルな
どの複素環基などである。これらはさらに例えば
ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、ヒドロ
キシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニト
ロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル
基、アシルオキシ基、カルボキシル基、スルホン
酸基、カルバモイル基、アミノアルキル基、Ｎ―
アルキルアミノアルキル基、Ｎ，Ｎ―ジルキルア
ミノアルキル基、ヒドロキシルアルキル基、カル
ボキシアルキル基、スルホアルキル基、スルフア
モイルアルキル基、スルフアモイル基、カルバモ
イルアルキル基などで置換されていてもよく、こ
れら置換分のうちヒドロキシル基、アミノ基、カ
ルボキシル基などは通常用いられる保護基で保護
されていてもよい。 また、本発明で用いられるチオール類はR2の
種類に応じ、塩基性塩の形あるいは酸性塩の形を
とることができ、その塩基性塩および酸性塩のい
ずれも本発明の原料に含まれ、前記の式〔〕お
よび〔〕のところで説明した様な塩基性基にお
ける塩、酸性基における塩が用いられる。 本発明方法は、化合物〔〕またはその４位エ
ステルとチオール化合物を有機溶媒中ジハロリン
酸の存在下に反応させることにより、７―アミノ
セフエム化合物〔〕またはその４位エステルを
得る。 化合物〔〕またはその４位エステル、チオー
ル化合物、ジハロリン酸及び有機溶媒をどのよう
な順序で混合してもよいが、通常化合物〔〕ま
たはその４位エステルとチオール化合物を有機溶
媒中で混合した後にジハロリン酸を添加するか、
チオール化合物と有機溶媒を混合した後にジハロ
リン酸ついで化合物〔〕またはその４位エステ
ルを添加するか、ジハロリン酸と有機溶媒を混合
した後にチオール類ついで化合物〔〕またはそ
の４位エステルを加えることによつて実施され
る。いずれの混合においてもジハロリン酸との混
合工程は冷却下（たとえば−40〜30℃）に行うの
が有利である。 反応に用いられる溶媒としては、反応に悪影響
をおよぼさない全ての有機溶媒を使用できるが、
好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリル、
マロンジニトリルなどのニトリル類；ニトロメタ
ン、ニトロエタン、ニトロプロパンなどのニトロ
アルカン類；ベンゼン、トルエン、キシレン、ニ
トロベンゼン、フルオロベンゼンなどの芳香族炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、炭酸エチレ
ンなどのエステル類；メチレンクロリド、１，２
―ジクロルエタン、１，１，１―トリクロルエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸、プロピオン
酸などの有機カルボン酸類；ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリ
コールジメチルエーテルなどのエーテル類；スル
ホランなどのスルホラン類などでこれらの溶媒は
二種以上混合して用いることもできる。 反応に用いられるチオール化合物は化合物
〔〕またはその４位エステルに対して当モルで
よいが例えば1.5倍モル程度の使用が好ましい場
合もある。ジハロリン酸の使用量は、原料化合物
〔〕、チオール化合物の種類、用いられる溶媒な
どによつて最適量は異るが通常は式〔〕の化合
物に対して４〜16倍モルである。具体的には、化
合物〔〕（R1＝Ｈ，Ｒ＝COCH3または
COCH2COCH3）１モルに対しチオール化合物
【式】を1.0〜1.5モル、ジ
ハロリン酸を8.0〜12.0好ましくは9.0モル（Ｒ＝
COCH3）または10.0〜14.0好ましくは12.0モル
（Ｒ＝COCH2COCH3）、溶媒としてアセトニトリ
ルを0.5〜5.0用いるのがよく、チオール化合物
として
COCH3）または10.0〜14.0好ましくは12.0モル
（Ｒ＝COCH2COCH3）、溶媒としてアセトニトリ
ルを0.5〜5.0用いるのがよく、チオール化合物
として
【式】を用いる場合にはチオール
化合物を1.0〜2.0モル、ジハロリン酸を7.0〜11.0
好ましくは8.0モル（Ｒ＝COCH3）または9.0〜
13.0好ましくは11.0モル（Ｒ＝COCH2COCH3）、
溶媒としてアセトニトリルを0.5〜5.0用いるの
がよい。反応温度はジハロリン酸との混合の段階
では室温以下が好ましく通常−40〜10℃で添加さ
れ、添加後昇温させ０〜70℃で反応を実施すると
好結果が得られる。反応時間は反応に用いる出発
物質〔〕、チオール化合物、溶媒などの種類、
量および反応温度によつて異るが数分ないし数十
時間である。反応では前記のような有機溶媒が用
いられるが、所望によりジハロリン酸を添加後、
有機溶媒の一部または全量を留去して実施するこ
ともできる。また、有機溶媒を全く用いなくとも
化合物〔〕またはその４位エステルとチオール
化合物とジハロリン酸の混合により得られる溶液
を反応させて、目的物の７―アミノセフエム化合
物〔〕またはその４位エステルを得ることも可
能である。溶媒を用いない場合には、反応釜を小
さくできる等の工業上有利な点がある。なお、ジ
ハロリン酸は、たとえばオキシハロゲン化リンと
水との反応（J.Goubeau等Z.Physik.Chem.，14
巻、49頁、1958年） POX3＋H2O→X2P（Ｏ）OH 又は四ハロゲン化ジホスホリルと水との反応
（H.Grunze等Ang.Chem.，70巻、73頁、1958年） X2P（Ｏ）OP（Ｏ）X2＋H2O→2X2P（Ｏ）OH 又は、四ハロゲン化ジホスホリルとアルコール
類との反応（H.Grunze，Chem.Ber.92巻850頁、
1959年） X2P（Ｏ）OP（Ｏ）X2＋R3OH→X2P（Ｏ）OH
＋R3OP（Ｏ）X2 （式中、Ｘは前記のハロゲン原子を、R3はア
ルコールの残基を示す） 又は無水燐酸と水とオキシハロゲン化リンとの
反応（R.V.Wazer等J.Am.Chem.Soc.，81巻、
6360頁、1959年） P4O10＋6H2O＋8POX3→12X2P（Ｏ）OH 又は無水燐酸と五ハロゲン化リンとリン酸との
反応（R.V.Wazer等の前記の文献） P4O10＋6PX5＋5H3PO4→15X2P（Ｏ）OH （式中、Ｘは前記のハロゲン原子を示す） 又は、無水リン酸と無水フツ化水素を反応さ
せ、これを減圧下に分留することによるジフルオ
ロリン酸の製法（L.C.Mosier等Ind.Eng.Chem.，
43巻、246頁、1951年）あるいはこれらに類似し
た方法等で製造したものが用いられる。とりわ
け、ジクロロリン酸を用いるのが有利である。こ
れらの方法でジハロリン酸を製造した後に本発明
方法に用いてもよいが、たとえば化合物〔〕ま
たはその４位エステルとチオール化合物と水とを
有機溶媒中で混合した後に四ハロゲン化ジホスホ
リルを添加するか、または化合物〔〕またはそ
の４位エステルと有機溶媒を混合し、ジハロリン
酸の原料を添加してからチオール化合物を加える
ことによつて実施してもよい。また、化合物
〔〕またはその４位エステルとジハロリン酸の
原料を混合した後にチオール化合物、有機溶媒と
混合することもできる。ジハロリン酸の製造に用
いられる水は式〔〕の化合物に含有される水分
でもよく、即ち湿体の〔〕の水分であつてもよ
くあるいは反応に際し添加してもよいが、この原
料〔〕に含まれる水分あるいはこの水分と添加
水との合計量が反応に用いる式〔〕の化合物の
１〜20倍モル程度であればよく好ましくは２〜８
倍モルである。たとえば反応に用いられる四塩化
ジホスホリルの量は反応に用いられる水の合計量
に対し約等モルが用いられるが0.8〜1.2倍モルが
好ましい。四塩化ジホスホリルの使用量は反応で
用いられる水の量によつて設定される。原料化合
物〔〕、チオール化合物の種類、用いられる溶
媒などによつて四塩化ジホスホリルの使用量の最
適量は異るが通常は式〔〕の化合物に対して２
〜８倍モルである。具体的には、化合物〔〕
（R1＝Ｈ，Ｒ＝COCH3またはCOCH2COCH3）１
モルに対しチオール化合物
好ましくは8.0モル（Ｒ＝COCH3）または9.0〜
13.0好ましくは11.0モル（Ｒ＝COCH2COCH3）、
溶媒としてアセトニトリルを0.5〜5.0用いるの
がよい。反応温度はジハロリン酸との混合の段階
では室温以下が好ましく通常−40〜10℃で添加さ
れ、添加後昇温させ０〜70℃で反応を実施すると
好結果が得られる。反応時間は反応に用いる出発
物質〔〕、チオール化合物、溶媒などの種類、
量および反応温度によつて異るが数分ないし数十
時間である。反応では前記のような有機溶媒が用
いられるが、所望によりジハロリン酸を添加後、
有機溶媒の一部または全量を留去して実施するこ
ともできる。また、有機溶媒を全く用いなくとも
化合物〔〕またはその４位エステルとチオール
化合物とジハロリン酸の混合により得られる溶液
を反応させて、目的物の７―アミノセフエム化合
物〔〕またはその４位エステルを得ることも可
能である。溶媒を用いない場合には、反応釜を小
さくできる等の工業上有利な点がある。なお、ジ
ハロリン酸は、たとえばオキシハロゲン化リンと
水との反応（J.Goubeau等Z.Physik.Chem.，14
巻、49頁、1958年） POX3＋H2O→X2P（Ｏ）OH 又は四ハロゲン化ジホスホリルと水との反応
（H.Grunze等Ang.Chem.，70巻、73頁、1958年） X2P（Ｏ）OP（Ｏ）X2＋H2O→2X2P（Ｏ）OH 又は、四ハロゲン化ジホスホリルとアルコール
類との反応（H.Grunze，Chem.Ber.92巻850頁、
1959年） X2P（Ｏ）OP（Ｏ）X2＋R3OH→X2P（Ｏ）OH
＋R3OP（Ｏ）X2 （式中、Ｘは前記のハロゲン原子を、R3はア
ルコールの残基を示す） 又は無水燐酸と水とオキシハロゲン化リンとの
反応（R.V.Wazer等J.Am.Chem.Soc.，81巻、
6360頁、1959年） P4O10＋6H2O＋8POX3→12X2P（Ｏ）OH 又は無水燐酸と五ハロゲン化リンとリン酸との
反応（R.V.Wazer等の前記の文献） P4O10＋6PX5＋5H3PO4→15X2P（Ｏ）OH （式中、Ｘは前記のハロゲン原子を示す） 又は、無水リン酸と無水フツ化水素を反応さ
せ、これを減圧下に分留することによるジフルオ
ロリン酸の製法（L.C.Mosier等Ind.Eng.Chem.，
43巻、246頁、1951年）あるいはこれらに類似し
た方法等で製造したものが用いられる。とりわ
け、ジクロロリン酸を用いるのが有利である。こ
れらの方法でジハロリン酸を製造した後に本発明
方法に用いてもよいが、たとえば化合物〔〕ま
たはその４位エステルとチオール化合物と水とを
有機溶媒中で混合した後に四ハロゲン化ジホスホ
リルを添加するか、または化合物〔〕またはそ
の４位エステルと有機溶媒を混合し、ジハロリン
酸の原料を添加してからチオール化合物を加える
ことによつて実施してもよい。また、化合物
〔〕またはその４位エステルとジハロリン酸の
原料を混合した後にチオール化合物、有機溶媒と
混合することもできる。ジハロリン酸の製造に用
いられる水は式〔〕の化合物に含有される水分
でもよく、即ち湿体の〔〕の水分であつてもよ
くあるいは反応に際し添加してもよいが、この原
料〔〕に含まれる水分あるいはこの水分と添加
水との合計量が反応に用いる式〔〕の化合物の
１〜20倍モル程度であればよく好ましくは２〜８
倍モルである。たとえば反応に用いられる四塩化
ジホスホリルの量は反応に用いられる水の合計量
に対し約等モルが用いられるが0.8〜1.2倍モルが
好ましい。四塩化ジホスホリルの使用量は反応で
用いられる水の量によつて設定される。原料化合
物〔〕、チオール化合物の種類、用いられる溶
媒などによつて四塩化ジホスホリルの使用量の最
適量は異るが通常は式〔〕の化合物に対して２
〜８倍モルである。具体的には、化合物〔〕
（R1＝Ｈ，Ｒ＝COCH3またはCOCH2COCH3）１
モルに対しチオール化合物
【式】を1.0〜1.5モル、水
及び四塩化ジホスホリルを4.0〜6.0好ましくは4.5
モル（Ｒ＝COCH3）または5.0〜7.0好ましくは
6.0モル（Ｒ＝COCH2COCH3）、溶媒としてアセ
トニトリルを0.5〜5.0用いるのがよく、チオー
ル化合物として
モル（Ｒ＝COCH3）または5.0〜7.0好ましくは
6.0モル（Ｒ＝COCH2COCH3）、溶媒としてアセ
トニトリルを0.5〜5.0用いるのがよく、チオー
ル化合物として
【式】を用いる場合には
チオール化合物を1.0〜2.0モル、水及び四塩化ジ
ホスホリルを3.5〜5.5好ましくは4.0モル（Ｒ＝
COCH3）または4.5〜6.5好ましくは5.5モル（Ｒ
＝COCH2COCH3）、溶媒としてアセトニトリル
を0.5〜5.0用いるのがよい。 反応終了後、反応液にハロゲン化水素（HCl，
HBr等）またはハロゲン化水素の有機溶媒（本
反応で用いられる前記有機溶媒など）溶液と有機
溶媒（本反応で用いられる前記有機溶媒など、と
りわけエーテル、アセトニトリルなど）を加える
などの塩析により、或いは反応液にアルコール類
（メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノール、イソブタノールな
ど）を加えたのち目的物〔〕のハロゲン化水素
酸塩が難溶性の有機溶媒（本反応で用いられる前
記有機溶媒など、とりわけアセトニトリル、塩化
メチレン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロ
フランなど）と所望であれば少量の水を添加する
ことによる塩析などにより目的物〔〕をハロゲ
ン化水素酸塩として過し易い結晶又は粉末状で
得ることもできる。このような単離方法が可能な
ことは、従来法における目的物〔〕の単離に際
して反応液をアルカリによつて等電点に中和する
ときの目的物〔〕の分解、着色などを回避する
ことが出来る点、水溶性が強いあるいは等電点析
出させにくい性質を有し常法では単離が困難な目
的物〔〕の場合にも容易に単離出来る点および
目的物〔〕を次工程で無水条件下のアシル化反
応に付することが望まれる場合、煩雑な乾燥工程
を必要としないで水分を含まない目的物〔〕が
ハロゲン化水素酸塩として得られる点などにおい
て本発明の方法は著しく有利である。 このようにして得られた〔〕はそのまま或い
は更に精製に付すことによつて抗菌物質製造のた
めの原料として用いることができる。たとえば、
化合物〔〕と（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）酢酸またはその反応性誘導体との反応により
７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イル）
アセトアミド〕―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメ
チルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５―
イル〕チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸を、〔〕と２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）―２―（シン）―メトキシイミノ酢酸ま
たはその反応性誘導体との反応により７―〔２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―（シ
ン）―メトキシアミノアセトアミド〕―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル、―３―セフエム―４―カルボン酸を得る
ことができる。 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説
明するが、これらによつて本発明が何ら限定され
るものではない。 なお、実施例等で用いる記号は次のような意義
