JPH0161118B2 - - Google Patents
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- JPH0161118B2 JPH0161118B2 JP56128642A JP12864281A JPH0161118B2 JP H0161118 B2 JPH0161118 B2 JP H0161118B2 JP 56128642 A JP56128642 A JP 56128642A JP 12864281 A JP12864281 A JP 12864281A JP H0161118 B2 JPH0161118 B2 JP H0161118B2
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- Japan
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- general formula
- ethyl
- compound
- alkyl
- alcohol
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は、新規な細胞増殖抑制性化合物の製造
方法及び該化合物を含む医薬組成物に関する。 さらに詳しくは、本発明は下記一般式（）の
新規化合物の製造に関する。 一般式（）において、 R4がβ―ヒドロキシルで且つR3がα―エチル
であるか、またはR4が水素で且つR3がβ―エチ
ルであり、 R″がエチル以外の、炭素数１乃至10の直鎖ア
ルキルもしくは炭素数３乃至10の分枝状アルキル
（該直鎖アルキル及び該分枝状アルキルにおいて、
Na―CH2―Ｏ―基に結合した炭素原子は第一
または第二炭素原子である）、またはアルキル部
分の炭素数が１乃至３のアルアルキルであり、 R1はメトキシであり、そして R2はアセチルである。 一般式（）〔式中、R1，R2，R3，R4及び
R″は前に定義したのと同一の意味を有する〕の
新規化合物は細胞増殖抑制活性を示す。 一般式（）の化合物は、一般式（） R″―OH （） の化合物の存在下において一般式（） の対応する化合物またはそれらの酸付加塩から酸
化によつて製造することができる。 前記式において、R1，R2，R3，R4及びR″は前
に定義したのと同一の意味を有する。この反応は
本質的に、一般式（）の化合物中の基Na―
CH3の構造の変化を含む。この変化は基Na―
CH3を含む任意のビス―インドールアルカロイド
においてなし得る。 一般式（）の出発化合物は公知である。たと
えば、ビンブラスチン〔R1＝メトキシ、R2＝ア
セチル、R3＝α―エチル及びR4＝β―ヒドロキ
シル〕は米国特許第3097137号明細書に開示され
ているし、また、20′―デスオキシ―リユウロシ
ジン〔R1＝メトキシ、R2＝アセチル、R3＝β―
エチル及びR4＝水素〕及びその単離については
N.ノイス（Neuss）らにより述べられており〔テ
トラヘドロン・レターズ（Tetra―hedron
Letters）1968，783〕、その合成はポテイール
（Potier）らにより報告されている〔J.Am.Chem.
Soc.98，7017（1976）〕。出発化合物は細胞増殖抑
制活性を有するが、この化合物から製造される一
般式（）の化合物よりも毒性が強い。 本発明に係る化合物の急性毒性を、体重27乃至
31ｇの雄のスイス系マウスについて試験した。試
験は、各群６匹のマウスからなる群について実施
した。試験化合物は、生理食塩水及び場合によつ
てはさらに１滴のトウイーン（Tween）80を用
いて調製した注射溶液として腹腔内に投与した。
投与量は、死に致らしめない投与量から致死量ま
で連続的に増加させた。結果は、リツチフイール
ド―ウイルコクソン（Lichfield―Wilcoxon）法
によつて評価し、そしてビンブラスチン、ビンデ
シン及びビンクリスチンと比較して次の第１表に
記載する。
方法及び該化合物を含む医薬組成物に関する。 さらに詳しくは、本発明は下記一般式（）の
新規化合物の製造に関する。 一般式（）において、 R4がβ―ヒドロキシルで且つR3がα―エチル
であるか、またはR4が水素で且つR3がβ―エチ
ルであり、 R″がエチル以外の、炭素数１乃至10の直鎖ア
ルキルもしくは炭素数３乃至10の分枝状アルキル
（該直鎖アルキル及び該分枝状アルキルにおいて、
Na―CH2―Ｏ―基に結合した炭素原子は第一
または第二炭素原子である）、またはアルキル部
分の炭素数が１乃至３のアルアルキルであり、 R1はメトキシであり、そして R2はアセチルである。 一般式（）〔式中、R1，R2，R3，R4及び
R″は前に定義したのと同一の意味を有する〕の
新規化合物は細胞増殖抑制活性を示す。 一般式（）の化合物は、一般式（） R″―OH （） の化合物の存在下において一般式（） の対応する化合物またはそれらの酸付加塩から酸
化によつて製造することができる。 前記式において、R1，R2，R3，R4及びR″は前
