JPH0196172A - 新規なピリジルエタノールアミン類、これら化合物を含有する薬剤組成物およびそれらの調整方法 - Google Patents
新規なピリジルエタノールアミン類、これら化合物を含有する薬剤組成物およびそれらの調整方法Info
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- JPH0196172A JPH0196172A JP63219623A JP21962388A JPH0196172A JP H0196172 A JPH0196172 A JP H0196172A JP 63219623 A JP63219623 A JP 63219623A JP 21962388 A JP21962388 A JP 21962388A JP H0196172 A JPH0196172 A JP H0196172A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式： −
の新規なピリジルエタノールアミン類、ふよびその光学
異性体、ジアステレオ異性体および酸付加酸、特に、医
薬用途としてのそれらの無機または有機酸による生理学
上許容し得る酸付加塩に関し、これらの化合物は価値あ
る薬理特性、即ち、代謝上の効果、好ましくは血糖と生
体脂肪の低減効果およびアテローム原性（ａｔｈｅｒｏ
ｇｅｎｉｃ）リボたん白質ＶＬＤＬおよびＬＤＬの低減
効果を有する。これらの化合物の幾つかは同化活性も有
する。
異性体、ジアステレオ異性体および酸付加酸、特に、医
薬用途としてのそれらの無機または有機酸による生理学
上許容し得る酸付加塩に関し、これらの化合物は価値あ
る薬理特性、即ち、代謝上の効果、好ましくは血糖と生
体脂肪の低減効果およびアテローム原性（ａｔｈｅｒｏ
ｇｅｎｉｃ）リボたん白質ＶＬＤＬおよびＬＤＬの低減
効果を有する。これらの化合物の幾つかは同化活性も有
する。
上記の式において、Ｒはカルボキシメトキシ、カルボメ
トキシメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、または
２−ヒドロキシエトキシ基を示す。
トキシメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、または
２−ヒドロキシエトキシ基を示す。
本発明によれば、上記の新規化合物は次の方法によって
得られる： ａ）式： ％式％（） の基を示し、Ｙ２は式： （式中、Ｒは前述したとおりである） の基を示すが、基Ｙ１またはＹ２の少なくとも１つは水
素原子を示さねばならない〕の化合物を、式： ％式％（［） 〔式中、Ｕは式： （式中、Ｒは前述したとおりである） 、 の基を示し、 ＺＩと■は一緒に１つの結合を示すか、またはＺＩはハ
ロゲン原子、例えば、塩素、臭素または沃素原子または
スルホニルオキシ基、例えば、メタン−スルオニルオキ
シ、ｐ−）ルエンスルホニルオキシまたはエトキシスル
ホニルオキシのような求核性脱離基を示し、■は水素原
子を示す〕 の化合物と反応させる。
得られる： ａ）式： ％式％（） の基を示し、Ｙ２は式： （式中、Ｒは前述したとおりである） の基を示すが、基Ｙ１またはＹ２の少なくとも１つは水
素原子を示さねばならない〕の化合物を、式： ％式％（［） 〔式中、Ｕは式： （式中、Ｒは前述したとおりである） 、 の基を示し、 ＺＩと■は一緒に１つの結合を示すか、またはＺＩはハ
ロゲン原子、例えば、塩素、臭素または沃素原子または
スルホニルオキシ基、例えば、メタン−スルオニルオキ
シ、ｐ−）ルエンスルホニルオキシまたはエトキシスル
ホニルオキシのような求核性脱離基を示し、■は水素原
子を示す〕 の化合物と反応させる。
上記反応は、メタノール、エタノール、アセトン、ジエ
チルエーテル、メチルホルマミド、ジメチルホルマミド
、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、クロロベンゼン、
テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、
ジオキサンのような溶媒または溶媒混合物中で、または
使用する一般弐■の化合物過剰で、さらには、必要に応
じて、酸結合剤、例えば、カリウム ターシャリ−ブト
キシドのようなアルコキシド、水酸化ナトリウムまたは
カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム
のようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムアミドのよう
なアルカリ金属アミド、水素化ナトリウムのようなアル
カリ金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンまたはピリジンのような第３級有
機塩基（これら有機塩基は溶媒としても同時に使用でき
る）、または・沃化ナトリウムのような反応促進剤の存
在下に、およそ０〜１５０℃の温度好ましくは５０〜１
２０℃の温度で、例えば、求核的に交換可能な基の反応
性にもよるが使用する溶媒の沸点において好都合に実施
できる。しかしながら、反応は溶媒なしでも実施できる
。特に有利なのは弐■の相応するエポキシドとの反応を
酸結合剤の添加無しで行うことである。
チルエーテル、メチルホルマミド、ジメチルホルマミド
、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、クロロベンゼン、
テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、
ジオキサンのような溶媒または溶媒混合物中で、または
使用する一般弐■の化合物過剰で、さらには、必要に応
じて、酸結合剤、例えば、カリウム ターシャリ−ブト
キシドのようなアルコキシド、水酸化ナトリウムまたは
カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム
のようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムアミドのよう
なアルカリ金属アミド、水素化ナトリウムのようなアル
カリ金属水素化物、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンまたはピリジンのような第３級有
機塩基（これら有機塩基は溶媒としても同時に使用でき
る）、または・沃化ナトリウムのような反応促進剤の存
在下に、およそ０〜１５０℃の温度好ましくは５０〜１
２０℃の温度で、例えば、求核的に交換可能な基の反応
性にもよるが使用する溶媒の沸点において好都合に実施
できる。しかしながら、反応は溶媒なしでも実施できる
。特に有利なのは弐■の相応するエポキシドとの反応を
酸結合剤の添加無しで行うことである。
ｂ）式：
（式中、Ｒは前述したとおりである）
のカルボニル化合物の式：
のアミンによる還元アミノ化。
上記還元アミノ化はメタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルのような
適当な溶媒中で適当な複合金属水素化物のような適当な
還元剤の存在下好ましいのはナトリウムシアノボロハイ
ドライドの存在下にｐＨ５〜７で０〜５０℃の温度好ま
しくは周囲温度で実施する。
ドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルのような
適当な溶媒中で適当な複合金属水素化物のような適当な
還元剤の存在下好ましいのはナトリウムシアノボロハイ
ドライドの存在下にｐＨ５〜７で０〜５０℃の温度好ま
しくは周囲温度で実施する。
Ｃ）式：
（式中、Ｒは前述したとおりである）
の化合物の還元。
上記の還元は、好ましくは、メタノール、エタノール、
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適
当な溶媒中でナトリウムボロハイドライド、リチウムア
ルミニウムハイドライド、ジボラン、ボラン／ジメチル
サルファイドまたはナトリウムシアノボロハイドライド