を有する。 ７―ACA：７―アミノセフアロスポラン酸 DCPA：ジクロロリン酸 Ｓ：シングレツト br―ｓ：幅広いシングレツト ｄ：ダブレツト dd：２個のダブレツト ｔ：トリプレツト ｑ：クアルテツト AB―ｑ：AB型のクアルテツト ｍ：マルチプレツト broad：幅広い sh：肩になつている 実施例 １ ７―ACA 54.5ｇと５―メルカプト―１―メチ
ル―1H―テトラゾール25.6ｇにアセトニトリル
320mlを加えかき混ぜながらDCPA 296.7ｇを−
20〜−10℃の冷却下に加えた。溶解後15〜17℃で
40分間かき混ぜて反応させ、反応液を冷却し、氷
水1.8Kg中に加えた。約５℃で一夜おいた後、か
き混ぜながら氷を加えて冷却し、25％アンモニア
水でPH4.0にして生じた析出物を取し、冷水480
ml、アセトン500mlで順次洗い乾燥すると７―ア
ミノ―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―
５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸62.2ｇ（収率94.7％）が得られた。 IR（KBr）：cm-13400，3140，2990，2600，1795，
1617，1540 Ｈ―NMR（D2O＋CF3COOD）δ：3.74（2H，ｓ，
２―CH2），4.10（3H，ｓ，Ｎ―CH3），
4.37（2H，ｓ，３―CH2），5.19（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz，C6―Ｈ），5.32（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz，C7―Ｈ） 元素分析値（C10H12N6S2O3・0.5H2O） 実測値：Ｃ，35.85；Ｈ，3.86；Ｎ，24.73 計算値：Ｃ，35.60；Ｈ，3.88；Ｎ，24.91 実施例 ２ ７―ACA 2.72ｇと５―メルカプト―１―メチ
ル―1H―テトラゾール1.28ｇにアセトニトリル
11mlを加えかき混ぜながら、DCPA 14.9ｇを−
25〜−20℃の冷却下に加え、アセトニトリル１ml
で洗い入れた。15℃に戻し14〜16℃で40分間かき
混ぜ後−30℃に冷却し、エタノール40mlを−30〜
−20℃で滴下した。室温に戻し、塩化メチレン
300ml、エーテル100ml、水飽和のエーテル70mlを
加えた後、氷冷下3.0時間かき混ぜた。析出結晶
を取しエーテルで洗浄し乾燥すると７―アミノ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸 塩酸塩3.77ｇ（高速液体クロマトグラフイー
による定量純度86.0％、収率88.9％）が得られ
た。 IR（KBr）：cm-13100〜2500，1775，1715，1635，
1602 Ｈ―NMR（DMSO―d6）δ：3.78（2H，ｓ，２―
CH2），3.97（3H，ｓ，Ｎ―CH3），4.24＆
4.51（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，３―CH2），
5.13（2H，ｓ，C6―Ｈ＆C7―Ｈ），8.00〜
10.5（4H，broad，―NNH3＆COOH） 実施例 ３ (1) ７―ACA 5.44ｇと５―メルカプト―１―
（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―
テトラゾール4.50ｇにアセトニトリル30mlを加
えかき混ぜながらDCPA 29.7ｇを−25〜−15
℃の冷却下に滴下し、アセトニトリル２mlで洗
い入れた。内温を０℃に戻して得られた溶解液
を30℃で30分間かき混ぜ反応させ、反応液を−
30℃に冷却し、エタノール80mlを−30〜−20℃
で加えた後室温に戻して20分間かき混ぜた。氷
冷下に塩化メチレン600mlを加え、1.0時間かき
混ぜ後析出物を取し、塩化メチレン400mlで
洗浄し乾燥すると７―アミノ―３―〔１―（２
―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テ
トラゾール―５―イル〕チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸 ジ塩酸塩が白色の粉末
として10.87ｇ（高速液体クロマトグラフイー
による定量純度77.5％、収率91.9％）得られ
た。 IR（KBr）：cm-13380，3200〜2300，1792，1715，
1627 Ｈ―NMR（D2O）δ：3.05（6H，ｓ，CH3×２），
3.84（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，―CH2―Ｎ），
3.85（2H，ｓ，２―CH2），4.33（2H，ｓ，
３―CH2），4.94（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，
Ｎ―CH2―），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，
C6―Ｈ），5.32（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7―
Ｈ） (2) (1)で得られたジ塩酸塩1.0ｇを水10mlに溶か
しアンバーライトIR―45（OH型）22mlを充填
したカラムを約２ml／minの速度で通し、次に
水で溶出した。初めの７mlを捨て次の溶出液50
mlを凍乾すると７―アミノ―３―〔１―（２―
Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テト
ラゾール―５―イル〕チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸0.52ｇが得られた。 IR（KBr）：cm-13350，2920，1770，1610 Ｈ―NMR（D2O）δ：3.02（6H，ｓ，Ｎ―CH3），
3.35＆3.85（2H，ABq，Ｊ＝13Hz，２―
CH2），3.80（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，―CH2N
），4.19（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，３―
CH2），4.87（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz，Ｎ―
CH2―），4.85（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6―
Ｈ），5.05（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7―Ｈ） (3) (1)で得られたジ塩酸塩5.43ｇを塩化メチレン
85mlに懸濁させ、かき混ぜながら加温し、塩化
メチレン17mlを留去した。−30℃に冷却し、ジ
―ｎ―ブチルアミン7.8mlを滴下し−15〜−10
℃でかき混ぜ後、再び−30℃に冷却し、４―ク
ロロ―３―オキソ―ブチリルクロリドの塩化メ
チレン溶液（2.28モル／）16.0mlを加え、０
℃に昇温させた。2N―HCl17.1mlを加えかき
混ぜ後分液し水層を塩化メチレンで洗浄し、水
層にチオ尿素1.94ｇとアセトン60mlを加え４時
間後更にアセトン77mlを加え1.0時間かき混ぜ
２日間５〜10℃においた。晶出した結晶を取
し、2N―HCl3.6mlとアセトン48mlの混液、つ
いでアセトン50mlで洗い風乾後乾燥すると、７
―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イル）
アセタミド〕―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメ
チルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５
―イル〕チオメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸 ジ塩酸塩の微黄白色結晶4.96ｇ（高速
液体クロマトグラフイーによる定量純度90.8
％、カールフイツシヤー法による水分含有率
7.3％、収率81.9％）が得られた。 実施例 ４ (1) ７―ACA 1.36ｇと５―メルカプト―１―
（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―
テトラゾール1.13ｇにニトロメタン8.0mlを加
えかき混ぜ、−10〜−５℃に冷却しながら
DCPA 6.07ｇを滴下した後、40℃で25分間反
応させた。反応液を冷却し−30〜−20℃でｎ―
プロパノール25mlを加えた後15〜20℃で30分間
かき混ぜた。再び５〜10℃に冷却し塩化メチレ
ン150mlを加え約一時間かき混ぜ後、取し塩
化メチレンで洗浄し乾燥すると７―アミノ―３
―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチ
ル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸 ジ塩酸
塩の白色粉末2.77ｇ（高速液体クロマトグラフ
イーによる定量純度77.0％、収率93.1％）が得
られた。本品のNMRおよびIR値は実施例３(1)
で得られたものと一致した。 (2) 上記の例(1)においてニトロメタン8.0mlの代
りに酢酸エチル8.0mlを用いて(1)と同様に実施
し、７―アミノ―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアミノエチル）―1H―テトラゾール―
５―イル〕チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸 ジ塩酸塩2.72ｇ（高速液体クロマト
グラフイーによる定量純度76.8％、収率91.2
％）が得られた。本品のIRおよびNMR値は実
施例３(1)のものと一致した。 実施例 ５ ７―ACA 1.36ｇと２―エトキシカルボニルメ
チルチオ―５―メルカプト―１，３，４―チアジ
アゾール1.54ｇにアセトニトリル8.0mlを加え−
40〜−30℃に冷却し、かき混ぜながらDCPA
5.40ｇを滴下し、外浴を外して８分間ついで40℃
に加温し20分間かき混ぜ反応させた。反応液を氷
水10mlに注ぎ入れ、25％アンモニア水でPH4.4に
し、析出した粉末を取し水洗、乾燥すると黄土
色の粉末として７―アミノ―３―〔（２―エトキ
シカルボニルメチルチオ―１，３，４―チアジア
ゾール―５―イル）チオメチル〕―３―セフエム
―４―カルボン酸2.08ｇ（収率92.7％）が得られ
た。 IR（KBr）：cm-13420，3150，3000，1800，1733，
1620，1535 Ｈ―NMR（D2O＋CF3COOD）δ：1.26（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz，―CH3），3.78（2H，ｓ，２―
CH2），3.90〜4.60（6H，ｍ，CH2×３），
5.18（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6―Ｈ），5.30
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7―Ｈ） 実施例 ６ ７―ACA 0.680ｇと５―メルカプト―２―モ
ルホリノカルボニルメチルチオ―１，３，４―チ
アジアゾール0.900ｇ、アセトニトリル4.0ml、
DCPA 2.70ｇを用い実施例５に準じて実施し、
赤褐色の粉末として７―アミノ―３―〔（２―モ
ルホリノカルボニルメチルチオ―１，３，４―チ
アジアゾール―５―イル）チオメチル〕―３―セ
フエム―４―カルボン酸1.02ｇ（収率83.3％）を
得た。 IR（KBr）：cm-13420，3140，2900，1785，1620，
1535 Ｈ―NMR（D2O＋CF3COOD）δ：3.72＆3.79
（10H，２本のｓ，
ホスホリルを3.5〜5.5好ましくは4.0モル（Ｒ＝
COCH3）または4.5〜6.5好ましくは5.5モル（Ｒ
＝COCH2COCH3）、溶媒としてアセトニトリル
を0.5〜5.0用いるのがよい。 反応終了後、反応液にハロゲン化水素（HCl，
HBr等）またはハロゲン化水素の有機溶媒（本
反応で用いられる前記有機溶媒など）溶液と有機
溶媒（本反応で用いられる前記有機溶媒など、と
りわけエーテル、アセトニトリルなど）を加える
などの塩析により、或いは反応液にアルコール類
（メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノール、イソブタノールな
ど）を加えたのち目的物〔〕のハロゲン化水素
酸塩が難溶性の有機溶媒（本反応で用いられる前
記有機溶媒など、とりわけアセトニトリル、塩化
メチレン、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロ
フランなど）と所望であれば少量の水を添加する
ことによる塩析などにより目的物〔〕をハロゲ
ン化水素酸塩として過し易い結晶又は粉末状で
得ることもできる。このような単離方法が可能な
ことは、従来法における目的物〔〕の単離に際
して反応液をアルカリによつて等電点に中和する
ときの目的物〔〕の分解、着色などを回避する
ことが出来る点、水溶性が強いあるいは等電点析
出させにくい性質を有し常法では単離が困難な目
的物〔〕の場合にも容易に単離出来る点および
目的物〔〕を次工程で無水条件下のアシル化反
応に付することが望まれる場合、煩雑な乾燥工程
を必要としないで水分を含まない目的物〔〕が
ハロゲン化水素酸塩として得られる点などにおい
て本発明の方法は著しく有利である。 このようにして得られた〔〕はそのまま或い
は更に精製に付すことによつて抗菌物質製造のた
めの原料として用いることができる。たとえば、
化合物〔〕と（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）酢酸またはその反応性誘導体との反応により
７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イル）
アセトアミド〕―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメ
チルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５―
イル〕チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸を、〔〕と２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）―２―（シン）―メトキシイミノ酢酸ま
たはその反応性誘導体との反応により７―〔２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―（シ
ン）―メトキシアミノアセトアミド〕―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル、―３―セフエム―４―カルボン酸を得る
ことができる。 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説
明するが、これらによつて本発明が何ら限定され
るものではない。 なお、実施例等で用いる記号は次のような意義
を有する。 ７―ACA：７―アミノセフアロスポラン酸 DCPA：ジクロロリン酸 Ｓ：シングレツト br―ｓ：幅広いシングレツト ｄ：ダブレツト dd：２個のダブレツト ｔ：トリプレツト ｑ：クアルテツト AB―ｑ：AB型のクアルテツト ｍ：マルチプレツト broad：幅広い sh：肩になつている 実施例 １ ７―ACA 54.5ｇと５―メルカプト―１―メチ
ル―1H―テトラゾール25.6ｇにアセトニトリル
320mlを加えかき混ぜながらDCPA 296.7ｇを−
20〜−10℃の冷却下に加えた。溶解後15〜17℃で