に定義したのと同一の意味を有する。この反応は
本質的に、一般式（）の化合物中の基Na―
CH3の構造の変化を含む。この変化は基Na―
CH3を含む任意のビス―インドールアルカロイド
においてなし得る。 一般式（）の出発化合物は公知である。たと
えば、ビンブラスチン〔R1＝メトキシ、R2＝ア
セチル、R3＝α―エチル及びR4＝β―ヒドロキ
シル〕は米国特許第3097137号明細書に開示され
ているし、また、20′―デスオキシ―リユウロシ
ジン〔R1＝メトキシ、R2＝アセチル、R3＝β―
エチル及びR4＝水素〕及びその単離については
N.ノイス（Neuss）らにより述べられており〔テ
トラヘドロン・レターズ（Tetra―hedron
Letters）1968，783〕、その合成はポテイール
（Potier）らにより報告されている〔J.Am.Chem.
Soc.98，7017（1976）〕。出発化合物は細胞増殖抑
制活性を有するが、この化合物から製造される一
般式（）の化合物よりも毒性が強い。 本発明に係る化合物の急性毒性を、体重27乃至
31ｇの雄のスイス系マウスについて試験した。試
験は、各群６匹のマウスからなる群について実施
した。試験化合物は、生理食塩水及び場合によつ
てはさらに１滴のトウイーン（Tween）80を用
いて調製した注射溶液として腹腔内に投与した。
投与量は、死に致らしめない投与量から致死量ま
で連続的に増加させた。結果は、リツチフイール
ド―ウイルコクソン（Lichfield―Wilcoxon）法
によつて評価し、そしてビンブラスチン、ビンデ
シン及びビンクリスチンと比較して次の第１表に
記載する。
【表】
第１表に記載した結果によれば、新規化合物は
ビンクリスチン及びビンデシンよりも15〜25倍毒
性が低く、ビンブラスチンよりも８〜13倍毒性が
低い。ビンクリスチン及びビンデシンとは異な
り、新規化合物においてはLD50までの投与量に
おいて麻痺性副作用は観察されなかつた。 本発明に係る新規化合物の細胞増殖抑制活性を
また、組織培養物及び種々の移植腫瘍株において
試験した。 試験化合物は、１×10-3μｇ／mlの投与量閾値
から100μｇ／mlまでの濃度において組織培養物
（HeLa細胞培養物）中に溶解せしめた。24時間
培養物において、中期阻害作用の生体内顕微鏡評
価により、次のような結果が得られた。
ビンクリスチン及びビンデシンよりも15〜25倍毒
性が低く、ビンブラスチンよりも８〜13倍毒性が
低い。ビンクリスチン及びビンデシンとは異な
り、新規化合物においてはLD50までの投与量に
おいて麻痺性副作用は観察されなかつた。 本発明に係る新規化合物の細胞増殖抑制活性を
また、組織培養物及び種々の移植腫瘍株において
試験した。 試験化合物は、１×10-3μｇ／mlの投与量閾値
から100μｇ／mlまでの濃度において組織培養物
（HeLa細胞培養物）中に溶解せしめた。24時間
培養物において、中期阻害作用の生体内顕微鏡評
価により、次のような結果が得られた。
【表】
染色された組織培養物を用いる以外は同様な条
件下において、比較的わずかな差異が観察され
た。これは次のように分類できる： 第一段階（最小有効量）は、遮断された有糸分
裂の割合が増大されたことを特徴とする。これら
の一部は異常な有糸分裂、たとえば、三群有糸分
裂（three―group mitosis）であり、または有極
性染色体（polar chromosomes）も現れる。一
般に、後期はすでに消失している。 第二段階においては、強度の中期遮断が観察さ
れ、正常な有糸分裂はほとんど見られない。染色
体は弛んだ糸球の形である。中間期の細胞の割合
は低い。 第三段階においては、染色体は細胞の中央に凝
集して塊になる。この状態は「ボール状中期
（Ball―Metaphase）」のピクノマイトーシス
（pycnomitosis）と称する。 第四段階においては、中間期の細胞はすでに影
響されている。さらに詳しく述べれば、遮断され
た細胞は有糸分裂に参加できないのでその数は減
少する。細胞（中間期の）の細胞質は伸長され、
その縁は不規則で、「房状」であり、細胞はしば
しば伸長された線維芽細胞様形状を有する。 最後に、第五段階においては、細胞質は微細な
網状構造によつて埋められており、中間期の細胞
は処理によつて破壊されたことは明瞭である。 前記段階は、本発明に係る化合物を試験する場
合によく区別できた。 次の観察を行なつた：最も有効な化合物はヘプ
トキシ誘導体であり、0.001μｇ／mlの投与量にお
いてすでに強度の中期遮断を惹起した。ピクノマ
イトーシスは0.1μｇ／mlの投与量で観察され、中
間期の細胞は１乃至10μｇ／mlの投与量で影響さ
れた。イソブトキシ誘導体は、作用の程度が低
く、すなわち、0.001μｇ／mlの投与量においても
まだ正常の有糸分裂を観察できた。ベンジルオキ
シ誘導体は最も弱い作用を有する。最も低い適用
量において、この化合物は数種類の変形された有
糸分裂を伴う最小の遮断を惹起したが後期は見ら
れなかつた。0.01μｇ／mlにおいては遮断は中程