のような金属水素化物の存在下に、好ましくは、メタノ
ールまたはエタノール中のナトリウムボロハライドによ
り０〜４０℃好ましくは周囲温度で実施する。
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適
当な溶媒中でナトリウムボロハイドライド、リチウムア
ルミニウムハイドライド、ジボラン、ボラン／ジメチル
サルファイドまたはナトリウムシアノボロハイドライド
のような金属水素化物の存在下に、好ましくは、メタノ
ールまたはエタノール中のナトリウムボロハライドによ
り０〜４０℃好ましくは周囲温度で実施する。
還元をリチウム アルミニウム ハイドライド、ジボラ
ンまたはポラン／ジメチルサルファイドのような複合金
属水素化物によって行う場合には、基Ｒ中に存在するカ
ルボニル官能基を同時に還元してメチレン基を得ること
ができる。
ンまたはポラン／ジメチルサルファイドのような複合金
属水素化物によって行う場合には、基Ｒ中に存在するカ
ルボニル官能基を同時に還元してメチレン基を得ること
ができる。
ｄ）式：
の化合物と式：
Ｚｚ Ｒ＋ （■）
（式中、Ｒ＋ はカルボキシメチル、メトキシカルボニ
ルメチル、エトキシカルボニルメチルまたは２−ヒドロ
キシ−エチル基を示し、Ｚｚはハロゲン原子またはスル
ホニルオキシ基のような求核性脱離基、例えば、塩素、
臭素または沃素原子、またはメタンスルホニルオキシ、
ｐ−）ルエンスルホニルオキシまたはエトキシスルホニ
ルオキシ基を示し、または基Ｒ０のβ−水素原子と一緒
の２２は酸素原子を示す） の化合物との反応。
ルメチル、エトキシカルボニルメチルまたは２−ヒドロ
キシ−エチル基を示し、Ｚｚはハロゲン原子またはスル
ホニルオキシ基のような求核性脱離基、例えば、塩素、
臭素または沃素原子、またはメタンスルホニルオキシ、
ｐ−）ルエンスルホニルオキシまたはエトキシスルホニ
ルオキシ基を示し、または基Ｒ０のβ−水素原子と一緒
の２２は酸素原子を示す） の化合物との反応。
上記反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、メタノール１．エタノールまたはジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で、好ましくは水酸化ナトリ
ウムまたはカリウムターシャリ−ブトキシドのような酸
結合剤の存在下に、より好ましくは炭酸カリウム、水素
化ナトリウムまたはピリジン（ピリジンのような有機塩
基は溶媒としても使用できる）の存在下に、またはエチ
ル・ンオキサイドとの一般式■の２−ヒドロキシ−エト
キシ化合物の調製のために、０〜１００℃の温度で好ま
しくは２０〜８０℃の温度で好都合に実施する。
オキサン、メタノール１．エタノールまたはジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で、好ましくは水酸化ナトリ
ウムまたはカリウムターシャリ−ブトキシドのような酸
結合剤の存在下に、より好ましくは炭酸カリウム、水素
化ナトリウムまたはピリジン（ピリジンのような有機塩
基は溶媒としても使用できる）の存在下に、またはエチ
ル・ンオキサイドとの一般式■の２−ヒドロキシ−エト
キシ化合物の調製のために、０〜１００℃の温度で好ま
しくは２０〜８０℃の温度で好都合に実施する。
反応ａ）〜ｄ）において、反応性基は、反応中、通常の
保護基で保護することができ、この保護基は反応後通常
の方法により再び分離除去する。
保護基で保護することができ、この保護基は反応後通常
の方法により再び分離除去する。
カルボキシ基用の保護基の例には、ベンジル、ターシャ
リ−ブチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル
、ベンジロキシメチル、２−クロロエチルまたはメトキ
シメチル基、またはベンゾイルメチル基のようなフェナ
シル基があり；アミノまたはアルキルアミノ基用の保護
基にはアセチル、ベンゾイル、ターシャリーブトキシ力
ルポニル、ベンジロキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルまたはベンジル基があり；またヒドロキシ基用の保ｇ
！基には、例えば、トリチル、フルオレニルメチロキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル
基がある。
リ−ブチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル
、ベンジロキシメチル、２−クロロエチルまたはメトキ
シメチル基、またはベンゾイルメチル基のようなフェナ
シル基があり；アミノまたはアルキルアミノ基用の保護
基にはアセチル、ベンゾイル、ターシャリーブトキシ力
ルポニル、ベンジロキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルまたはベンジル基があり；またヒドロキシ基用の保ｇ
！基には、例えば、トリチル、フルオレニルメチロキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル
基がある。
使用する任意の保護基の必要に応じての分離は好ましく
は水性溶媒中、例えば、水、イソプロパ〕−ル／水、テ
トラヒドロフラン／′水中で、塩酸または硫酸のような
酸の存在下または水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムのようなアルカリ金属塩基の存在下に、０〜１００℃
の温度好ましくは反応混合物の沸点において加水分解に
より実施する。しかしながら、ベンジルまたはベンジロ
キシカルボニル基は水素化分解により、例えば、メタノ
ール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸のような溶
媒中のパラジウム／チャコールのような触媒の存在下の
水素により、必要に応じて塩酸のような酸の添加により
、０〜５０℃の温度好ましくは周囲温度で、１〜７バー
ル好ましくは３〜５バールの水素圧下に分離する。
は水性溶媒中、例えば、水、イソプロパ〕−ル／水、テ
トラヒドロフラン／′水中で、塩酸または硫酸のような
酸の存在下または水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムのようなアルカリ金属塩基の存在下に、０〜１００℃
の温度好ましくは反応混合物の沸点において加水分解に
より実施する。しかしながら、ベンジルまたはベンジロ
キシカルボニル基は水素化分解により、例えば、メタノ
ール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸のような溶
媒中のパラジウム／チャコールのような触媒の存在下の
水素により、必要に応じて塩酸のような酸の添加により
、０〜５０℃の温度好ましくは周囲温度で、１〜７バー
ル好ましくは３〜５バールの水素圧下に分離する。
Ｒがメトキシカルボニルメトキシまたはエトキシカルボ
ニルメトキシ基を示す式■の化合物を本発明によって得
る場合には、この化合物は加水分解によりＲがカルボキ
シ−メトキシ基である式■の相応する化合物に転化し得
る。
ニルメトキシ基を示す式■の化合物を本発明によって得
る場合には、この化合物は加水分解によりＲがカルボキ
シ−メトキシ基である式■の相応する化合物に転化し得
る。
この加水分解は塩酸、硫酸、リン酸またはトリクロロ酢
酸のような酸の存在下あるいは水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムのような塩基の存在下に、水、メタノー
ル、エタノール、エタノール／水、水／イソプロパ〕−
ルまたは水／ジオキサンのような適当な？８媒中で一１
０℃〜１２０°Ｃの温度、例えば、周囲温度または反応
混合物の沸点で実施する。
酸のような酸の存在下あるいは水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムのような塩基の存在下に、水、メタノー
ル、エタノール、エタノール／水、水／イソプロパ〕−