40分間かき混ぜて反応させ、反応液を冷却し、氷
水1.8Kg中に加えた。約５℃で一夜おいた後、か
き混ぜながら氷を加えて冷却し、25％アンモニア
水でPH4.0にして生じた析出物を取し、冷水480
ml、アセトン500mlで順次洗い乾燥すると７―ア
ミノ―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―
５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸62.2ｇ（収率94.7％）が得られた。 IR（KBr）：cm-13400，3140，2990，2600，1795，
1617，1540 Ｈ―NMR（D2O＋CF3COOD）δ：3.74（2H，ｓ，
２―CH2），4.10（3H，ｓ，Ｎ―CH3），
4.37（2H，ｓ，３―CH2），5.19（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz，C6―Ｈ），5.32（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz，C7―Ｈ） 元素分析値（C10H12N6S2O3・0.5H2O） 実測値：Ｃ，35.85；Ｈ，3.86；Ｎ，24.73 計算値：Ｃ，35.60；Ｈ，3.88；Ｎ，24.91 実施例 ２ ７―ACA 2.72ｇと５―メルカプト―１―メチ
ル―1H―テトラゾール1.28ｇにアセトニトリル
11mlを加えかき混ぜながら、DCPA 14.9ｇを−
25〜−20℃の冷却下に加え、アセトニトリル１ml
で洗い入れた。15℃に戻し14〜16℃で40分間かき
混ぜ後−30℃に冷却し、エタノール40mlを−30〜
−20℃で滴下した。室温に戻し、塩化メチレン
300ml、エーテル100ml、水飽和のエーテル70mlを
加えた後、氷冷下3.0時間かき混ぜた。析出結晶
を取しエーテルで洗浄し乾燥すると７―アミノ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸 塩酸塩3.77ｇ（高速液体クロマトグラフイー
による定量純度86.0％、収率88.9％）が得られ
た。 IR（KBr）：cm-13100〜2500，1775，1715，1635，
1602 Ｈ―NMR（DMSO―d6）δ：3.78（2H，ｓ，２―
CH2），3.97（3H，ｓ，Ｎ―CH3），4.24＆
4.51（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，３―CH2），
5.13（2H，ｓ，C6―Ｈ＆C7―Ｈ），8.00〜
10.5（4H，broad，―NNH3＆COOH） 実施例 ３ (1) ７―ACA 5.44ｇと５―メルカプト―１―
（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―
テトラゾール4.50ｇにアセトニトリル30mlを加
えかき混ぜながらDCPA 29.7ｇを−25〜−15
℃の冷却下に滴下し、アセトニトリル２mlで洗
い入れた。内温を０℃に戻して得られた溶解液
を30℃で30分間かき混ぜ反応させ、反応液を−
30℃に冷却し、エタノール80mlを−30〜−20℃
で加えた後室温に戻して20分間かき混ぜた。氷
冷下に塩化メチレン600mlを加え、1.0時間かき
混ぜ後析出物を取し、塩化メチレン400mlで
洗浄し乾燥すると７―アミノ―３―〔１―（２
―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テ
トラゾール―５―イル〕チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸 ジ塩酸塩が白色の粉末
として10.87ｇ（高速液体クロマトグラフイー
による定量純度77.5％、収率91.9％）得られ
た。 IR（KBr）：cm-13380，3200〜2300，1792，1715，
1627 Ｈ―NMR（D2O）δ：3.05（6H，ｓ，CH3×２），
3.84（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，―CH2―Ｎ），
3.85（2H，ｓ，２―CH2），4.33（2H，ｓ，
３―CH2），4.94（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，
Ｎ―CH2―），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，
C6―Ｈ），5.32（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7―
Ｈ） (2) (1)で得られたジ塩酸塩1.0ｇを水10mlに溶か
しアンバーライトIR―45（OH型）22mlを充填
したカラムを約２ml／minの速度で通し、次に
水で溶出した。初めの７mlを捨て次の溶出液50
mlを凍乾すると７―アミノ―３―〔１―（２―
Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テト
ラゾール―５―イル〕チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸0.52ｇが得られた。 IR（KBr）：cm-13350，2920，1770，1610 Ｈ―NMR（D2O）δ：3.02（6H，ｓ，Ｎ―CH3），
3.35＆3.85（2H，ABq，Ｊ＝13Hz，２―
CH2），3.80（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，―CH2N
），4.19（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，３―
CH2），4.87（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz，Ｎ―
CH2―），4.85（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6―
Ｈ），5.05（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7―Ｈ） (3) (1)で得られたジ塩酸塩5.43ｇを塩化メチレン
85mlに懸濁させ、かき混ぜながら加温し、塩化
メチレン17mlを留去した。−30℃に冷却し、ジ
―ｎ―ブチルアミン7.8mlを滴下し−15〜−10
℃でかき混ぜ後、再び−30℃に冷却し、４―ク
ロロ―３―オキソ―ブチリルクロリドの塩化メ
チレン溶液（2.28モル／）16.0mlを加え、０
℃に昇温させた。2N―HCl17.1mlを加えかき
混ぜ後分液し水層を塩化メチレンで洗浄し、水
層にチオ尿素1.94ｇとアセトン60mlを加え４時
間後更にアセトン77mlを加え1.0時間かき混ぜ
２日間５〜10℃においた。晶出した結晶を取
し、2N―HCl3.6mlとアセトン48mlの混液、つ
いでアセトン50mlで洗い風乾後乾燥すると、７
―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イル）
アセタミド〕―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメ
チルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５
―イル〕チオメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸 ジ塩酸塩の微黄白色結晶4.96ｇ（高速
液体クロマトグラフイーによる定量純度90.8
％、カールフイツシヤー法による水分含有率
7.3％、収率81.9％）が得られた。 実施例 ４ (1) ７―ACA 1.36ｇと５―メルカプト―１―
（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―
テトラゾール1.13ｇにニトロメタン8.0mlを加
えかき混ぜ、−10〜−５℃に冷却しながら
DCPA 6.07ｇを滴下した後、40℃で25分間反
応させた。反応液を冷却し−30〜−20℃でｎ―
プロパノール25mlを加えた後15〜20℃で30分間
かき混ぜた。再び５〜10℃に冷却し塩化メチレ
ン150mlを加え約一時間かき混ぜ後、取し塩
化メチレンで洗浄し乾燥すると７―アミノ―３
―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチ
ル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸 ジ塩酸
塩の白色粉末2.77ｇ（高速液体クロマトグラフ
イーによる定量純度77.0％、収率93.1％）が得
られた。本品のNMRおよびIR値は実施例３(1)
で得られたものと一致した。 (2) 上記の例(1)においてニトロメタン8.0mlの代
りに酢酸エチル8.0mlを用いて(1)と同様に実施
し、７―アミノ―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアミノエチル）―1H―テトラゾール―
５―イル〕チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸 ジ塩酸塩2.72ｇ（高速液体クロマト
グラフイーによる定量純度76.8％、収率91.2
％）が得られた。本品のIRおよびNMR値は実
施例３(1)のものと一致した。 実施例 ５ ７―ACA 1.36ｇと２―エトキシカルボニルメ
チルチオ―５―メルカプト―１，３，４―チアジ
アゾール1.54ｇにアセトニトリル8.0mlを加え−
40〜−30℃に冷却し、かき混ぜながらDCPA
5.40ｇを滴下し、外浴を外して８分間ついで40℃
に加温し20分間かき混ぜ反応させた。反応液を氷
水10mlに注ぎ入れ、25％アンモニア水でPH4.4に
し、析出した粉末を取し水洗、乾燥すると黄土
色の粉末として７―アミノ―３―〔（２―エトキ
シカルボニルメチルチオ―１，３，４―チアジア
ゾール―５―イル）チオメチル〕―３―セフエム
―４―カルボン酸2.08ｇ（収率92.7％）が得られ
た。 IR（KBr）：cm-13420，3150，3000，1800，1733，
1620，1535 Ｈ―NMR（D2O＋CF3COOD）δ：1.26（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz，―CH3），3.78（2H，ｓ，２―
CH2），3.90〜4.60（6H，ｍ，CH2×３），
5.18（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6―Ｈ），5.30
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7―Ｈ） 実施例 ６ ７―ACA 0.680ｇと５―メルカプト―２―モ
ルホリノカルボニルメチルチオ―１，３，４―チ
アジアゾール0.900ｇ、アセトニトリル4.0ml、
DCPA 2.70ｇを用い実施例５に準じて実施し、
赤褐色の粉末として７―アミノ―３―〔（２―モ
ルホリノカルボニルメチルチオ―１，３，４―チ
アジアゾール―５―イル）チオメチル〕―３―セ
フエム―４―カルボン酸1.02ｇ（収率83.3％）を
得た。 IR（KBr）：cm-13420，3140，2900，1785，1620，
1535 Ｈ―NMR（D2O＋CF3COOD）δ：3.72＆3.79
（10H，２本のｓ，
【式】），4.26＆4.56（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz，３―CH2），4.31（2H，
ｓ，―Ｓ―CH2CO―），5.17（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz，C6―Ｈ），5.32（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz，C7―Ｈ） 実施例 ７ ５―メルカプト―１―メチル―1H―テトラゾ
ール ナトリウム塩の二水和物0.570ｇと７―
ACA 0.680ｇにアセトニトリル3.5mlを加え、−30
〜−20℃の外浴で冷却しながら四塩化ジホスホリ
ル1.64ｇを滴下し、次にDCPA 2.29ｇを加え、ア
セトニトリル0.5mlで洗い入れた後−５〜０℃で
５分間かき混ぜた。25℃に加温し40分間かき混ぜ
て反応させた後、反応液を冷却し、氷水中に注ぎ
入れ一夜冷蔵庫においた。25％アンモニア水でPH
4.0にして生じた析出物を取し、冷水、アセト
ンの順に洗い乾燥すると７―アミノ―３―（１―
メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸0.732ｇ
（収率89.3％）が得られた。本品のNMR値は標品
に一致した。 実施例 ８ DCPA 14.8ｇを14℃に冷却し、５―メルカプ
ト―２―メチル―１，３，４―チアジアゾール
1.59ｇを加えると25℃まで昇温して溶けた。アセ
トニトリル6.0mlを加え15℃に冷却し７―ACA
2.72ｇ、アセトニトリル10.0mlを加えた後25〜27
℃で30分間かきまぜた。反応液を氷水80ｇ中に注
ぎ、一夜冷蔵庫においた後、25％アンモニア水で
PH4.0にし、氷冷下1.0時間かき混ぜて生じた析出
物を取し冷水50ml、アセトン50mlで洗い乾燥す
ると７―アミノ―３―〔（２―メチル―１，３，
４―チアジアゾール―５―イル）チオメチル〕―
３―セフエム―４―カルボン酸2.40ｇが得られ
た。 IR（KBr）：cm-13470，3120，2980，1795，1620，
1540 Ｈ―NMR（D2O＋CF3COOD）δ：2.90（3H，ｓ，
―CH3），3.80（2H，ｓ，２―CH2），4.33
＆4.70（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，３―CH2），
5.19（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6―Ｈ），5.30
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7―Ｈ） 洗液を一夜冷蔵庫におき第二結晶0.45ｇを得
た（合計収率82.8％） 実施例 ９ DCPA 14.9ｇを０℃に冷却しかき混ぜながら
２―メルカプトベンゾチアゾール1.84ｇ、アセト
ニトリル8.0mlを加えて溶かした。溶液に７―
ACA 2.72ｇ、アセトニトリル10.0mlを加え15〜
17℃で40分間かき混ぜた。反応液を−20℃に冷却
しエタノール40mlを滴下した。かき混ぜながら約
10℃でエーテル300mlを加え30分後析出物を取、
エーテル洗浄し乾燥すると目的物の塩酸塩5.26ｇ
を得た。本品5.15ｇを水80mlに懸濁し、Ｎ―
NaOH水でPH4.0にし析出物を取、水洗し乾燥
すると目的物７―アミノ―３―〔（ベンゾチアゾ
ール―２―イル）チオメチル〕―３―セフエム―
４―カルボン酸3.17ｇ（収率85.3％）が得られ
た。 IR（KBr）：cm-13300，3140，3000，2600，1795，
1620，1545 Ｈ―NMR（D2O＋CF3COOD）δ：3.88（2H，ｓ，
２―CH2），4.62＆4.91（2H，ABq，Ｊ＝14
Hz，３―CH2），5.34（2H，ｓ，C6―Ｈ＆
C7―Ｈ），7.40〜8.15（4H，ｍ，
ｓ，―Ｓ―CH2CO―），5.17（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz，C6―Ｈ），5.32（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz，C7―Ｈ） 実施例 ７ ５―メルカプト―１―メチル―1H―テトラゾ
ール ナトリウム塩の二水和物0.570ｇと７―
ACA 0.680ｇにアセトニトリル3.5mlを加え、−30
〜−20℃の外浴で冷却しながら四塩化ジホスホリ
ル1.64ｇを滴下し、次にDCPA 2.29ｇを加え、ア