度であり、1μｇ／mlの投与量によつて強度の遮
断及びピクノマイトーシスが惹起された。 腹腔内に移植可能な腫瘍（P388マウス白血病
及びNK／Ly腹水リンパ腫）に対する新規化合物
の作用は以下に述べる。P388白血病試験をBDF
雑種マウスについて行なつた。試験は各群６匹の
マウスからなる群について実施し、動物１匹あた
り106個の腫瘍細胞を腹腔内に移植した。移植後
24時間して、試験化合物の投与を開始した。処置
は腹腔内に行ない、動物の体重及び状態を毎日コ
ントロールした。処置動物について得られた作用
を、対照群の寿命の平均（日数）に対する％で表
わす。 次の表に記載した結果から、P388白血病を有
するマウスの寿命の長さが試験化合物によつてか
なり延長されることがわかる。
件下において、比較的わずかな差異が観察され
た。これは次のように分類できる： 第一段階（最小有効量）は、遮断された有糸分
裂の割合が増大されたことを特徴とする。これら
の一部は異常な有糸分裂、たとえば、三群有糸分
裂（three―group mitosis）であり、または有極
性染色体（polar chromosomes）も現れる。一
般に、後期はすでに消失している。 第二段階においては、強度の中期遮断が観察さ
れ、正常な有糸分裂はほとんど見られない。染色
体は弛んだ糸球の形である。中間期の細胞の割合
は低い。 第三段階においては、染色体は細胞の中央に凝
集して塊になる。この状態は「ボール状中期
（Ball―Metaphase）」のピクノマイトーシス
（pycnomitosis）と称する。 第四段階においては、中間期の細胞はすでに影
響されている。さらに詳しく述べれば、遮断され
た細胞は有糸分裂に参加できないのでその数は減
少する。細胞（中間期の）の細胞質は伸長され、
その縁は不規則で、「房状」であり、細胞はしば
しば伸長された線維芽細胞様形状を有する。 最後に、第五段階においては、細胞質は微細な
網状構造によつて埋められており、中間期の細胞
は処理によつて破壊されたことは明瞭である。 前記段階は、本発明に係る化合物を試験する場
合によく区別できた。 次の観察を行なつた：最も有効な化合物はヘプ
トキシ誘導体であり、0.001μｇ／mlの投与量にお
いてすでに強度の中期遮断を惹起した。ピクノマ
イトーシスは0.1μｇ／mlの投与量で観察され、中
間期の細胞は１乃至10μｇ／mlの投与量で影響さ
れた。イソブトキシ誘導体は、作用の程度が低
く、すなわち、0.001μｇ／mlの投与量においても
まだ正常の有糸分裂を観察できた。ベンジルオキ
シ誘導体は最も弱い作用を有する。最も低い適用
量において、この化合物は数種類の変形された有
糸分裂を伴う最小の遮断を惹起したが後期は見ら
れなかつた。0.01μｇ／mlにおいては遮断は中程
度であり、1μｇ／mlの投与量によつて強度の遮
断及びピクノマイトーシスが惹起された。 腹腔内に移植可能な腫瘍（P388マウス白血病
及びNK／Ly腹水リンパ腫）に対する新規化合物
の作用は以下に述べる。P388白血病試験をBDF
雑種マウスについて行なつた。試験は各群６匹の
マウスからなる群について実施し、動物１匹あた
り106個の腫瘍細胞を腹腔内に移植した。移植後
24時間して、試験化合物の投与を開始した。処置
は腹腔内に行ない、動物の体重及び状態を毎日コ
ントロールした。処置動物について得られた作用
を、対照群の寿命の平均（日数）に対する％で表
わす。 次の表に記載した結果から、P388白血病を有
するマウスの寿命の長さが試験化合物によつてか
なり延長されることがわかる。
【表】
【表】
＊ 動物は腫瘍を有さずに死んだ。
我々の品種からのスイス―Ｈ／リオブ（Swis
−Ｈ／Riop）異系交配マウス10匹から成る群に
５×106個の腹水腫瘍細胞を腹腔内に移植した。
移植後24時間して処置を開始し、化合物を毎日、
全部で５回投与した。対照群の寿命の平均は15.7
日であつた。 Ｎ―デスメチル―Ｎ―（メトキシメチル）―
20′―デスオキシ―リユウロシジンで同様な試験
を行なつた。これらの試験においては、投与量及
び処置回数を変化させた。 得られた結果を第４表に示した。
我々の品種からのスイス―Ｈ／リオブ（Swis
−Ｈ／Riop）異系交配マウス10匹から成る群に
５×106個の腹水腫瘍細胞を腹腔内に移植した。
移植後24時間して処置を開始し、化合物を毎日、
全部で５回投与した。対照群の寿命の平均は15.7
日であつた。 Ｎ―デスメチル―Ｎ―（メトキシメチル）―
20′―デスオキシ―リユウロシジンで同様な試験
を行なつた。これらの試験においては、投与量及
び処置回数を変化させた。 得られた結果を第４表に示した。
【表】
ウロシジン
4×7
17.1 12.1 142
8×1
21.7 12.2 178
8×0
.5 15.3 12.2 126
4×7
17.1 12.1 142
8×1
21.7 12.2 178
8×0
.5 15.3 12.2 126
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、 R4がβ―ヒドロキシルで且つR3がα―エチル