ルまたは水／ジオキサンのような適当な？８媒中で一１
０℃〜１２０°Ｃの温度、例えば、周囲温度または反応
混合物の沸点で実施する。
すでに前述しているとおり、本発明の新規化合物は鏡像
異性体、鏡像異性体混合物またはラセミ体の形であるい
はそのジアステレオ異性体対またはジアステレオ異性体
対混合物の形で存在し得る。
異性体、鏡像異性体混合物またはラセミ体の形であるい
はそのジアステレオ異性体対またはジアステレオ異性体
対混合物の形で存在し得る。
即ち、得られた式Ｉの化合物はそのジアステレオ異性体
にその物理的／化学的差異に基づいて、それ自体公知の
方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別
晶出により分離できる。かくして得られた１対の鏡像異
性体は、その後、その光学鏡像体にそれ自体公知の方法
〔アリンガーＮ、 Ｌ、およびエリソヒＷ、 Ｌ、 、
“トピックス イン ステレオケミストリー（Ｔｏ
ｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃ−ｈｅｍｉｓｔｒｙ）
”、Ｖｏｆｆｉ、５、ウィリー インターサイエン
ス（Ｗｉｌｅｙ、 Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９
７１を参照されたい〕、例えば、光学活性溶媒からの再
結晶により、またはラセミ化合物特に酸により塩を形成
する光学活性化合物との反応およびこの方法により得ら
れた塩混合物の例えば溶解性の差に基づくジアステレオ
異性体塩への分離により分離でき、遊離の鏡像異性体は
適当な化学剤の作用により単離する。特に有用である光
学活性酸には、酒石酸、ジー０−トルエン酒石酸、マレ
イン酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミ
ン酸、アスパラギン酸またはキナ酸の口およびＬ形があ
る。
にその物理的／化学的差異に基づいて、それ自体公知の
方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別
晶出により分離できる。かくして得られた１対の鏡像異
性体は、その後、その光学鏡像体にそれ自体公知の方法
〔アリンガーＮ、 Ｌ、およびエリソヒＷ、 Ｌ、 、
“トピックス イン ステレオケミストリー（Ｔｏ
ｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃ−ｈｅｍｉｓｔｒｙ）
”、Ｖｏｆｆｉ、５、ウィリー インターサイエン
ス（Ｗｉｌｅｙ、 Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９
７１を参照されたい〕、例えば、光学活性溶媒からの再
結晶により、またはラセミ化合物特に酸により塩を形成
する光学活性化合物との反応およびこの方法により得ら
れた塩混合物の例えば溶解性の差に基づくジアステレオ
異性体塩への分離により分離でき、遊離の鏡像異性体は
適当な化学剤の作用により単離する。特に有用である光
学活性酸には、酒石酸、ジー０−トルエン酒石酸、マレ
イン酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミ
ン酸、アスパラギン酸またはキナ酸の口およびＬ形があ
る。
明らかに光学的に純粋な形でも使用できる出発物質とし
て使用する化合物は文献から公知の方法〔“チアゾール
アンド インタ デリバテイブヅイン ヘテロサイク
リック コンパウンヅ（”Ｔｈ１ａｚｏｌｅ ａｎｄ
ｉｔｓ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ″ １ｎ１１
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、Ｖ
ｏ＃、３４、およびアトパンスズ イン へテロサイク
リック ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ
ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ）、Ｖ
ｏ１１７、ｐ、１ｏｏｒｒ。
て使用する化合物は文献から公知の方法〔“チアゾール
アンド インタ デリバテイブヅイン ヘテロサイク
リック コンパウンヅ（”Ｔｈ１ａｚｏｌｅ ａｎｄ
ｉｔｓ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ″ １ｎ１１
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、Ｖ
ｏ＃、３４、およびアトパンスズ イン へテロサイク
リック ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ
ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ）、Ｖ
ｏ１１７、ｐ、１ｏｏｒｒ。
（１９７４）を参照されたい〕によって得られるかまた
は文献公知である。ある場合には、これらの化合物は反
応混合物中にのみ存在し、従って、ある場合には、単離
できない。
は文献公知である。ある場合には、これらの化合物は反
応混合物中にのみ存在し、従って、ある場合には、単離
できない。
出発物質として使用する式■、■、■または■の化合物
は適当なアミンの相応するアルキル化によって得られる
。これらの幾つかはＥＰ−Ａ−２３９８１５に記載され
ている。
は適当なアミンの相応するアルキル化によって得られる
。これらの幾つかはＥＰ−Ａ−２３９８１５に記載され
ている。
Ｚ、が求核性脱離基を示す出発物質としての弐■の化合
物は相応するアセチル化合物の例えば複合金属水素化物
による還元によりあるいは相応するヒドロキシ化合物の
反応性誘導体への転化により得られる。
物は相応するアセチル化合物の例えば複合金属水素化物
による還元によりあるいは相応するヒドロキシ化合物の
反応性誘導体への転化により得られる。
出発物質として使用する弐■のエポキシドは、例えば、
適当なブロモ−またはトシルエタノールを水酸化ナトリ
ウムまたはカリウム水溶液と反応させることによって得
られる。
適当なブロモ−またはトシルエタノールを水酸化ナトリ
ウムまたはカリウム水溶液と反応させることによって得
られる。
さらにまた、得られる式■の化合物はその酸付加塩、特
に薬剤用途としての無機または有機酸による生理学上許
容される塩に転化できる。適当な酸には、例えば、塩酸
、臭酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、ク
エン酸、酒石酸およびマレイン酸がある。
に薬剤用途としての無機または有機酸による生理学上許
容される塩に転化できる。適当な酸には、例えば、塩酸
、臭酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、ク
エン酸、酒石酸およびマレイン酸がある。
すでに前述したように、式Ｉの新規化合物、その鏡像異
性体、その鏡像異性体またはラセミ体の混合物、または
少なくとも２個の不斉炭素原子を含む場合のジアステレ
オ異性体またはジアステレオ異性体混合物、およびこれ
らの酸付加塩、特に、薬剤用途としてのこれらの生理学
上許容し得る酸付加塩は価値ある薬理特性、即ち、血小
板凝集抑制効果以外に、代謝上の効果好ましくは血糖の
降下および生体脂肪の低減効果、およびアテローム原性
β−リポたん白ＶＬＤＬおよびＬＤＬの低減効果を有し
ている。さらにまた、上述した化合物の幾つかは同化活
性も有する。
性体、その鏡像異性体またはラセミ体の混合物、または
少なくとも２個の不斉炭素原子を含む場合のジアステレ
オ異性体またはジアステレオ異性体混合物、およびこれ
らの酸付加塩、特に、薬剤用途としてのこれらの生理学
上許容し得る酸付加塩は価値ある薬理特性、即ち、血小
板凝集抑制効果以外に、代謝上の効果好ましくは血糖の
降下および生体脂肪の低減効果、およびアテローム原性
β−リポたん白ＶＬＤＬおよびＬＤＬの低減効果を有し
ている。さらにまた、上述した化合物の幾つかは同化活
性も有する。