セトニトリル0.5mlで洗い入れた後−５〜０℃で
５分間かき混ぜた。25℃に加温し40分間かき混ぜ
て反応させた後、反応液を冷却し、氷水中に注ぎ
入れ一夜冷蔵庫においた。25％アンモニア水でPH
4.0にして生じた析出物を取し、冷水、アセト
ンの順に洗い乾燥すると７―アミノ―３―（１―
メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸0.732ｇ
（収率89.3％）が得られた。本品のNMR値は標品
に一致した。 実施例 ８ DCPA 14.8ｇを14℃に冷却し、５―メルカプ
ト―２―メチル―１，３，４―チアジアゾール
1.59ｇを加えると25℃まで昇温して溶けた。アセ
トニトリル6.0mlを加え15℃に冷却し７―ACA
2.72ｇ、アセトニトリル10.0mlを加えた後25〜27
℃で30分間かきまぜた。反応液を氷水80ｇ中に注
ぎ、一夜冷蔵庫においた後、25％アンモニア水で
PH4.0にし、氷冷下1.0時間かき混ぜて生じた析出
物を取し冷水50ml、アセトン50mlで洗い乾燥す
ると７―アミノ―３―〔（２―メチル―１，３，
４―チアジアゾール―５―イル）チオメチル〕―
３―セフエム―４―カルボン酸2.40ｇが得られ
た。 IR（KBr）：cm-13470，3120，2980，1795，1620，
1540 Ｈ―NMR（D2O＋CF3COOD）δ：2.90（3H，ｓ，
―CH3），3.80（2H，ｓ，２―CH2），4.33
＆4.70（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，３―CH2），
5.19（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6―Ｈ），5.30
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7―Ｈ） 洗液を一夜冷蔵庫におき第二結晶0.45ｇを得
た（合計収率82.8％） 実施例 ９ DCPA 14.9ｇを０℃に冷却しかき混ぜながら
２―メルカプトベンゾチアゾール1.84ｇ、アセト
ニトリル8.0mlを加えて溶かした。溶液に７―
ACA 2.72ｇ、アセトニトリル10.0mlを加え15〜
17℃で40分間かき混ぜた。反応液を−20℃に冷却
しエタノール40mlを滴下した。かき混ぜながら約
10℃でエーテル300mlを加え30分後析出物を取、
エーテル洗浄し乾燥すると目的物の塩酸塩5.26ｇ
を得た。本品5.15ｇを水80mlに懸濁し、Ｎ―
NaOH水でPH4.0にし析出物を取、水洗し乾燥
すると目的物７―アミノ―３―〔（ベンゾチアゾ
ール―２―イル）チオメチル〕―３―セフエム―
４―カルボン酸3.17ｇ（収率85.3％）が得られ
た。 IR（KBr）：cm-13300，3140，3000，2600，1795，
1620，1545 Ｈ―NMR（D2O＋CF3COOD）δ：3.88（2H，ｓ，
２―CH2），4.62＆4.91（2H，ABq，Ｊ＝14
Hz，３―CH2），5.34（2H，ｓ，C6―Ｈ＆
C7―Ｈ），7.40〜8.15（4H，ｍ，
【式】）
実施例 10
７―アミノ―３―（２―カルボキシベンゾイル
オキシ）メチル―３―セフエム―４―カルボン酸
0.946ｇ、５―メルカプト―１―メチル―1H―テ
トラゾール0.32ｇにアセトニトリル3.5mlを加え
ドライアイス―エタノール浴で冷却しかき混ぜな
がらDCPA 3.71ｇを滴下しアセトニトリル1.0ml
で洗い入れた後外浴を外し０℃に戻すと原料が溶
解した。溶液を14〜16℃で40分間きかまぜて反応
させた後反応液を氷冷し、氷水中にあけ一夜冷蔵
庫においた。析出物を去し水10mlで洗い洗液
を合せ氷冷下に25％アンモニア水でPH4.0にし析
出した粉末を取し水、アセトンの順に洗い乾燥
すると７―アミノ―３―（１―メチル―1H―テ
トラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸0.710ｇ（収率86.5％）が得
られた。本品のIR及びNMR値は標品と一致し
た。 実施例 11 ７―アミノ―３―（３―オキソブチリルオキ
シ）メチル―３―セフエム―４―カルボン酸
0.786ｇ、５―メルカプト―１―（２―Ｎ，Ｎ―
ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾール
0.56ｇにアセトニトリル3.5mlを加え−30〜−20
℃に冷却しかき混ぜながらDCPA 4.05ｇを滴下
しアセトニトリル1.0mlで洗い入れた。内温を０
℃に昇温させると原料が溶解した。溶液を28〜32
℃で30分間かき混ぜ反応させた。反応液を−30〜
−20℃に冷却し、エタノール10mlを滴下してから
０℃に戻し冷蔵庫に一夜おいた後、塩化メチレン
75mlを加え析出した粉末を取し塩化メチレンで
洗い乾燥すると白色粉末の７―アミノ―３―〔１
―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H
―テトラゾール―５―イル〕チオメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸 ジ塩酸塩1.37ｇ（高速
液体クロマトグラフイーによる定量純度78.0％、
収率93.3％）が得られた。本品のIR，NMR値は
実施例３(1)で得られたものに一致した。 実施例 12 tert―ブチル ７―アミノセフアロスポラナー
ト1.64ｇ、５―メルカプト―１―メチル―1H―
テトラゾール0.64ｇにアセトニトリル7.0mlを加
えて溶かし、−10〜０℃の冷却下にかき混ぜなが
らDCPA 7.4ｇを滴下した後、アセトニトリル1.0
mlで洗い入れた。14〜16℃で40分間かき混ぜ後、
反応液を実施例１の方法で後処理し７―アミノ―
３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イ
ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
1.36ｇ（収率83％）を得た。本品のIR，NMR値
は標品に一致した。 実施例 13 ７―ACA 1.36ｇ、４―メチル―２―チオウラ
シル0.92ｇにアセトニトリル6.5mlを加え、DCPA
5.4ｇを加え、アセトニトリル1.5mlで洗い入れた
後40℃で20分間かき混ぜて反応させた。反応液を
氷冷し、氷水10ml中に注ぎ、25％アンモニア水で
PH4.0にし析出物を取、水洗し乾燥すると７―
アミノ―３―〔（４―メチルウラシル―２―イル）
チオメチル〕―３―セフエム―４―カルボン酸の
黄土色粉末1.63ｇ（収率92％）が得られた。 IR（KBr）：cm-13400（sh），2950，1780，1645，
1400，1350 Ｈ―NMR（D2O＋CF3COOD）δ：2.54（3H，ｓ，
―CH3），3.84（2H，ｓ，２―CH2），4.60
（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，３―CH2），5.21
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6―Ｈ），5.31（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz，C7―Ｈ），6.64（1H，ｓ，
オキシ）メチル―３―セフエム―４―カルボン酸
0.946ｇ、５―メルカプト―１―メチル―1H―テ
トラゾール0.32ｇにアセトニトリル3.5mlを加え
ドライアイス―エタノール浴で冷却しかき混ぜな
がらDCPA 3.71ｇを滴下しアセトニトリル1.0ml
で洗い入れた後外浴を外し０℃に戻すと原料が溶
解した。溶液を14〜16℃で40分間きかまぜて反応
させた後反応液を氷冷し、氷水中にあけ一夜冷蔵
庫においた。析出物を去し水10mlで洗い洗液
を合せ氷冷下に25％アンモニア水でPH4.0にし析
出した粉末を取し水、アセトンの順に洗い乾燥
すると７―アミノ―３―（１―メチル―1H―テ
トラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸0.710ｇ（収率86.5％）が得
られた。本品のIR及びNMR値は標品と一致し
た。 実施例 11 ７―アミノ―３―（３―オキソブチリルオキ
シ）メチル―３―セフエム―４―カルボン酸
0.786ｇ、５―メルカプト―１―（２―Ｎ，Ｎ―
ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾール
0.56ｇにアセトニトリル3.5mlを加え−30〜−20
℃に冷却しかき混ぜながらDCPA 4.05ｇを滴下
しアセトニトリル1.0mlで洗い入れた。内温を０
℃に昇温させると原料が溶解した。溶液を28〜32
℃で30分間かき混ぜ反応させた。反応液を−30〜
−20℃に冷却し、エタノール10mlを滴下してから
０℃に戻し冷蔵庫に一夜おいた後、塩化メチレン
75mlを加え析出した粉末を取し塩化メチレンで
洗い乾燥すると白色粉末の７―アミノ―３―〔１
―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H
―テトラゾール―５―イル〕チオメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸 ジ塩酸塩1.37ｇ（高速
液体クロマトグラフイーによる定量純度78.0％、
収率93.3％）が得られた。本品のIR，NMR値は
実施例３(1)で得られたものに一致した。 実施例 12 tert―ブチル ７―アミノセフアロスポラナー
ト1.64ｇ、５―メルカプト―１―メチル―1H―
テトラゾール0.64ｇにアセトニトリル7.0mlを加
えて溶かし、−10〜０℃の冷却下にかき混ぜなが
らDCPA 7.4ｇを滴下した後、アセトニトリル1.0
mlで洗い入れた。14〜16℃で40分間かき混ぜ後、
反応液を実施例１の方法で後処理し７―アミノ―
３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イ
ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
1.36ｇ（収率83％）を得た。本品のIR，NMR値
は標品に一致した。 実施例 13 ７―ACA 1.36ｇ、４―メチル―２―チオウラ
シル0.92ｇにアセトニトリル6.5mlを加え、DCPA
5.4ｇを加え、アセトニトリル1.5mlで洗い入れた
後40℃で20分間かき混ぜて反応させた。反応液を
氷冷し、氷水10ml中に注ぎ、25％アンモニア水で
PH4.0にし析出物を取、水洗し乾燥すると７―
アミノ―３―〔（４―メチルウラシル―２―イル）
チオメチル〕―３―セフエム―４―カルボン酸の
黄土色粉末1.63ｇ（収率92％）が得られた。 IR（KBr）：cm-13400（sh），2950，1780，1645，
1400，1350 Ｈ―NMR（D2O＋CF3COOD）δ：2.54（3H，ｓ，
―CH3），3.84（2H，ｓ，２―CH2），4.60
（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，３―CH2），5.21
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6―Ｈ），5.31（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz，C7―Ｈ），6.64（1H，ｓ，
【式】）
実施例 14
７―アミノ―３―（３―カルボキシプロピオニ
ルオキシ）メチル―３―セフエム―４―カルボン
酸0.826ｇ、５―メルカプト―１―メチル―1H―
テトラゾール0.32ｇにアセトニトリル4.0mlを加
え−５〜０℃の冷却下にDCPA 3.71ｇを滴下し
アセトニトリル0.5mlで洗い入れ、同温でかき混
ぜると溶液となつた。内温を14〜15℃に上げ45分
間かき混ぜ反応させた。反応液を氷冷し、氷水中
に加え、冷蔵庫に一夜おいた後、25％アンモニア
水でPH4.0にし析出した粉末を取し水、アセト
ンで順次洗浄し乾燥すると７―アミノ―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸0.722ｇ
（収率88.0％）が得られた。本品のIR，NMR値
は標品に一致した。 実施例 15 DCPA 14.9ｇを10℃に冷却しかき混ぜながら
２―メルカプトベンゾオキサゾール1.66ｇ、アセ
トニトリル18ml及び７―ACA 2.72ｇを加えた後
15〜17℃で40分間反応させた。反応液を氷冷し、
氷水120ｇ中に加えた。析出物を取、水洗（20
ml×４）、アセトン洗浄し乾燥すると７―アミノ
―３―〔（ベンゾオキサゾール―２―イル）チオ
メチル〕―３―セフエム―４―カルボン酸3.35ｇ
（収率92.3％） 元素分析値（C15H13N3S2O4・0.3H2Oとして） 実測値 Ｃ，48.83；Ｈ，3.59；Ｎ，11.27 計算値 Ｃ，48.85；Ｈ，3.72；Ｎ，11.39 Ｈ―NMR（D2O＋CF3COOD）δ：3.88（2H，ｓ，
２―CH2），4.75（2H，ｓ，３―CH2），
5.30（2H，ｓ，C6―Ｈ＆C7―Ｈ），7.50〜
7.90（4H，ｍ，
ルオキシ）メチル―３―セフエム―４―カルボン
酸0.826ｇ、５―メルカプト―１―メチル―1H―
テトラゾール0.32ｇにアセトニトリル4.0mlを加
え−５〜０℃の冷却下にDCPA 3.71ｇを滴下し
アセトニトリル0.5mlで洗い入れ、同温でかき混
ぜると溶液となつた。内温を14〜15℃に上げ45分
間かき混ぜ反応させた。反応液を氷冷し、氷水中
に加え、冷蔵庫に一夜おいた後、25％アンモニア
水でPH4.0にし析出した粉末を取し水、アセト
ンで順次洗浄し乾燥すると７―アミノ―３―（１
―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸0.722ｇ
（収率88.0％）が得られた。本品のIR，NMR値
は標品に一致した。 実施例 15 DCPA 14.9ｇを10℃に冷却しかき混ぜながら
２―メルカプトベンゾオキサゾール1.66ｇ、アセ
トニトリル18ml及び７―ACA 2.72ｇを加えた後
15〜17℃で40分間反応させた。反応液を氷冷し、
氷水120ｇ中に加えた。析出物を取、水洗（20
ml×４）、アセトン洗浄し乾燥すると７―アミノ
―３―〔（ベンゾオキサゾール―２―イル）チオ
メチル〕―３―セフエム―４―カルボン酸3.35ｇ
（収率92.3％） 元素分析値（C15H13N3S2O4・0.3H2Oとして） 実測値 Ｃ，48.83；Ｈ，3.59；Ｎ，11.27 計算値 Ｃ，48.85；Ｈ，3.72；Ｎ，11.39 Ｈ―NMR（D2O＋CF3COOD）δ：3.88（2H，ｓ，
２―CH2），4.75（2H，ｓ，３―CH2），
5.30（2H，ｓ，C6―Ｈ＆C7―Ｈ），7.50〜
7.90（4H，ｍ，
【式】）
実施例 16
７―ACA 1.36ｇと５―メルカプト―１―（２
―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テト
ラゾール1.13ｇをアセトニトリル8.0mlに懸濁し、
水0.40ｇを加えた。かく拌しながら−40℃に冷却
し四塩化ジホスホリル5.67ｇを−40〜−30℃で滴
下した。滴下後冷却浴を外し、約５分かく拌後40
℃の温浴につけ20分間かく拌した。反応液を冷却
しアセトニトリル20mlついで塩化水素のエーテル
溶液（HCl濃度5.5mol／）6.0mlおよびエーテ
ル150mlを加え、析出した粉末を取し、アセト
ニトリルとエーテルの混液ついでエーテルで洗い
乾燥すると７―アミノ―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ
―ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾール
―５―イル〕チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸 ジ塩酸塩3.32ｇ（純度65.6％、収率