であるか、またはR4が水素で且つR3がβ―エチ
ルであり、 R″はC1〜8アルキル（但し、エチルを除く）又
はフエニルC1〜3アルキルであり、R2はアセチル
である〕 の化合物の製造方法であつて、 一般式（） 〔式中、 R1，R2，R3及びR4は前に定義したのと同一の
意味を有する〕 の化合物またはそれらの酸付加塩と大過剰量の一
般式（） R″―OH （） 〔式中、R″は前に定義したのと同一の意味を
有する〕 のアルコールとを、三酸化クロム、有機溶媒、無
水酢酸及び酸の存在下、−60乃至−30℃の温度に
おいて反応せしめ；得られた反応混合物のPHを８
乃至10に調整し、そして；精製した後に、得られ
た生成物を単離することを含んでなる製造方法。 ２ 一般式（）のアルコールを、一般式（）
の化合物に関して50乃至150モル当量において用
いる特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ３ 有機溶媒として塩素化炭化水素を用いる特許
請求の範囲第２項記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU802562A HU181745B (en) | 1980-10-22 | 1980-10-22 | Process for producing new vinblastin and leurosidin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5772992A JPS5772992A (en) | 1982-05-07 |
| JPH0161118B2 true JPH0161118B2 (ja) | 1989-12-27 |
Family
ID=10960005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56128642A Granted JPS5772992A (en) | 1980-10-22 | 1981-08-17 | Manufacture of cell propagation controlling compound and medicinal composition containing same |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5772992A (ja) |
| AT (1) | AT376678B (ja) |
| BE (1) | BE889989A (ja) |
| CA (1) | CA1174672A (ja) |
| CH (1) | CH648320A5 (ja) |
| DE (1) | DE3132476A1 (ja) |
| ES (1) | ES505310A0 (ja) |
| FR (1) | FR2492384B1 (ja) |
| GB (1) | GB2086378B (ja) |
| HU (1) | HU181745B (ja) |
| IL (1) | IL63593A0 (ja) |
| IT (1) | IT1138154B (ja) |
| NL (1) | NL8103844A (ja) |
| SE (1) | SE442116B (ja) |
| SU (1) | SU1053757A3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0321210U (ja) * | 1989-07-11 | 1991-03-01 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU198074B (en) * | 1985-06-12 | 1989-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bis-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
| HU193318B (en) * | 1985-06-12 | 1987-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new bis- indol derivatives |
| CN120647571A (zh) * | 2025-06-11 | 2025-09-16 | 中国科学技术大学 | 一种小分子抑制剂、合成方法及应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3899493A (en) * | 1972-12-29 | 1975-08-12 | Richter Gedeon Vegyeszet | Chromic acid oxidation of vinblastine sulfate to form vincristine |