本発明の新規化合物の生理学的性質は次のようにして調
べた。
べた。
上−抗■里店五性
本発明の化合物の抗糖尿病活性は実験動物中の血糖降下
作用として測定できる。試験物質を１．５％メチルセル
ロース中に懸濁し、実験室飼育化マウスに食道チューブ
によって投与した。３０分後、体重ｋｇ当り１ｇのグル
コースを水中に熔解し皮下投与した。さらに３０分後、
血液を後眼窩神径静脈より採取した。血清中のグルコー
スの量を分析用フォトメーターを用いるヘキソキナーゼ
法を用いて測定した。
作用として測定できる。試験物質を１．５％メチルセル
ロース中に懸濁し、実験室飼育化マウスに食道チューブ
によって投与した。３０分後、体重ｋｇ当り１ｇのグル
コースを水中に熔解し皮下投与した。さらに３０分後、
血液を後眼窩神径静脈より採取した。血清中のグルコー
スの量を分析用フォトメーターを用いるヘキソキナーゼ
法を用いて測定した。
次の表において、この実験で観察した血糖降下を並行コ
ントロール群の％として示す。統計的評価は実験者のｔ
テストにより行い有意限界としてｐ＝０．０５を採用し
た。
ントロール群の％として示す。統計的評価は実験者のｔ
テストにより行い有意限界としてｐ＝０．０５を採用し
た。
化合物 コントトル群の値からの％変化（実施例
隘） 投与量（ｍｇ／ｋｇ）０．１ ０．３
１．０ 本発明化合物の抗脂肪活性は２つの実験によって示した
。
隘） 投与量（ｍｇ／ｋｇ）０．１ ０．３
１．０ 本発明化合物の抗脂肪活性は２つの実験によって示した
。
ａ）第１の実験においては、脂肪分解の増大を血清中の
グリセリンの増加によって測定した。実験手順は血糖降
下試験について上述した実験順序と同じである。グリセ
リン値は分析用フォトメーターを用いる酵素／熱量組合
せ試験によって測定した。結果は並行コントロール群の
パーセントとして次の表に示す。
グリセリンの増加によって測定した。実験手順は血糖降
下試験について上述した実験順序と同じである。グリセ
リン値は分析用フォトメーターを用いる酵素／熱量組合
せ試験によって測定した。結果は並行コントロール群の
パーセントとして次の表に示す。
化合物 コントローＩＳ群の値からの％変化（実
施例隘） 投与量（ｍｇ／ｋｇ）０．１ ０．３
１．０ ２ ＋４５４ ３ ＋３０９ ４ ＋８９１ ５ ＋８７８ ｂ）本発明の化合物の抗脂肪作用を測定する第２の実験
においては、脂肪組織の低下を例えば卵巣の脂肪組織に
おいて測定した。この目的で、化合物をマウスに１日に
１度食道チューブにより１．５％メチルセルロース懸濁
液で投与した。
施例隘） 投与量（ｍｇ／ｋｇ）０．１ ０．３
１．０ ２ ＋４５４ ３ ＋３０９ ４ ＋８９１ ５ ＋８７８ ｂ）本発明の化合物の抗脂肪作用を測定する第２の実験
においては、脂肪組織の低下を例えば卵巣の脂肪組織に
おいて測定した。この目的で、化合物をマウスに１日に
１度食道チューブにより１．５％メチルセルロース懸濁
液で投与した。
５日目に、卵巣の脂肪組織を切開し秤量した。
次の表は並行コントロール群のパーセントとしての結果
を示す。
を示す。
化合物 ｆｆ））トル群の値からの％変化（実施何
点） 投与量： Ｑ、 ３ （ｍｇ／ｋｇ）心臓上
の望ましくない副作用の発生は本発明の化合物において
は代謝上の効果を有する治療投与量範囲においては見ら
れない。この証拠は血糖降下作用の試験（前述参照）中
のマウスの心拍数の測定であった。化合物投与１時間後
、心拍数をＥＣＧ刺激タコグラフによって測定した。次
の表はコントロール群の％とじての心拍数の変化を示す
。
点） 投与量： Ｑ、 ３ （ｍｇ／ｋｇ）心臓上
の望ましくない副作用の発生は本発明の化合物において
は代謝上の効果を有する治療投与量範囲においては見ら
れない。この証拠は血糖降下作用の試験（前述参照）中
のマウスの心拍数の測定であった。化合物投与１時間後
、心拍数をＥＣＧ刺激タコグラフによって測定した。次
の表はコントロール群の％とじての心拍数の変化を示す
。
３ ＋３５ １０ｍｇ／ｋｇ２
（＋ ６．５ ） ０．３ｍｇ／
ｋｇ５ （＋２７） ０．３ｍｇ
／ｋｇさらにまた、本発明による物質の試験において、
有毒副作用は使用した投与量において観察されなかった
。本発明の物質は従って良好に許容されるものである。
（＋ ６．５ ） ０．３ｍｇ／
ｋｇ５ （＋２７） ０．３ｍｇ
／ｋｇさらにまた、本発明による物質の試験において、
有毒副作用は使用した投与量において観察されなかった
。本発明の物質は従って良好に許容されるものである。
従って、その薬理特性から、式■の新規化合物およびそ
の無機または有機酸による生理学上許容し得る酸付加塩
は糖尿病および肥満の両方の治療に、特に、肥満性糖尿
病の治療に適している。さらにまた、本発明の新規化合
物は特に糖尿病または肥満者において生ずる血液器官中
のアテローム性動脈硬化の予防および治療に使用できる
。本発明の物質は広範な投与量範囲に亘って何ら心臓ま
たは循環系に作用しないので、その必要投与量は個々人
の患者の代謝生理学的要求量に全く適合させることがで
きる。従って、成人においては、投与日量は１〜３００
０ｍｇ好ましくは１〜１０００ｇであり、１日当り１〜
４回に分割投与する。この目的のために、上述の化合物
を粉末、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、米菓また
は懸濁液のような通常のガレヌス製剤中に必要に応じて
他の活性物質と共に含有させ得る。
の無機または有機酸による生理学上許容し得る酸付加塩
は糖尿病および肥満の両方の治療に、特に、肥満性糖尿
病の治療に適している。さらにまた、本発明の新規化合
物は特に糖尿病または肥満者において生ずる血液器官中
のアテローム性動脈硬化の予防および治療に使用できる
。本発明の物質は広範な投与量範囲に亘って何ら心臓ま
たは循環系に作用しないので、その必要投与量は個々人
の患者の代謝生理学的要求量に全く適合させることがで
きる。従って、成人においては、投与日量は１〜３００
０ｍｇ好ましくは１〜１０００ｇであり、１日当り１〜
４回に分割投与する。この目的のために、上述の化合物
を粉末、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、米菓また
は懸濁液のような通常のガレヌス製剤中に必要に応じて
他の活性物質と共に含有させ得る。
さらにまた、本発明の化合物は犬のような体重多渦動物
の治療にその脂肪低減（脂肪分解）作用の結果として使
用でき、また動物の肥満における望しくない脂肪蓄積を
減じるのに、即ち、豚、肉牛、羊およびにわとりのよう
な肥育動物の肉質の改良にも使用できる。動物において
は、本発明の化合物は経口または非経口、例えば飼育添
加物としであるいは注射または植込みミニポンプにより
投与できる。投与日量は０．０１−１００ｍｇ／体重ｋ
ｇ好ましくは０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。
の治療にその脂肪低減（脂肪分解）作用の結果として使
用でき、また動物の肥満における望しくない脂肪蓄積を
減じるのに、即ち、豚、肉牛、羊およびにわとりのよう
な肥育動物の肉質の改良にも使用できる。動物において
は、本発明の化合物は経口または非経口、例えば飼育添
加物としであるいは注射または植込みミニポンプにより
投与できる。投与日量は０．０１−１００ｍｇ／体重ｋ
ｇ好ましくは０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
０、２３ ｇ （０，００１３３モル）の２−ヒドロキ
シ−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）エタナミ
ンと０．３ ｇ （０，００１３３モル）の１−（４−
カルボメトキシメトキシフェニル）−プロパン−２−オ
ンを１５ｎ＋ｊ！の無水アルコールに溶解し、０．０８
ｇ （０，００１３３モル）の氷酢酸および０．０８４
ｇ（０，００１３３モル）のナトリウムシアノボロハ
イドライドを加え、混合物を１６時間周囲温度で攪拌し
た。次いで、これを氷上に注ぎ塩酸で酸性化した。５分
後、アンモニアで０〜５℃でアルカリ性とし塩化メチレ
ンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸
発により濃縮し、シリカゲルカラムにより溶出剤として
酢酸エチル／メタノ−ル＝９：１を用いて精製した。得
られた塩基をエーテル性塩酸を用いて塩酸塩に転化した
。
シ−２−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）エタナミ
ンと０．３ ｇ （０，００１３３モル）の１−（４−
カルボメトキシメトキシフェニル）−プロパン−２−オ
ンを１５ｎ＋ｊ！の無水アルコールに溶解し、０．０８
ｇ （０，００１３３モル）の氷酢酸および０．０８４
ｇ（０，００１３３モル）のナトリウムシアノボロハ
イドライドを加え、混合物を１６時間周囲温度で攪拌し
た。次いで、これを氷上に注ぎ塩酸で酸性化した。５分
後、アンモニアで０〜５℃でアルカリ性とし塩化メチレ
ンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸
発により濃縮し、シリカゲルカラムにより溶出剤として
酢酸エチル／メタノ−ル＝９：１を用いて精製した。得
られた塩基をエーテル性塩酸を用いて塩酸塩に転化した
。
収 量：０．２７６ｇ（理論値の４６％）融 点＝７０
℃より（分解） 計算値：Ｃ５４，９４Ｈ５，８２Ｎ ６．７４ （Ｊ
１７．０７分析値： ５４．６０ ６，００ ７
．００ １？、４０’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００
ＭＨｚ 。
℃より（分解） 計算値：Ｃ５４，９４Ｈ５，８２Ｎ ６．７４ （Ｊ
１７．０７分析値： ５４．６０ ６，００ ７
．００ １？、４０’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００
ＭＨｚ 。
ＤＭＳＯ／ＣＤ３０Ｄ）によれば、ジアステレオ異性体
対の約１：１混合物が存在する。
対の約１：１混合物が存在する。
デルタ＝１．１７ｐｐｍ （ｄ、 ＣＨＣＨ３）デル
タ＝１．２０ｐｐｍ （ｄ、 ＣＨ−Ｃ且、）実施例
１と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（６−クロロ−
ピリジン−２−イル）エタナミンを１− （４−（２−
ヒドロキシエトキシ）フェニル）プロパン−２−オンお
よびナトリウムシアノボロハイドライドと反応させ、次
いで生成物をシリカゲルカラムにより溶出剤として酢酸
エチル／メタノール＝９：１を用いて精製することによ
って調製した。得られた塩基はエーテル性塩酸を用いて
塩酸塩に転化した。
タ＝１．２０ｐｐｍ （ｄ、 ＣＨ−Ｃ且、）実施例
１と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（６−クロロ−
ピリジン−２−イル）エタナミンを１− （４−（２−
ヒドロキシエトキシ）フェニル）プロパン−２−オンお
よびナトリウムシアノボロハイドライドと反応させ、次
いで生成物をシリカゲルカラムにより溶出剤として酢酸
エチル／メタノール＝９：１を用いて精製することによ
って調製した。得られた塩基はエーテル性塩酸を用いて
塩酸塩に転化した。
収 率：理論値の６５％
融 点＝６８℃（分解）
計算値：Ｃ５５，８１１１６，２４Ｎ ７．２３ （
１１８，３０分析値： ５５．６０ ６．４６
７．０９ １８．４７’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４０
０ＭＩＩｚ、ｄ ６ ＤＭＳＯ／ＣＤ：１００）によ
れば、ジアステレオ異性体対のおよそ１：１混合物が存
在する。
１１８，３０分析値： ５５．６０ ６．４６
７．０９ １８．４７’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４０
０ＭＩＩｚ、ｄ ６ ＤＭＳＯ／ＣＤ：１００）によ
れば、ジアステレオ異性体対のおよそ１：１混合物が存
在する。
デルタ＝１．１２ ｌｐｐｍ （ｄ、 ＞ＣＨＣＨ
３）デルタ＝１．１３６ｐｐｍ （ｄ、 ＞ＣＨ”
ＣＨ＝ ）３．６ ｇ （０，００９５モル）のＮ−（
２−（４−カルボキシメトキシメトキシフェニル）−１
−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２−（６−クロロ
−ピリジン−２−イル）エタナミンを２０＋ｎｊ！のメ
タノールに溶解し、５０ｍ１（０，０５モル）のＩＮ水
酸化ナトリウム溶液を添加した。溶液を３０分間周囲温
度で攪拌し、次いで５０ｍ１のＩＮ塩酸（０，０５モル
）で中和した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を２０１１
１１の水と２０ｍｊ！のメタノールで１６時間攪拌し、
吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄した。
３）デルタ＝１．１３６ｐｐｍ （ｄ、 ＞ＣＨ”
ＣＨ＝ ）３．６ ｇ （０，００９５モル）のＮ−（
２−（４−カルボキシメトキシメトキシフェニル）−１
−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２−（６−クロロ
−ピリジン−２−イル）エタナミンを２０＋ｎｊ！のメ
タノールに溶解し、５０ｍ１（０，０５モル）のＩＮ水
酸化ナトリウム溶液を添加した。溶液を３０分間周囲温
度で攪拌し、次いで５０ｍ１のＩＮ塩酸（０，０５モル
）で中和した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を２０１１
１１の水と２０ｍｊ！のメタノールで１６時間攪拌し、
吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄した。
収 量：１．８ｇ（理論値の５２％）
融 点： ２１８℃（分解）
計算値： Ｃ５９，２５Ｈ５，８０Ｎ７．６８分析値
： ５９．４７ ５．８３ ７．５５’Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（４００ＭＩＩｚ 。
： ５９．４７ ５．８３ ７．５５’Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（４００ＭＩＩｚ 。
Ｄ ６− ＤＭＳＯ／ＣＤ３０Ｄ）によれば、ジアステ
レオ異性体対のおよそ３：２混合物が存在する。
レオ異性体対のおよそ３：２混合物が存在する。
デルタ＝４．９２ｐｐｍ （ｄ、 ＞ＣＨ−Ｃ旦、）
デルタ＝４．９８ｐｐｍ （ｄ、＞ＣＨ−二重、）尖
侮炎−土 ９．３ｇのジアステレオ異性体ＡとＢの３：２混合物を
６００ｍｎのメタノールと９００ｍｊ２の水中に熱溶解
し、水浴中で冷却して結晶化させた。
デルタ＝４．９８ｐｐｍ （ｄ、＞ＣＨ−二重、）尖
侮炎−土 ９．３ｇのジアステレオ異性体ＡとＢの３：２混合物を
６００ｍｎのメタノールと９００ｍｊ２の水中に熱溶解
し、水浴中で冷却して結晶化させた。
この結晶工程を３６０ｍ１のメタノール＋４５０ｍ１の
水および２５０ ｍｌのメタノール＋３８゜ｒａｌｌの
水とで３回繰返した。ジアステレオ異性体Ａの対を約９
６％の純度で得た。
水および２５０ ｍｌのメタノール＋３８゜ｒａｌｌの
水とで３回繰返した。ジアステレオ異性体Ａの対を約９
６％の純度で得た。
収 量：１ｇ（理論値の１７．２％）
融点：２３４℃
計算値：Ｃ５９，２６８５，８０Ｎ ７．６７ Ｃ１
９，７１分析値： ５９．０？ ５．６９ ７
，６６ ９．９７’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（
４００ＭＩＩｚ、ＣＤ３０Ｄ／Ｄ ６− ＤＭＳＯ） デルタ＝４．９４９ｐｐｍ （ｄｄ、 ＞ＣＨ−ＯＨ
ジアステレオ 生体Ｂの対： ３．６ ｇ （０，００９５モル）のＮ−（２−（４−
カルボキシメトキシメトキシフェニル）−１−メチルエ
チル〕−２−ヒドロキシ−２−（６−クロロ−ピリジン
−２−イル）エタナミンのジアステレオ異性体ＡとＢの
対の１：１混合物を２０ｎｌのメタノールと５０ ｍｌ