95.0％）がえられた。 IR（KBr）：β―ラクタム1780cm-1 NMR（D2O）δppm：3.08（6H，ｓ），3.88（2H，
ｓ），3.83（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.38（2H，
ｓ），4.96（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），5.18（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.36（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 17 ７―アミノ―３―（３―オキソブチリルオキ
シ）メチル―３―セフエム―４―カルボン酸1.57
ｇ、水0.50ｇ及び５―メルカプト―１―（２―
Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テトラ
ゾール1.13ｇをアセトニトリル８mlに懸濁させ
た。−20℃に冷却しかく拌しながら四塩化ジホス
ホリル6.93ｇを−20〜−15℃で滴下した。冷却浴
を外し５分かく拌後30℃の温浴につけ45分かく拌
した。反応液を冷却後アセトニトリル100mlつい
で水10mlを加えたのちトリエチルアミンを加えPH
5.4にして生じた沈澱を取すると７―アミノ―
３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチ
ル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸塩酸塩2.43ｇ
（純度78.2％、収率90.1％）がえられた。 IR（KBr）：β―ラクタム1795cm-1 NMR（D2O）δppm：3.09（6H，ｓ），3.82（2H，
ｓ），3.87（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.16及び
4.42（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），4.94（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 18 １ ７―ACA 1.36ｇと５―メルカプト―１―
（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―
テトラゾール1.13ｇをアセトニトリル24.0mlに
懸濁し水0.41ｇを加え15〜20℃に冷却しかく拌
しながら四塩化ジホスホリル5.67ｇを同温で滴
下した。滴下後５分間20℃でかく拌した後30℃
で45分かく拌した。反応液を冷却し、アセトニ
トリル100mlついで冷水10mlを加えた後、トリ
エチルアミンを加えPH5.4にし析出物を取し、
アセトニトリルで洗い乾燥すると７―アミノ―
３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチ
ル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸 塩酸塩
2.51ｇ（純度77.9％、収率92.6％）がえられた。
本品のIR値およびNMR値は実施例17でえられ
たものと一致した。 ２ １）において反応溶媒としてアセトニトリル
24.0mlを用いる代りに下記の溶媒を用い、四塩
化ジホスホリルを−20〜−30℃で滴下し滴下後
５分間−20〜０℃でかく拌した後、40℃で下記
の時間加温し反応させた。反応液を１）と同様
に処理した結果は以下の通りであつた。
―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テト
ラゾール1.13ｇをアセトニトリル8.0mlに懸濁し、
水0.40ｇを加えた。かく拌しながら−40℃に冷却
し四塩化ジホスホリル5.67ｇを−40〜−30℃で滴
下した。滴下後冷却浴を外し、約５分かく拌後40
℃の温浴につけ20分間かく拌した。反応液を冷却
しアセトニトリル20mlついで塩化水素のエーテル
溶液（HCl濃度5.5mol／）6.0mlおよびエーテ
ル150mlを加え、析出した粉末を取し、アセト
ニトリルとエーテルの混液ついでエーテルで洗い
乾燥すると７―アミノ―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ
―ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾール
―５―イル〕チオメチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸 ジ塩酸塩3.32ｇ（純度65.6％、収率
95.0％）がえられた。 IR（KBr）：β―ラクタム1780cm-1 NMR（D2O）δppm：3.08（6H，ｓ），3.88（2H，
ｓ），3.83（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.38（2H，
ｓ），4.96（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），5.18（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.36（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 17 ７―アミノ―３―（３―オキソブチリルオキ
シ）メチル―３―セフエム―４―カルボン酸1.57
ｇ、水0.50ｇ及び５―メルカプト―１―（２―
Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テトラ
ゾール1.13ｇをアセトニトリル８mlに懸濁させ
た。−20℃に冷却しかく拌しながら四塩化ジホス
ホリル6.93ｇを−20〜−15℃で滴下した。冷却浴
を外し５分かく拌後30℃の温浴につけ45分かく拌
した。反応液を冷却後アセトニトリル100mlつい
で水10mlを加えたのちトリエチルアミンを加えPH
5.4にして生じた沈澱を取すると７―アミノ―
３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチ
ル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸塩酸塩2.43ｇ
（純度78.2％、収率90.1％）がえられた。 IR（KBr）：β―ラクタム1795cm-1 NMR（D2O）δppm：3.09（6H，ｓ），3.82（2H，
ｓ），3.87（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.16及び
4.42（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），4.94（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 18 １ ７―ACA 1.36ｇと５―メルカプト―１―
（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―
テトラゾール1.13ｇをアセトニトリル24.0mlに
懸濁し水0.41ｇを加え15〜20℃に冷却しかく拌
しながら四塩化ジホスホリル5.67ｇを同温で滴
下した。滴下後５分間20℃でかく拌した後30℃
で45分かく拌した。反応液を冷却し、アセトニ
トリル100mlついで冷水10mlを加えた後、トリ
エチルアミンを加えPH5.4にし析出物を取し、
アセトニトリルで洗い乾燥すると７―アミノ―
３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチ
ル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸 塩酸塩
2.51ｇ（純度77.9％、収率92.6％）がえられた。
本品のIR値およびNMR値は実施例17でえられ
たものと一致した。 ２ １）において反応溶媒としてアセトニトリル
24.0mlを用いる代りに下記の溶媒を用い、四塩
化ジホスホリルを−20〜−30℃で滴下し滴下後
５分間−20〜０℃でかく拌した後、40℃で下記
の時間加温し反応させた。反応液を１）と同様
に処理した結果は以下の通りであつた。
【表】
実施例 19
７―ACA 0.909ｇ、５―メルカプト―１―メ
チル―1H―テトラゾール0.504ｇをアセトニトリ
ル5.4mlに懸濁し、水0.256ｇを加えた。かく拌し
ながら−40℃に冷却し、−50〜−35℃にて四塩化
ジホスホリル3.58ｇを滴下した。滴下後５分間−
35〜０℃でかく拌しついで40℃の温水浴につけ加
温し同温で20分間かく拌した。反応液を氷水浴で
冷却し冷水11mlを加えた後、濃アンモニア水でPH
4.0にし析出した沈澱を取し水洗後乾燥すると
７―アミノ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸0.956ｇが得られた。収率87.2％ IR（KBr）：β―ラクタム1790cm-1 NMR（D2O＋CF3CO2D）δppm値：3.74（2H，
ｓ），4.09（3H，ｓ），4.36（2H，ｓ），5.17
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.31（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz） 実施例 20 エチル ７―アミノ―３―（３―オキソブチリ
ルオキシ）メチル―３―セフエム―４―カルボン
酸 塩酸塩1.89ｇと５―メルカプト―１―メチル
―1H―テトラゾール0.75ｇをアセトニトリル４
mlに懸濁させ水0.18ｇを加えかく拌しながら−30
〜−20℃で四塩化ジホスホリル2.52ｇを滴下し
た。−20〜０℃で５分間ついで30℃で45分かく拌
した。反応液を５℃に冷却し、塩化水素のエーテ
ル溶液（HCl濃度0.1mol／）50mlの中に加え析
出した粉末を取しエーテルで洗浄した。粉末に
水15mlを加え氷冷下炭酸水素ナトリウムを加え、
PH7.0に調整し、塩化メチレン20ml、15mlで抽出
し、塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し残留物を酢酸エチルにとかし、
これにｐ―トルエンスルホン酸１水和物のメタノ
ール―酢酸エチル混液を加え析出した結晶を取
し乾燥するとエチル７―アミノ―３―（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボナート ｐ―トルエ
ンスルホン酸塩2.25ｇ（収率85.1％）が得られ
た。 IR（KBr）：β―ラクタム1790cm-1 エステル1730cm-1 NMR（CDCl3）δppm：1.24（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），2.31（3H，ｓ），3.81（3H，ｓ），3.95
〜4.25（5H，ｍ），4.98（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.22（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.25（1H，
ｓ），7.08及び7.72（4H，ABq，Ｊ＝９Hz） 実施例 21 ７―ACA 0.68ｇ、水0.18ｇ及び５―メルカプ
ト―２―モルホリノカルボニルメチルチオ―１，
３，４―チアジアゾール0.90ｇを混合し、アセト
ニトリル4.0mlを加えた。−20〜−40℃のドライア
イス―アセトン浴中で撹拌しながら四塩化ジホス
ホリル2.52ｇを約10分かけて加えた後冷却浴を外
し、０℃に昇温させたのち40℃の温水浴中で20分
撹拌した。反応液を氷冷し水５mlを加えたのち濃
アンモニア水でPH4.3にし生じた７―アミノ―３
―（２―モルホリノカルボニルメチルチオ―１，
３，４―チアジアゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸1.10ｇ（収率
89.9％）を得た。 IR（KBr）：β―ラクタム1785cm-1 NMR（D2O＋CF3COOD）δppm：3.74（8H，
broad），3.79（2H，ｓ），4.15〜4.68（4H，
ｍ），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.32（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 22 ７―ACA 1.36ｇ、水0.36ｇ及び２―ジメチル
アミノカルボニルメチル―５―メルカプト―１，
３，４―チアジアゾール1.32ｇを混合しアセトニ
トリル6.5mlを加えた。−20〜−30℃で四塩化ジホ
スホリル5.04ｇを滴下し、アセトニトリル1.5ml
で洗い入れた。かく拌しながら５分間で10℃まで
加温しついで40℃の温水浴につけ20分間同温でか
く拌した。反応液を氷冷し、冷水10mlを加え、濃
アンモニア水でPH4.1にし析出物を取水洗後乾
燥し、７―アミノ―３―（２―ジメチルアミノカ
ルボニルメチル―１，３，４―チアジアゾール―
５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸1.82ｇ（87.6％）を得た。 IR（KBr）：β―ラクタム1790cm-1 NMR（D2O＋CF3COOD）δppm：3.05（ｓ，3H），
3.15（3H，ｓ），3.81（2H，ｓ），4.54（2H，
broad），5.19（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.31
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 23 ７―ACA 0.41ｇ、水0.11ｇ、アセトニトリル
2.4ml、２―（２―アセトキシ）エチルチオ―５
―メルカプト―１，３，４―チアジアゾール0.46
ｇ及び四塩化ジホスホリル1.51ｇを用いて実施例
22に準じて行い７―アミノ―３―〔２―（２―ア
セトキシ）エチルチオ―１，３，４―チアジアゾ
ール―５―イル〕チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸0.61ｇ（90.7％）を得た。 IR（KBr）：β―ラクタム1795cm-1 エステル1740cm-1 NMR（D2O＋CF3COOD）δppm：2.08（ｓ，3H），
3.53（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.79（2H，ｓ），
4.18〜4.79（4H，ｍ），5.19（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 24 ７―ACA 1.36ｇ、水0.36ｇ、アセトニトリル
8.0ml、２―エトキシカルボニルメチルチオ―５
―メルカプト―１，３，４―チアジアゾール1.54
ｇ及び四塩化ジホスホリル5.04ｇを用いて実施例
22に準じて行い７―アミノ―３―（２―エトキシ
カルボニルメチルチオ―１，３，４―チアジアゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸2.06ｇ（91.8％）を得た。 IR（KBr）：β―ラクタム1800cm-1 エステル1730cm-1 NMR（D2O＋CF3COOD）δppm：1.27（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.79（2H，ｓ），4.07（2H，
ｓ），4.26（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.46（2H，
broad），5.20（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.30