| HU178706B (en) * | 1979-04-23 | 1982-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing bis-indole alkaloids and acid addition salts thereof |
| JPS56128643A (en) * | 1980-03-13 | 1981-10-08 | Sintokogio Ltd | Vertical flaskless type molding machine |
-
1980
- 1980-10-22 HU HU802562A patent/HU181745B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-08-17 SE SE8104877A patent/SE442116B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 IL IL63593A patent/IL63593A0/xx unknown
- 1981-08-17 SU SU813320101A patent/SU1053757A3/ru active
- 1981-08-17 DE DE3132476A patent/DE3132476A1/de active Granted
- 1981-08-17 GB GB8125029A patent/GB2086378B/en not_active Expired
- 1981-08-17 IT IT23540/81A patent/IT1138154B/it active
- 1981-08-17 ES ES505310A patent/ES505310A0/es active Granted
- 1981-08-17 CA CA000383978A patent/CA1174672A/en not_active Expired
- 1981-08-17 FR FR8115835A patent/FR2492384B1/fr not_active Expired
- 1981-08-17 JP JP56128642A patent/JPS5772992A/ja active Granted
- 1981-08-17 AT AT0358681A patent/AT376678B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 NL NL8103844A patent/NL8103844A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-08-17 CH CH5313/81A patent/CH648320A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-17 BE BE0/205691A patent/BE889989A/fr not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0321210U (ja) * | 1989-07-11 | 1991-03-01 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3132476A1 (de) | 1982-06-09 |
| NL8103844A (nl) | 1982-05-17 |
| IT1138154B (it) | 1986-09-17 |
| IT8123540A0 (it) | 1981-08-17 |
| JPS5772992A (en) | 1982-05-07 |
| SE442116B (sv) | 1985-12-02 |
| AT376678B (de) | 1984-12-27 |
| ATA358681A (de) | 1984-05-15 |
| HU181745B (en) | 1983-11-28 |
| FR2492384A1 (fr) | 1982-04-23 |
| GB2086378B (en) | 1984-07-25 |
| BE889989A (fr) | 1982-02-17 |
| GB2086378A (en) | 1982-05-12 |
| SE8104877L (sv) | 1982-04-23 |
| CH648320A5 (de) | 1985-03-15 |
| ES8300777A1 (es) | 1982-12-01 |
| FR2492384B1 (fr) | 1986-04-04 |
| IL63593A0 (en) | 1981-11-30 |
| SU1053757A3 (ru) | 1983-11-07 |
| DE3132476C2 (ja) | 1991-04-18 |
| CA1174672A (en) | 1984-09-18 |
| ES505310A0 (es) | 1982-12-01 |
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