（０，０５モル）のＩＮ水酸化ナトリウム溶液中で周
囲温度で４５分間攪拌した。溶液を５０ｍ１のＩＮ塩酸
と混合し乾燥させた。残留物を２０ｍ１のメタノールと
２０ｍｊ！の水で一夜攪拌し、沈殿した固形生成物を吸
引濾過した。母液を蒸発により濃縮し、残留物を２５ｍ
１の水ですり砕し、次いで２回、それぞれ、５０ｎｊ！
と３０ｍｊｌ！のアセトンで処理し、吸引濾過した。ジ
アステレオ異性体Ｂの対は９０％の純度で塩酸塩の形で
存在していた。
９，７１分析値： ５９．０？ ５．６９ ７
，６６ ９．９７’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（
４００ＭＩＩｚ、ＣＤ３０Ｄ／Ｄ ６− ＤＭＳＯ） デルタ＝４．９４９ｐｐｍ （ｄｄ、 ＞ＣＨ−ＯＨ
ジアステレオ 生体Ｂの対： ３．６ ｇ （０，００９５モル）のＮ−（２−（４−
カルボキシメトキシメトキシフェニル）−１−メチルエ
チル〕−２−ヒドロキシ−２−（６−クロロ−ピリジン
−２−イル）エタナミンのジアステレオ異性体ＡとＢの
対の１：１混合物を２０ｎｌのメタノールと５０ ｍｌ
（０，０５モル）のＩＮ水酸化ナトリウム溶液中で周
囲温度で４５分間攪拌した。溶液を５０ｍ１のＩＮ塩酸
と混合し乾燥させた。残留物を２０ｍ１のメタノールと
２０ｍｊ！の水で一夜攪拌し、沈殿した固形生成物を吸
引濾過した。母液を蒸発により濃縮し、残留物を２５ｍ
１の水ですり砕し、次いで２回、それぞれ、５０ｎｊ！
と３０ｍｊｌ！のアセトンで処理し、吸引濾過した。ジ
アステレオ異性体Ｂの対は９０％の純度で塩酸塩の形で
存在していた。
収 率：１ｇ（理論値の５６％）
融 点二８０℃より（分解）
計算値：Ｃ５３，８７Ｈ５，５２Ｎ ６．９７ ＣＪ
１７．６６分析値： ５３．８２ ５．６６ ６
．８６ １７．５０’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００
ＭＩｌｚ、ＣＤ３０Ｄ ／Ｄ ６− ＤＭＳＯ）デル
タ＝４．９０７ｐｐｍ （ｄｄ、 ＞ＣＨ−ＯＨ）
ｌ／ ジアステレオ 外体Ａの対： ４８、６ ｇのジアステレオ異性体対の１＝１混合物を
５００ｍ１の熱アセトンに溶解し水浴中で冷却して結晶
せしめ、それによってジアステレオ異性体Ｂ対Ａが約８
：２の混合物（収量１５．５ ｇ、融点１３４℃）を得
た。母液の容量を２００ｍ１に減じ、これを−夜冷凍器
内で冷却した。沈澱生成物を吸引濾過し、１５０ｍ１の
熱アセトンに溶解し、水浴中で冷却して結晶化させた。
１７．６６分析値： ５３．８２ ５．６６ ６
．８６ １７．５０’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００
ＭＩｌｚ、ＣＤ３０Ｄ ／Ｄ ６− ＤＭＳＯ）デル
タ＝４．９０７ｐｐｍ （ｄｄ、 ＞ＣＨ−ＯＨ）
ｌ／ ジアステレオ 外体Ａの対： ４８、６ ｇのジアステレオ異性体対の１＝１混合物を
５００ｍ１の熱アセトンに溶解し水浴中で冷却して結晶
せしめ、それによってジアステレオ異性体Ｂ対Ａが約８
：２の混合物（収量１５．５ ｇ、融点１３４℃）を得
た。母液の容量を２００ｍ１に減じ、これを−夜冷凍器
内で冷却した。沈澱生成物を吸引濾過し、１５０ｍ１の
熱アセトンに溶解し、水浴中で冷却して結晶化させた。
この手順を１００ｍｊ！のアセトンおよび７０ｍ１のア
セトンで繰返し、融点１０８℃を有する生成物６ｇを得
た。この６ｇを６０Ｉｌ１１および４０ｍ１のアセトン
でさらに２回再結晶させてジアステレオ異性体Ａの純粋
対を得た。
セトンで繰返し、融点１０８℃を有する生成物６ｇを得
た。この６ｇを６０Ｉｌ１１および４０ｍ１のアセトン
でさらに２回再結晶させてジアステレオ異性体Ａの純粋
対を得た。
収 量：４ｇ（理論値の１６．５％）
融点＝１０９〜１１０℃
計算値：Ｃ６１，６２Ｈ６，６０Ｎ ７．９８ １！１
０．１０分析値： ６１．５５ ６．６４ ７．
８６ １０．３０’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（４
００Ｍｆｌｚ 、 ＣＤ Ｃ１３）デルタ−４，６２０
ｐｐｍ （ｄｄ、 ＞ＣＨ−ＯＨ）ジアステレオ異
性体Ｂの対 １５、５ ｇのジアステレオ異性体対の混合物ＣＢ：Ａ
＝約８：２）をそれぞれ、６００ｍｊ？、５００ｍ２．
４００ｍＪおよび３５０ｎ１のアセトンから４回再結晶
させた。ジアステレオ異性体Ｂの対を純度９６〜９８％
で得た。
０．１０分析値： ６１．５５ ６．６４ ７．
８６ １０．３０’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスペクトル（４
００Ｍｆｌｚ 、 ＣＤ Ｃ１３）デルタ−４，６２０
ｐｐｍ （ｄｄ、 ＞ＣＨ−ＯＨ）ジアステレオ異
性体Ｂの対 １５、５ ｇのジアステレオ異性体対の混合物ＣＢ：Ａ
＝約８：２）をそれぞれ、６００ｍｊ？、５００ｍ２．
４００ｍＪおよび３５０ｎ１のアセトンから４回再結晶
させた。ジアステレオ異性体Ｂの対を純度９６〜９８％
で得た。
収 率ニアｇ（理論値の５６．５％）
融点＝１４２〜１４３℃
計算値：Ｃ６１，６２Ｉ＋ ７．９８ Ｎ ７．９８
ＣＬｌｏ、１０分析値： ６１．４５ ８．０
１ ７．６８ ９．９８’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスペ
クトル（４００ＭＩＩｚ ＳＣＤ Ｃ１３）デルり＝４
．６８６ｐｐｍ （ｄｄ、 ＞ＣＨ−ＯＨ）ス１」
１−上 １個のコーティング錠剤は次の成分を含有する：（１）
活性物質 １０．０ｍｇ（２）
ラクトース ６９．０ ｍｇ（３）
コーンスターチ ３５．０ ｍｇ（４）
ポリビニルピロリドン
５．Ｏｍｇ（５） ステアリン ６窒
マグネシウム １．０ ｍ
ｇ１２０．０ｍｇ １寸−−１１ （１１＋ （２） ＋ （３）を−緒に混合し、水溶液
中の（４）で湿潤させた。湿性塊を１．６ ｍｍメッシ
ュ度を有するスクリーンに通し、４５℃で循還送風ドラ
イヤー中で乾燥させた。乾燥粒をＩｎ＋ｍのメッシュ度
を有するスクリーンに通し、（５）を混合した。最終混
合物を圧縮加工して錠剤コアを調製した。
ＣＬｌｏ、１０分析値： ６１．４５ ８．０
１ ７．６８ ９．９８’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒスペ
クトル（４００ＭＩＩｚ ＳＣＤ Ｃ１３）デルり＝４
．６８６ｐｐｍ （ｄｄ、 ＞ＣＨ−ＯＨ）ス１」
１−上 １個のコーティング錠剤は次の成分を含有する：（１）
活性物質 １０．０ｍｇ（２）
ラクトース ６９．０ ｍｇ（３）
コーンスターチ ３５．０ ｍｇ（４）
ポリビニルピロリドン
５．Ｏｍｇ（５） ステアリン ６窒
マグネシウム １．０ ｍ
ｇ１２０．０ｍｇ １寸−−１１ （１１＋ （２） ＋ （３）を−緒に混合し、水溶液
中の（４）で湿潤させた。湿性塊を１．６ ｍｍメッシ
ュ度を有するスクリーンに通し、４５℃で循還送風ドラ
イヤー中で乾燥させた。乾燥粒をＩｎ＋ｍのメッシュ度
を有するスクリーンに通し、（５）を混合した。最終混
合物を圧縮加工して錠剤コアを調製した。
コアの重量’ １２０ｍｇ直径 ：
７．Ｏｍｍ 曲率半径 ： ６． Ｏｎ＋ｍこ
のようにして得られた錠剤コアを公知の方法で本質的に
砂糖とタルクからなるコーティングでコートした。この
コーティングは着色骨も含有し得る。最終コーティング
錠剤をワックスでにいた。
７．Ｏｍｍ 曲率半径 ： ６． Ｏｎ＋ｍこ
のようにして得られた錠剤コアを公知の方法で本質的に
砂糖とタルクからなるコーティングでコートした。この
コーティングは着色骨も含有し得る。最終コーティング
錠剤をワックスでにいた。
コーティング錠剤の重量： １８０．０ｍｇ１個の
コーティング錠剤は次の成分を含有する：（１）活性成
分 ５０．０ｍｇ（２） ラクトン
１１０．０ｍｇ（３） コーンスタ
ーチ ５０．０ｍｇ＜４） ＊：リビニ
ルピＵすＦン８． Ｏｍｇ（５） ステアリン 酸
マグネシウム １．２ ｍ
ｇ２２０．０ｍｇ 調製 錠剤は実施例１と同様にして調製した。
コーティング錠剤は次の成分を含有する：（１）活性成
分 ５０．０ｍｇ（２） ラクトン