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施列 25 ７―ACA 0.68ｇ、水0.20ｇ、アセトニトリル
5.0ml、２―（２―スルホ）エチルチオ―５―メ
ルカプト―１，３，４―チアジアゾール ナトリ
ウム塩0.87ｇ及び四塩化ジホスホリル2.83ｇを用
い実施例22に準じて行い、７―アミノ―３―〔２
―（２―スルホ）エチルチオ―１，３，４―チア
ジアゾール―５―イル〕チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸 モノナトリウム塩1.04ｇ
（84.5％）をえた。 IR（KBr）：β―ラクタム1790cm-1 NMR（D2O＋CF3COOD）δppm：3.2〜3.9（4H，
ｍ），3.80（2H，ｓ），3.39（2H，broad），
5.19（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.31（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz） 実施例 26 tert―ブチル ７―アミノセフアロスポラナー
ト1.64ｇをアセトニトリル８mlにとかし水0.36ｇ
及び５―メルカプト―１―メチル―1H―テトラ
ゾール0.75ｇを加えたのち冷却し、−20〜−30℃
でかく拌しながら四塩化ジホスホリル5.03ｇを滴
下した。滴下後冷却浴を外し、３分間かく拌した
のち40℃の温水浴で加温し同温で20分間かく拌し
た。反応液を氷冷し氷水10mlを加え、濃アンモニ
ア水でPH4.0に調整し析出物を取し冷水で洗い
乾燥すると７―アミノ―３―（１―メチル―1H
―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸1.34ｇ（収率81.7％）が
えられた。本品のIR値及びNMR値は実施例19で
えられたものと一致した。 実施例 27 四塩化ジホスホリル12.59ｇを−30〜−40℃に
冷却しかく拌しながら水0.90ｇを同温で滴下した
のち０℃に戻し５―メルカプト―１―（２―Ｎ，
Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾー
ル1.13ｇついで７―ACA 1.36ｇを加えた。混合
物を40℃に加温し同温で15分間かく拌した。反応
液を氷冷しアセトニトリル100mlついで水10mlを
加えたのちトリエチルアミンを少量づつ加えてPH
5.5にし析出物を取し、アセトニトリルで洗浄
後乾燥すると７―アミノ―３―〔１―（２―Ｎ，
Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾー
ル―５―イル〕チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸 塩酸塩2.05ｇ（純度62.5％、収率
60.7％）がえられた。本品のIR値及びNMR値は
実施例17でえられたものに一致した。 実施例 28 ７―アミノ―３―（２―カルボキシベンゾイル
オキシ）メチル―３―セフエム―４―カルボン酸
1.89ｇをアセトニトリル10mlに懸濁し、水0.52ｇ
を加え冷却しかく拌しながら四塩化ジホスホリル
7.24ｇを−50〜−30℃で滴下した後約５分間で０
℃に戻し５―メルカプト―１―〔２―（Ｎ，Ｎ―
ジメチルアミノ）エチル〕―1H―テトラゾール
1.13ｇを加えた。混合物を30℃で45分間加温しか
く拌した後冷却しアセトニトリル100mlついで水
10mlを加え、トリエチルアミンを加えてPH5.4に
して生じた析出物を取しアセトニトリルで洗浄
し乾燥すると、７―アミノ―３―〔１―（２―
Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル〕―1H―テトラ
ゾール―５―イル〕チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 塩酸塩2.46ｇ（純度77.9％、収
率90.8％）がえられた。本品のIR値、NMR値は
実施例17でえられたものと一致した。 実施例 29 例28において７―アミノ―３―（２―カルボキ
シベンゾイルオキシ）メチル―３―セフエム―４
―カルボン酸の代りに７―アミノ―３―（３―カ
ルボキシプロピオニルオキシ）メチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸1.65ｇを用い例28と同様に
行い、７―アミノ―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５
―イル〕チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸 塩酸塩2.57ｇ（純度76.7％、収率93.4％）
をえた。本品のIR値、NMR値は実施例17でえら
れたものと一致した。 実施例 30 オキシ塩化リン76.1ｇにエーテル75mlを加え、
かき混ぜながら−30〜−25℃で水8.94ｇを滴下
し、−20〜−15℃で15分間かき混ぜ反応させた。
反応液を室温に戻し、減圧下に塩化水素、エーテ
ルを留去すると無色澄明なDCPA67.0ｇが得られ
た。別に７―ACA 5.63ｇと５―メルカプト―１
―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H
―テトラゾール4.5ｇをアセトニトリル32mlに懸
濁させ、上記のDCPA 67.0ｇを氷冷下に加えて
から室温に戻し約30℃で60分間反応させた。反応
液を−20℃に冷却し、エタノール100mlついで塩
化メチレン750mlを加えて析出した粉末を取し、
塩化メチレンで洗浄後乾燥すると７―アミノ―３
―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）
―1H―テトラゾール―５―イル〕チオメチル―
３―セフエム―４―カルボン酸 ジ塩酸塩の淡黄
茶色粉末（純度68.5％、収率81.6％）が得られ
た。本品のIR，NMR値は実施例３(1)で得られた
ものと一致した。 実施例 31 ピバロイルオキシメチル ７―アミノ―３―ア
セトキシメチル―３―セフエム―４―カルボキシ
ラート1.16ｇと５―メルカプト―１―（２―Ｎ，
Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾー
ル0.68ｇをアセトニトリル６mlに懸濁させ、氷冷
下にDCPA 4.45ｇを加えて溶かし、約30℃で40
分間かき混ぜて反応させた。反応液にアセトニト
リル15mlを加えてから塩化水素のエーテル溶液お
よびエーテルを加え析出した粉末を取した。こ
の粉末を冷水20mlに懸濁させ40％炭酸カリウムで
PH7.5とし、塩化メチレン100mlで抽出し、塩化メ
チレン層を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮後塩化水素のエーテル溶液及びエーテルを加え
て析出した粉末を取しエーテルで洗い乾燥する
とピバロイルオキシメチル ７―アミノ―３―
〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―
1H―テトラゾール―５―イル〕チオメチル―３
―セフエム―４―カルボキシレート ジ塩酸塩
1.42ｇ（収率82.7％）が得られた。 IR（KBr）cm-1：3360，2940，2660，1780，1746 NMR（d6―DMSO―D2O）：δ1.17（9H，ｓ，CH3
×３），3.00（6H，ｓ，Ｎ―CH3×２），
3.79（2H，CH2），３・87（2H，CH2），
4.36（2H，CH2），4.86（2H，CH2），5.10
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6―Ｈ），5.26（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz，C7―Ｈ），5.85（2H，ABq，
Ｊ＝７Hz，CH2） 実施例 32 アセチルメチル ７―アミノ―３―アセトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボキシラート
1.31ｇ、５―メルカプト―１―（２―Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアミノエチル）―1H―テトラゾール0.90
ｇをアセトニトリル７mlに懸濁させ、DCPA
5.92ｇを氷冷下に加え溶かし、30℃で40分間かき
混ぜ反応させた。反応液にアセトニトリル15mlお
よび塩化水素のエーテル溶液およびエーテルを加
え析出した粉末を取した。この粉末を実施例31
と同様に処理すると、アセチルメチル ７―アミ
ノ―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエ
チル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボキシラート ジ
塩酸塩1.72ｇ（収率83.9％）が得られた。 IR（KBr）cm-1：3380，2900，2670，1780，
1724，1625 NMR（D2O）：δ2.24（3H，ｓ，COCH3），3.05
（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），3.84（2H，ｔ，Ｊ
＝６Hz，―CH2N），3.89（2H，ｓ，２―
CH2），4.40（2H，ｓ，３―CH2），4.95
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，―CH2N），4.99
（2H，ｓ，―OCH2CO―），5.17（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz，C6―Ｈ），5.35（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz，C7―Ｈ） 実施例 33 １―（エトキシカルボニルオキシ）エチル ７
―アミノ―３―アセトキシメチル―３―セフエム
―４―カルボキシラート1.16ｇ、５―メルカプト
―１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―
1H―テトラゾール0.78ｇにアセトニトリル５ml
を加え氷冷下にかき混ぜながらDCPA 3.7ｇを加
えて溶かし、約30℃で40分反応させ、反応液を実
施例32と同様に処理し、１―（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチル ７―アミノ―３―〔１―（２
―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テト
ラゾール―５―イル〕チオメチル―３―セフエム
―４―カルボキシレート ジ塩酸塩1.39ｇ（収率
80.9％）が得られた。 IR（KBr）cm-1：3380，2860，2650，1783，
1763，1623 NMR（d6―DMSO）：δ1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
―CH3），1.55＆1.59（3H，dd，Ｊ＝５Hz，
―CH3），3.08（6H，ｓ，―Ｎ（CH3）2），
3.87（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，―CH2N），
3.90（2H，ｓ，２―CH2），4.27（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz，―CH2OCO―），4.34（2H，ｓ，
３―CH2），4.97（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，―
CH2N），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6
―Ｈ），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7―
Ｈ），6.60〜7.00（1H，ｍ，―CO2CH） 実施例 34 ７―ACA 1.36ｇ、５―メルカプト―１―（２
―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テト
ラゾール2.20ｇ、メタノール1.44ｇを混ぜ、アセ
トニトリル6.5mlを加え−40〜−35℃に冷し、か
き混ぜながら四塩化ジホスホリル11.32ｇを滴下
し、アセトニトリル1.5mlで洗い入れ、同温で15
分間かき混ぜてから30℃で40分間反応させた。反
応液を実施例18 １）と同様に処理し、７―アミ
ノ―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエ
チル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸 塩酸塩
2.30ｇ（純度76.1％、収率83.0％）が得られた。
本品のIR，NMR値は実施例17で得たものと一致
した。 参考例 アセチルメチル ７―アミノ―３―〔１―（２
―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テト
ラゾール―５―イル〕チオメチル―３―セフエム
―４―カルボキシラート ジ塩酸塩514mgを塩化
メチレン15ml、水10ml中に入れ、炭酸水素ナトリ
ウム168mgを加えかき混ぜてから分液し、塩化メ
チレン層をとり塩化カルシウムで乾燥し、塩化メ
チレンを留去した。残留物に塩化メチレン15mlを
加えて溶かし、−25℃に冷却し４―クロロ―３―
オキソ―ブチリルクロリドの塩化メチレン溶液
（1.54mM，2.0ml）を加えた。 −20〜−15℃で20分間かき混ぜてからチオ尿素
380mgとジメチルアセトアミド５mlを加え、室温
で３時間かき混ぜた。反応液に水を加え水層をPH
6.0にし、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン
層に水を加え4N―HClでPH1.5にし分液し水層を
減圧のもとに脱気しアンバーライトXAD―２（40
ml）クロマトグラフイーに付し、0.01N―HCl
（120ml）、アセトニトリル：0.01N―HCl（５：
95V／Ｖ）で順次溶出させ、有効区を濃縮し、PH
6.0にして塩化メチレンで抽出した。塩化メチレ
ン層を硫酸マグネシウムで乾燥し塩化水素のエー
テル溶液を加え、析出した粉末を取し塩化メチ
レンで洗浄、乾燥するとアセチルメチル7β―
〔２―（２―アミノチアゾール―４―イル）アセ
タミド〕―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノエチル）―1H―テトラゾール―５―イル〕
チオメチル―３―セフエム―４―カルボキシラー
ト ジ塩酸塩が得られた。 IR（KBr）cm-1：3350，2995，2670，1770，
1718，1670，1622 NMR（d6―DMSO）：δ2.26（3H，ｓ，―
COCH3），3.08（6H，ｓ，―Ｎ（CH3）2），
3.76〜3.96（6H，ｍ，CH2×３），4.37（2H，
ｓ，―CH2―），4.93（2H，ｔ，Ｎ―
CH2―），5.01（2H，ｓ，―OCH2CO―），
5.23（1H，ｄ，C6―Ｈ），5.71（1H，ｄ，C7
―Ｈ），6.73（1H，ｓ，
チル―1H―テトラゾール0.504ｇをアセトニトリ
ル5.4mlに懸濁し、水0.256ｇを加えた。かく拌し
ながら−40℃に冷却し、−50〜−35℃にて四塩化
ジホスホリル3.58ｇを滴下した。滴下後５分間−
35〜０℃でかく拌しついで40℃の温水浴につけ加
温し同温で20分間かく拌した。反応液を氷水浴で
冷却し冷水11mlを加えた後、濃アンモニア水でPH
4.0にし析出した沈澱を取し水洗後乾燥すると
７―アミノ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸0.956ｇが得られた。収率87.2％ IR（KBr）：β―ラクタム1790cm-1 NMR（D2O＋CF3CO2D）δppm値：3.74（2H，