１１０．０ｍｇ（３） コーンスタ
ーチ ５０．０ｍｇ＜４） ＊：リビニ
ルピＵすＦン８． Ｏｍｇ（５） ステアリン 酸
マグネシウム １．２ ｍ
ｇ２２０．０ｍｇ 調製 錠剤は実施例１と同様にして調製した。
コアの重量： ２２０．０ｍｇ直径
： ９．Ｏｍｍ 曲率半径 ： ８．０ｍｍコーテ
ィング錠剤の重量 ’ ３００．
０ｍｇ組成： １個の錠剤は次を含有する： （１） 活性成分 １５０．０ｍｇ（
２） ラクトース ８６．０ ｍｇ（
３） コーンスターチ ５０．８ｍｇ（４
）微結晶セルロース ２５．０ｍｇ（５）
ポリビニルピロリドン
７．Ｏｍｇ（６） ステアリン 酸マグ
ネシウム １．２ｍｇ３２
０．０ｍｇ ｔＪ藩」ヨ （１） ＋ （２） ＋ （３） ＋ （４１＋ （５
）を−緒に混合し、水で湿潤させた。湿性塊を１．６
ｍｍのメッシュ度のスクリーンに通し４５℃で乾燥させ
た。乾燥粒を同じスクリーンに再び通し、（６）と混合
した。錠剤を最終混合物から圧縮加工した。
： ９．Ｏｍｍ 曲率半径 ： ８．０ｍｍコーテ
ィング錠剤の重量 ’ ３００．
０ｍｇ組成： １個の錠剤は次を含有する： （１） 活性成分 １５０．０ｍｇ（
２） ラクトース ８６．０ ｍｇ（
３） コーンスターチ ５０．８ｍｇ（４
）微結晶セルロース ２５．０ｍｇ（５）
ポリビニルピロリドン
７．Ｏｍｇ（６） ステアリン 酸マグ
ネシウム １．２ｍｇ３２
０．０ｍｇ ｔＪ藩」ヨ （１） ＋ （２） ＋ （３） ＋ （４１＋ （５
）を−緒に混合し、水で湿潤させた。湿性塊を１．６
ｍｍのメッシュ度のスクリーンに通し４５℃で乾燥させ
た。乾燥粒を同じスクリーンに再び通し、（６）と混合
した。錠剤を最終混合物から圧縮加工した。
錠剤の重量： ３２０．０ｍｇ直径
： １０．Ｏｍｇ 錠剤は分割用ノツチを付けられて半分に割ることができ
る。
： １０．Ｏｍｇ 錠剤は分割用ノツチを付けられて半分に割ることができ
る。
スＵ
組成：
１個のカプセルは次を含有する：
カプセルケーシング：硬質ｔラチンカブｔル、サイズ３
カプセル含有物： （１）活性成分 １００．０ｍｇ（２）
ラクトースＸＩＨｚＯ３８，Ｏｍｇ（３）乾燥コー
ンスターチ ６０．０ｍｇ（４） ステアリ
ン 酸マグネシウム ２．
０ｍｇカプセル充填物重量； ２００．Ｏｍｇ（５
）蒸留水 ｑ、ｓ。
カプセル含有物： （１）活性成分 １００．０ｍｇ（２）
ラクトースＸＩＨｚＯ３８，Ｏｍｇ（３）乾燥コー
ンスターチ ６０．０ｍｇ（４） ステアリ
ン 酸マグネシウム ２．
０ｍｇカプセル充填物重量； ２００．Ｏｍｇ（５
）蒸留水 ｑ、ｓ。
里−袈
少量のラクトースを蒸留水に約１０％溶解した（粒状化
液）。活性成分、残余のラクトースおよびコーンスター
チを一緒に混合し、上記の粒状化液で湿潤した。塊状物
をスクリーニングし、乾燥し、１回以上スクリーニング
したのち、硫酸マグネシウムと均質に混合した。微細粒
子を適当な装置でカプセル中に詰め込んだ。
液）。活性成分、残余のラクトースおよびコーンスター
チを一緒に混合し、上記の粒状化液で湿潤した。塊状物
をスクリーニングし、乾燥し、１回以上スクリーニング
したのち、硫酸マグネシウムと均質に混合した。微細粒
子を適当な装置でカプセル中に詰め込んだ。
イル）エタナミンを含有する硬質ゼラチンカプセ止
組成：
カプセルケーシング：硬質ゼラチンカプセル、サイズ１
カプセル含有物： （１）活性成分 ２００．０ｍｇ （２） ラクトースＸｌＨ２Ｏ４７，０ｍｇ（３）乾
燥コーンスターチ ７０．０ ｍｇ（４）
ステアリン ６変マグネシウム
３．０ｍｇカプセル充填物重量： ３２０
．Ｏｍｇ（５）蒸留水 ｑ、ｓ。
カプセル含有物： （１）活性成分 ２００．０ｍｇ （２） ラクトースＸｌＨ２Ｏ４７，０ｍｇ（３）乾
燥コーンスターチ ７０．０ ｍｇ（４）
ステアリン ６変マグネシウム
３．０ｍｇカプセル充填物重量： ３２０
．Ｏｍｇ（５）蒸留水 ｑ、ｓ。
別Ｌｆ側
少量のラクトースを蒸留水に約１０％で溶解した（粒状
化液）。活性成分、残余のラクトースおよびコーンスタ
ーチを一緒に混合し、上記粒状化液で湿潤させた。塊状
物をスクリーニングし、乾燥し、１回以上スクリーニン
グし、硫酸マグネシウムと均質に混合した。微細粒子を
適当な装置でカプセル中に詰め込んだ。
化液）。活性成分、残余のラクトースおよびコーンスタ
ーチを一緒に混合し、上記粒状化液で湿潤させた。塊状
物をスクリーニングし、乾燥し、１回以上スクリーニン
グし、硫酸マグネシウムと均質に混合した。微細粒子を
適当な装置でカプセル中に詰め込んだ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中、Ｒはカルボキシメトキシ、カルボメトキシメト
キシ、エトキシカルボニルメトキシまたは２−ヒドロキ
シエトキシ基を示す）の新規なピリジルエタノールアミ
ン、その光学異性体、ジアステレオ異性体、および酸付
加塩。 ２、Ｎ−〔−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フ
ェニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２−
（６−クロロ−ピリジン−２−イル）エタナミン、その
光学異性体、ジアステレオ異性体および酸付加塩。 ３、無機または有機酸による請求項１または２記載の化
合物の生理学上許容し得る塩。 ４、請求項１または２記載の化合物または請求項３記載
の生理学上許容し得る酸付加塩を任意成分としての１種
またはそれ以上の不活性担体および／または希釈剤と共
に含有する薬剤組成物。 ５、糖尿病、肥満症の治療およびアテローム性動脈硬化
の治療および予防に適する薬剤組成物調製用の請求項１
〜３の少なくとも１項に記載した化合物の使用。 ６、請求項１〜３の少なくとも１項に記載の化合物を１
種またはそれ以上の担体および／または希釈剤に非化学
的方法により含有させることを特徴とする請求項４記載
の薬剤組成物の調製方法。 ７、ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｙ＿１は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示し、Ｙ＿２は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは請求項１または２に定義したとおりである
） の基を示すが、基Ｙ＿１またはＹ＿２の少なくとも１つ
は水素原子を示すべきである〕 の化合物を、式； Ｚ＿１−Ｕ（III） 〔式中、Ｕは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは請求項１または２に定義したとおりであり
、Ｚ＿１及びＶは一緒に１つの結合を示すか、またはＺ
＿１は求核性脱離基を示しＶは水素原子を示す） の基を示す〕 の化合物と反応させるか；または ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒは請求項１または２で定義したとおりである
） のカルボニル化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） のアミンで還元的にアミノ化するか；またはｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは請求項１または２で定義したとおりである
） の化合物を還元するか；または ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式： Ｚ＿２−Ｒ＿１（IX） （式中、Ｒ＿１はカルボキシメチル、メトキシカルボニ
ルメチル、エトキシカルボニルメチルまたは２−ヒドロ
キシエチル基であり、Ｚ＿２はハロゲン原子またはスル
ホニルオキシ基のような求核性脱離基を示し、または基
Ｒ＿１のベーター水素原子と一緒のＺ＿２は酸素原子を
示す） の化合物と反応させ； そして、反応ａ）〜ｄ）においては、反応中、反応性基
を反応後に通常の手段で再び分離する通常の保護基によ
って保護することができ； さらに、必要に応じて、Ｒがメトキシカルボニルメチル
またはエトキシカルボニルメトキシ基である、かくして
得た式 I の化合物を加水分解によりＲがカルボキシメ
トキシ基を示す式 I の相応する化合物に転化するか；
および／またはかくして得た式 I の化合物をその光学
異性体およびジアステレオ異性体に分割するか；および
／またはかくして得た式 I の化合物をその酸付加塩、
特に、その生理学上許容し得る酸付加塩に転化すること
を特徴とする請求項１または３の少なくとも１項に記載
の新規なピリジルエタノールアミンの調製方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3729284.6 | 1987-09-02 | ||
| DE19873729284 DE3729284A1 (de) | 1987-09-02 | 1987-09-02 | Neue heteroarylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0196172A true JPH0196172A (ja) | 1989-04-14 |
Family
ID=6335037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63219623A Pending JPH0196172A (ja) | 1987-09-02 | 1988-09-01 | 新規なピリジルエタノールアミン類、これら化合物を含有する薬剤組成物およびそれらの調整方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0305845B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0196172A (ja) |
| KR (1) | KR890005056A (ja) |
| AT (1) | ATE81851T1 (ja) |
| AU (1) | AU617353B2 (ja) |
| CA (1) | CA1331005C (ja) |
| DE (2) | DE3729284A1 (ja) |
| DK (1) | DK486988A (ja) |
| FI (1) | FI884003L (ja) |
| IL (1) | IL87620A0 (ja) |
| NZ (1) | NZ226006A (ja) |
| PT (1) | PT88392B (ja) |
| ZA (1) | ZA886501B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005538081A (ja) * | 2002-07-17 | 2005-12-15 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | コレステロール生合成の阻害剤としての新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体、その調製方法、および新規な誘導体を含有する医薬組成物 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4918086A (en) * | 1987-08-07 | 1990-04-17 | Ciba-Geigy Corporation | 1-nitro-2,2-diaminoethylene derivatives |
| DE4006794A1 (de) * | 1990-03-03 | 1991-09-05 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von aminoethanolderivaten |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3615293A1 (de) * | 1986-05-06 | 1987-11-12 | Bayer Ag | Verwendung von heteroarylethylaminen zur leistungsfoerderung bei tieren, heteroarylethylamine und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1287061C (en) * | 1986-06-27 | 1991-07-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridine ethanolamine derivatives |
| DE3627663A1 (de) * | 1986-08-14 | 1988-03-03 | Bayer Ag | Heteroarylethylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren |
| EP0281841B1 (de) * | 1987-03-07 | 1990-11-14 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-4,6-dihalogenpyridinen |
-
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-
1988
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- 1988-08-22 DE DE8888113612T patent/DE3875563D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-22 EP EP88113612A patent/EP0305845B1/de not_active Expired - Lifetime
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- 1988-08-31 CA CA000576154A patent/CA1331005C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-31 FI FI884003A patent/FI884003L/fi not_active Application Discontinuation
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- 1988-09-01 DK DK486988A patent/DK486988A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-09-01 KR KR1019880011275A patent/KR890005056A/ko not_active Withdrawn
- 1988-09-01 ZA ZA1988/06501A patent/ZA886501B/en unknown
- 1988-09-01 JP JP63219623A patent/JPH0196172A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005538081A (ja) * | 2002-07-17 | 2005-12-15 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | コレステロール生合成の阻害剤としての新規なピリジルエタノール（フェニルエチル）アミン誘導体、その調製方法、および新規な誘導体を含有する医薬組成物 |
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| PT88392A (pt) | 1989-07-31 |
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| IL87620A0 (en) | 1989-01-31 |
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