ｓ），4.09（3H，ｓ），4.36（2H，ｓ），5.17
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.31（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz） 実施例 20 エチル ７―アミノ―３―（３―オキソブチリ
ルオキシ）メチル―３―セフエム―４―カルボン
酸 塩酸塩1.89ｇと５―メルカプト―１―メチル
―1H―テトラゾール0.75ｇをアセトニトリル４
mlに懸濁させ水0.18ｇを加えかく拌しながら−30
〜−20℃で四塩化ジホスホリル2.52ｇを滴下し
た。−20〜０℃で５分間ついで30℃で45分かく拌
した。反応液を５℃に冷却し、塩化水素のエーテ
ル溶液（HCl濃度0.1mol／）50mlの中に加え析
出した粉末を取しエーテルで洗浄した。粉末に
水15mlを加え氷冷下炭酸水素ナトリウムを加え、
PH7.0に調整し、塩化メチレン20ml、15mlで抽出
し、塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し残留物を酢酸エチルにとかし、
これにｐ―トルエンスルホン酸１水和物のメタノ
ール―酢酸エチル混液を加え析出した結晶を取
し乾燥するとエチル７―アミノ―３―（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボナート ｐ―トルエ
ンスルホン酸塩2.25ｇ（収率85.1％）が得られ
た。 IR（KBr）：β―ラクタム1790cm-1 エステル1730cm-1 NMR（CDCl3）δppm：1.24（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），2.31（3H，ｓ），3.81（3H，ｓ），3.95
〜4.25（5H，ｍ），4.98（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.22（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.25（1H，
ｓ），7.08及び7.72（4H，ABq，Ｊ＝９Hz） 実施例 21 ７―ACA 0.68ｇ、水0.18ｇ及び５―メルカプ
ト―２―モルホリノカルボニルメチルチオ―１，
３，４―チアジアゾール0.90ｇを混合し、アセト
ニトリル4.0mlを加えた。−20〜−40℃のドライア
イス―アセトン浴中で撹拌しながら四塩化ジホス
ホリル2.52ｇを約10分かけて加えた後冷却浴を外
し、０℃に昇温させたのち40℃の温水浴中で20分
撹拌した。反応液を氷冷し水５mlを加えたのち濃
アンモニア水でPH4.3にし生じた７―アミノ―３
―（２―モルホリノカルボニルメチルチオ―１，
３，４―チアジアゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸1.10ｇ（収率
89.9％）を得た。 IR（KBr）：β―ラクタム1785cm-1 NMR（D2O＋CF3COOD）δppm：3.74（8H，
broad），3.79（2H，ｓ），4.15〜4.68（4H，
ｍ），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.32（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 22 ７―ACA 1.36ｇ、水0.36ｇ及び２―ジメチル
アミノカルボニルメチル―５―メルカプト―１，
３，４―チアジアゾール1.32ｇを混合しアセトニ
トリル6.5mlを加えた。−20〜−30℃で四塩化ジホ
スホリル5.04ｇを滴下し、アセトニトリル1.5ml
で洗い入れた。かく拌しながら５分間で10℃まで
加温しついで40℃の温水浴につけ20分間同温でか
く拌した。反応液を氷冷し、冷水10mlを加え、濃
アンモニア水でPH4.1にし析出物を取水洗後乾
燥し、７―アミノ―３―（２―ジメチルアミノカ
ルボニルメチル―１，３，４―チアジアゾール―
５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸1.82ｇ（87.6％）を得た。 IR（KBr）：β―ラクタム1790cm-1 NMR（D2O＋CF3COOD）δppm：3.05（ｓ，3H），
3.15（3H，ｓ），3.81（2H，ｓ），4.54（2H，
broad），5.19（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.31
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 23 ７―ACA 0.41ｇ、水0.11ｇ、アセトニトリル
2.4ml、２―（２―アセトキシ）エチルチオ―５
―メルカプト―１，３，４―チアジアゾール0.46
ｇ及び四塩化ジホスホリル1.51ｇを用いて実施例
22に準じて行い７―アミノ―３―〔２―（２―ア
セトキシ）エチルチオ―１，３，４―チアジアゾ
ール―５―イル〕チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸0.61ｇ（90.7％）を得た。 IR（KBr）：β―ラクタム1795cm-1 エステル1740cm-1 NMR（D2O＋CF3COOD）δppm：2.08（ｓ，3H），
3.53（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.79（2H，ｓ），
4.18〜4.79（4H，ｍ），5.19（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施例 24 ７―ACA 1.36ｇ、水0.36ｇ、アセトニトリル
8.0ml、２―エトキシカルボニルメチルチオ―５
―メルカプト―１，３，４―チアジアゾール1.54
ｇ及び四塩化ジホスホリル5.04ｇを用いて実施例
22に準じて行い７―アミノ―３―（２―エトキシ
カルボニルメチルチオ―１，３，４―チアジアゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸2.06ｇ（91.8％）を得た。 IR（KBr）：β―ラクタム1800cm-1 エステル1730cm-1 NMR（D2O＋CF3COOD）δppm：1.27（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.79（2H，ｓ），4.07（2H，
ｓ），4.26（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.46（2H，
broad），5.20（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.30
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz） 実施列 25 ７―ACA 0.68ｇ、水0.20ｇ、アセトニトリル
5.0ml、２―（２―スルホ）エチルチオ―５―メ
ルカプト―１，３，４―チアジアゾール ナトリ
ウム塩0.87ｇ及び四塩化ジホスホリル2.83ｇを用
い実施例22に準じて行い、７―アミノ―３―〔２
―（２―スルホ）エチルチオ―１，３，４―チア
ジアゾール―５―イル〕チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸 モノナトリウム塩1.04ｇ
（84.5％）をえた。 IR（KBr）：β―ラクタム1790cm-1 NMR（D2O＋CF3COOD）δppm：3.2〜3.9（4H，
ｍ），3.80（2H，ｓ），3.39（2H，broad），
5.19（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.31（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz） 実施例 26 tert―ブチル ７―アミノセフアロスポラナー
ト1.64ｇをアセトニトリル８mlにとかし水0.36ｇ
及び５―メルカプト―１―メチル―1H―テトラ
ゾール0.75ｇを加えたのち冷却し、−20〜−30℃
でかく拌しながら四塩化ジホスホリル5.03ｇを滴
下した。滴下後冷却浴を外し、３分間かく拌した
のち40℃の温水浴で加温し同温で20分間かく拌し
た。反応液を氷冷し氷水10mlを加え、濃アンモニ
ア水でPH4.0に調整し析出物を取し冷水で洗い
乾燥すると７―アミノ―３―（１―メチル―1H
―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸1.34ｇ（収率81.7％）が
えられた。本品のIR値及びNMR値は実施例19で
えられたものと一致した。 実施例 27 四塩化ジホスホリル12.59ｇを−30〜−40℃に
冷却しかく拌しながら水0.90ｇを同温で滴下した
のち０℃に戻し５―メルカプト―１―（２―Ｎ，
Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾー
ル1.13ｇついで７―ACA 1.36ｇを加えた。混合
物を40℃に加温し同温で15分間かく拌した。反応
液を氷冷しアセトニトリル100mlついで水10mlを
加えたのちトリエチルアミンを少量づつ加えてPH
5.5にし析出物を取し、アセトニトリルで洗浄
後乾燥すると７―アミノ―３―〔１―（２―Ｎ，
Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾー
ル―５―イル〕チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸 塩酸塩2.05ｇ（純度62.5％、収率
60.7％）がえられた。本品のIR値及びNMR値は
実施例17でえられたものに一致した。 実施例 28 ７―アミノ―３―（２―カルボキシベンゾイル
オキシ）メチル―３―セフエム―４―カルボン酸
1.89ｇをアセトニトリル10mlに懸濁し、水0.52ｇ
を加え冷却しかく拌しながら四塩化ジホスホリル
7.24ｇを−50〜−30℃で滴下した後約５分間で０
℃に戻し５―メルカプト―１―〔２―（Ｎ，Ｎ―
ジメチルアミノ）エチル〕―1H―テトラゾール
1.13ｇを加えた。混合物を30℃で45分間加温しか
く拌した後冷却しアセトニトリル100mlついで水
10mlを加え、トリエチルアミンを加えてPH5.4に
して生じた析出物を取しアセトニトリルで洗浄
し乾燥すると、７―アミノ―３―〔１―（２―
Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル〕―1H―テトラ
ゾール―５―イル〕チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 塩酸塩2.46ｇ（純度77.9％、収
率90.8％）がえられた。本品のIR値、NMR値は
実施例17でえられたものと一致した。 実施例 29 例28において７―アミノ―３―（２―カルボキ
シベンゾイルオキシ）メチル―３―セフエム―４
―カルボン酸の代りに７―アミノ―３―（３―カ
ルボキシプロピオニルオキシ）メチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸1.65ｇを用い例28と同様に
行い、７―アミノ―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアミノエチル）―1H―テトラゾール―５
―イル〕チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸 塩酸塩2.57ｇ（純度76.7％、収率93.4％）
をえた。本品のIR値、NMR値は実施例17でえら
れたものと一致した。 実施例 30 オキシ塩化リン76.1ｇにエーテル75mlを加え、
かき混ぜながら−30〜−25℃で水8.94ｇを滴下
し、−20〜−15℃で15分間かき混ぜ反応させた。
反応液を室温に戻し、減圧下に塩化水素、エーテ
ルを留去すると無色澄明なDCPA67.0ｇが得られ
た。別に７―ACA 5.63ｇと５―メルカプト―１
―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H
―テトラゾール4.5ｇをアセトニトリル32mlに懸
濁させ、上記のDCPA 67.0ｇを氷冷下に加えて
から室温に戻し約30℃で60分間反応させた。反応
液を−20℃に冷却し、エタノール100mlついで塩
化メチレン750mlを加えて析出した粉末を取し、
塩化メチレンで洗浄後乾燥すると７―アミノ―３
―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）
―1H―テトラゾール―５―イル〕チオメチル―
３―セフエム―４―カルボン酸 ジ塩酸塩の淡黄
茶色粉末（純度68.5％、収率81.6％）が得られ
た。本品のIR，NMR値は実施例３(1)で得られた
ものと一致した。 実施例 31 ピバロイルオキシメチル ７―アミノ―３―ア
セトキシメチル―３―セフエム―４―カルボキシ
ラート1.16ｇと５―メルカプト―１―（２―Ｎ，
Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テトラゾー
ル0.68ｇをアセトニトリル６mlに懸濁させ、氷冷
下にDCPA 4.45ｇを加えて溶かし、約30℃で40
分間かき混ぜて反応させた。反応液にアセトニト
リル15mlを加えてから塩化水素のエーテル溶液お
よびエーテルを加え析出した粉末を取した。こ
の粉末を冷水20mlに懸濁させ40％炭酸カリウムで
PH7.5とし、塩化メチレン100mlで抽出し、塩化メ
チレン層を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮後塩化水素のエーテル溶液及びエーテルを加え
て析出した粉末を取しエーテルで洗い乾燥する
とピバロイルオキシメチル ７―アミノ―３―
〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―
1H―テトラゾール―５―イル〕チオメチル―３
―セフエム―４―カルボキシレート ジ塩酸塩
1.42ｇ（収率82.7％）が得られた。 IR（KBr）cm-1：3360，2940，2660，1780，1746 NMR（d6―DMSO―D2O）：δ1.17（9H，ｓ，CH3
×３），3.00（6H，ｓ，Ｎ―CH3×２），
3.79（2H，CH2），３・87（2H，CH2），
4.36（2H，CH2），4.86（2H，CH2），5.10
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6―Ｈ），5.26（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz，C7―Ｈ），5.85（2H，ABq，
Ｊ＝７Hz，CH2） 実施例 32 アセチルメチル ７―アミノ―３―アセトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボキシラート
1.31ｇ、５―メルカプト―１―（２―Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアミノエチル）―1H―テトラゾール0.90
ｇをアセトニトリル７mlに懸濁させ、DCPA
5.92ｇを氷冷下に加え溶かし、30℃で40分間かき
混ぜ反応させた。反応液にアセトニトリル15mlお
よび塩化水素のエーテル溶液およびエーテルを加
え析出した粉末を取した。この粉末を実施例31
と同様に処理すると、アセチルメチル ７―アミ
ノ―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエ
チル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボキシラート ジ
塩酸塩1.72ｇ（収率83.9％）が得られた。 IR（KBr）cm-1：3380，2900，2670，1780，
1724，1625 NMR（D2O）：δ2.24（3H，ｓ，COCH3），3.05
（6H，ｓ，Ｎ（CH3）2），3.84（2H，ｔ，Ｊ
＝６Hz，―CH2N），3.89（2H，ｓ，２―
CH2），4.40（2H，ｓ，３―CH2），4.95
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，―CH2N），4.99
（2H，ｓ，―OCH2CO―），5.17（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz，C6―Ｈ），5.35（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz，C7―Ｈ） 実施例 33 １―（エトキシカルボニルオキシ）エチル ７
―アミノ―３―アセトキシメチル―３―セフエム
―４―カルボキシラート1.16ｇ、５―メルカプト
―１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―
1H―テトラゾール0.78ｇにアセトニトリル５ml
を加え氷冷下にかき混ぜながらDCPA 3.7ｇを加
えて溶かし、約30℃で40分反応させ、反応液を実
施例32と同様に処理し、１―（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチル ７―アミノ―３―〔１―（２
―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テト
ラゾール―５―イル〕チオメチル―３―セフエム
―４―カルボキシレート ジ塩酸塩1.39ｇ（収率
80.9％）が得られた。 IR（KBr）cm-1：3380，2860，2650，1783，
1763，1623 NMR（d6―DMSO）：δ1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
―CH3），1.55＆1.59（3H，dd，Ｊ＝５Hz，
―CH3），3.08（6H，ｓ，―Ｎ（CH3）2），
3.87（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，―CH2N），
3.90（2H，ｓ，２―CH2），4.27（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz，―CH2OCO―），4.34（2H，ｓ，
３―CH2），4.97（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，―
CH2N），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6
―Ｈ），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7―
Ｈ），6.60〜7.00（1H，ｍ，―CO2CH） 実施例 34 ７―ACA 1.36ｇ、５―メルカプト―１―（２
―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テト
ラゾール2.20ｇ、メタノール1.44ｇを混ぜ、アセ
トニトリル6.5mlを加え−40〜−35℃に冷し、か
き混ぜながら四塩化ジホスホリル11.32ｇを滴下
し、アセトニトリル1.5mlで洗い入れ、同温で15
分間かき混ぜてから30℃で40分間反応させた。反
応液を実施例18 １）と同様に処理し、７―アミ
ノ―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエ
チル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸 塩酸塩
2.30ｇ（純度76.1％、収率83.0％）が得られた。
本品のIR，NMR値は実施例17で得たものと一致
した。 参考例 アセチルメチル ７―アミノ―３―〔１―（２
―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエチル）―1H―テト
ラゾール―５―イル〕チオメチル―３―セフエム
―４―カルボキシラート ジ塩酸塩514mgを塩化
メチレン15ml、水10ml中に入れ、炭酸水素ナトリ
ウム168mgを加えかき混ぜてから分液し、塩化メ
チレン層をとり塩化カルシウムで乾燥し、塩化メ
チレンを留去した。残留物に塩化メチレン15mlを
加えて溶かし、−25℃に冷却し４―クロロ―３―
オキソ―ブチリルクロリドの塩化メチレン溶液
（1.54mM，2.0ml）を加えた。 −20〜−15℃で20分間かき混ぜてからチオ尿素
380mgとジメチルアセトアミド５mlを加え、室温
で３時間かき混ぜた。反応液に水を加え水層をPH
6.0にし、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン
層に水を加え4N―HClでPH1.5にし分液し水層を
減圧のもとに脱気しアンバーライトXAD―２（40
ml）クロマトグラフイーに付し、0.01N―HCl
（120ml）、アセトニトリル：0.01N―HCl（５：
95V／Ｖ）で順次溶出させ、有効区を濃縮し、PH
6.0にして塩化メチレンで抽出した。塩化メチレ
ン層を硫酸マグネシウムで乾燥し塩化水素のエー
テル溶液を加え、析出した粉末を取し塩化メチ
レンで洗浄、乾燥するとアセチルメチル7β―
〔２―（２―アミノチアゾール―４―イル）アセ
タミド〕―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノエチル）―1H―テトラゾール―５―イル〕
チオメチル―３―セフエム―４―カルボキシラー
ト ジ塩酸塩が得られた。 IR（KBr）cm-1：3350，2995，2670，1770，
1718，1670，1622 NMR（d6―DMSO）：δ2.26（3H，ｓ，―
COCH3），3.08（6H，ｓ，―Ｎ（CH3）2），
3.76〜3.96（6H，ｍ，CH2×３），4.37（2H，
ｓ，―CH2―），4.93（2H，ｔ，Ｎ―
CH2―），5.01（2H，ｓ，―OCH2CO―），
5.23（1H，ｄ，C6―Ｈ），5.71（1H，ｄ，C7
―Ｈ），6.73（1H，ｓ，
【式】）
実験例 １
７―ACA 0.68ｇと５―メルカプト―１―メチ
ル―1H―テトラゾール（以下TZと略称する）
0.30ｇを混ぜ、酢酸５ml、リン酸2.89ｇの順に加
え50±３℃に加温し、５時間かき混ぜて反応させ
た。反応液を氷冷し、氷水を加え全液量を50mlに
調整し、高速液体クロマトグラフイー（HPLC）
によつて７―アミノ―３―（１―メチル―1H―
テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸（以下７―ATCと略称す
る）を定量した結果、生成率は２％以下であつ
た。HPLCは試料（前記の50mlに調整した反応
液）に0.05モルホウ酸ナトリウム水溶液を加えて
均一溶液とし、クエン酸ナトリウム緩衝液（PH
5.0）で稀釈して注入し、分離管に日立カチオン
交換樹脂＃2610，2.1mm×50cm、移動相にクエン
酸ナトリウム緩衝液（PH5.0）を用い、流速0.1
ml／min（34Kg／cm2圧）、検出器感度0.16AUFS
（UV254）、分離管の温度50℃で行つた。 実験例 ２〜17 実験例１で、リン酸の代りに他の酸を、反応溶
媒として、酢酸またはアセトニトリルを用い（表
―１）に記した条件で反応させ、実験例１と同様
にして７―ATCの生成率を調べ、（表―１）の結
果を得た。
ル―1H―テトラゾール（以下TZと略称する）
0.30ｇを混ぜ、酢酸５ml、リン酸2.89ｇの順に加
え50±３℃に加温し、５時間かき混ぜて反応させ
た。反応液を氷冷し、氷水を加え全液量を50mlに
調整し、高速液体クロマトグラフイー（HPLC）
によつて７―アミノ―３―（１―メチル―1H―
テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸（以下７―ATCと略称す
る）を定量した結果、生成率は２％以下であつ
た。HPLCは試料（前記の50mlに調整した反応
液）に0.05モルホウ酸ナトリウム水溶液を加えて
均一溶液とし、クエン酸ナトリウム緩衝液（PH
5.0）で稀釈して注入し、分離管に日立カチオン
交換樹脂＃2610，2.1mm×50cm、移動相にクエン
酸ナトリウム緩衝液（PH5.0）を用い、流速0.1
ml／min（34Kg／cm2圧）、検出器感度0.16AUFS
（UV254）、分離管の温度50℃で行つた。 実験例 ２〜17 実験例１で、リン酸の代りに他の酸を、反応溶
媒として、酢酸またはアセトニトリルを用い（表
―１）に記した条件で反応させ、実験例１と同様
にして７―ATCの生成率を調べ、（表―１）の結
果を得た。
【表】
実験例 18〜25
７―ACA又は７―アミノ―３―（３―オキソ
ブチリルオキシ）メチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（以下７―ABCと略称する）と５―メ
ルカプト―１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエ
チル）―1H―テトラゾール（以下MTZと略称す
る）を混ぜ、溶媒としてアセトニトリル又は酢酸
を加え、酸として各種の酸を加え（表―２）の条
件で実験例(1)と同様に反応及び定量を行い、７―
アミノ―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミ
ノエチル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸（以下
７―AMTCと略称する）の生成率を調べ（表―
２）の結果を得た。HPLC定量の条件は、移動相
の流速を0.25ml／min（76Kg／cm2圧）にした以外
は実験例(1)と同様な条件で行つた。
ブチリルオキシ）メチル―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（以下７―ABCと略称する）と５―メ
ルカプト―１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノエ
チル）―1H―テトラゾール（以下MTZと略称す
る）を混ぜ、溶媒としてアセトニトリル又は酢酸
を加え、酸として各種の酸を加え（表―２）の条
件で実験例(1)と同様に反応及び定量を行い、７―
アミノ―３―〔１―（２―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミ
ノエチル）―1H―テトラゾール―５―イル〕チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸（以下
７―AMTCと略称する）の生成率を調べ（表―
２）の結果を得た。HPLC定量の条件は、移動相
の流速を0.25ml／min（76Kg／cm2圧）にした以外
は実験例(1)と同様な条件で行つた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R1は水素原子またはメトキシ基を、
Ｒはカルボン酸アシル基を示す］で表わされる化
合物またはその４位エステルとチオール化合物を
有機溶媒中ジクロロリン酸の存在下に反応させる
ことを特徴とする、式 ［式中のR1は前記と同意義を、R2はチオール
化合物の残基を示す］で表わされる７―アミノセ
フエム化合物またはその４位エステルの製造法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9329381A JPS57209292A (en) | 1981-06-17 | 1981-06-17 | Preparation of 7-aminocephem compound |
| DE8181109233T DE3173529D1 (en) | 1980-11-11 | 1981-10-29 | Improvement in the method for producing 7-aminocephem compounds |
| AT81109233T ATE17489T1 (de) | 1980-11-11 | 1981-10-29 | Verfahren zur herstellung von 7-aminocephemverbindungen. |
| EP81109233A EP0051824B1 (en) | 1980-11-11 | 1981-10-29 | Improvement in the method for producing 7-aminocephem compounds |
| CA000389499A CA1169419A (en) | 1980-11-11 | 1981-11-05 | Method for producing 7-aminocephem compounds |
| US06/318,960 US4446318A (en) | 1980-11-11 | 1981-11-06 | Method for producing 7-aminocephem compounds |
| HU813356A HU185977B (en) | 1980-11-11 | 1981-11-10 | Process for producing 7-amino-cepheme-compounds |
| ES506970A ES506970A0 (es) | 1980-11-11 | 1981-11-10 | Un metodo mejorado para producir un compuesto de 7-aminoce- fem. |
| KR1019810004330A KR870001985B1 (ko) | 1980-11-11 | 1981-11-11 | 7-아미노 세펨 화합물을 제조하는 개량방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9329381A JPS57209292A (en) | 1981-06-17 | 1981-06-17 | Preparation of 7-aminocephem compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57209292A JPS57209292A (en) | 1982-12-22 |
| JPH0161112B2 true JPH0161112B2 (ja) | 1989-12-27 |
Family
ID=14078330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9329381A Granted JPS57209292A (en) | 1980-11-11 | 1981-06-17 | Preparation of 7-aminocephem compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57209292A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0675215U (ja) * | 1993-04-05 | 1994-10-25 | 株式会社医研工業 | ピアス孔の保護具 |
-
1981
- 1981-06-17 JP JP9329381A patent/JPS57209292A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0675215U (ja) * | 1993-04-05 | 1994-10-25 | 株式会社医研工業 | ピアス孔の保護具 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57209292A (en) | 1982-12-22 |
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