JPH0196191A - ２’−デオキシウリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規な２′−デオキシウリジン誘導体に関す
る。本発明の２′−デオキシウリジン誘導体は、優れた
制癌作用を発揮し、抗腫瘍剤として有用である。

従来の技術及びその問題点 従来、一般式 （式中、Ａ及びＢは、一方がベンジル基又は置換ベンジ
ル基であり、他方が２′−デオキシウリジンの糖水酸基
の保護基を意味する。）で表わされる２′　−デオキシ
ウリジン誘導体が、特開昭５８−９９４９９号、特開昭
５９−７０６９、９号、特開昭５９−９３０９６号、特
開昭６０−６１５１９号、特開昭６１＝ １０６５９３号公報に記載されており、これら化合物は
抗腫瘍剤である２′−デオキシ−５−フルオロウリジン
（以下、ＦｕｄＲと略す）の毒性が強く、安全域が狭い
という欠点をある程度改善しているが、まだ、十分とは
言えない。

問題点を解決するだめの手段 本発明者らは、ＦｕｄＲの欠点を十分に改善した２′−
デオキシウリジン誘導体を開発すべく、鋭意研究した結
果、この目的を達成しつる本願化合物を見出し、本発明
を完成するに至った。

本発明化合物は、下記一般式で表わされる。

（式中Ｒ１及びＲ２は、一方が／ＸＸロジン換ベンジル
基であり、他方は低級アルキル基、低級アルケニル基、
チエニルメチル基、ピリジルメチル基、カルバモイルメ
チル基、低級アルキルスルホニル基、フェニルスルホニ
ル基、チエニルメチルカルボニル基、低級アルキル置換
チエニルカルボニル基、チアゾリジニルカルボニル基、
リルニル基、Ｎ、　Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基
又は Ｒ３ −Ｐ＝０　基を示す。ここでＲ３及びＲ４は、Ｒ４ 同−又は相異なって、水素原子、低級アルキル基又はア
ルカリ金属を示す。） で表わされる２′−デオキシウリジン誘導体。

上記一般式（Ｉ）中、Ｒ，及びＲ２で示される低級アル
キル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル等の炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝
状のアルキル基を、低級アルケニル基としてはビニル、
アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、ペンテニル、ヘ
キセニル等の炭素数１〜６の直鎖状あるいは分校状のア
ルケニル基を、アルカリ金属としてはナトリウム、カリ
ウム等を、ハロゲンとしては弗素、塩素、沃素をそれぞ
れ挙げることができる。また、低級アルキルスルホニル
基としては上記低級アルキル基で置換されたスルホニル
基を、低級アルキル置換チエニルカルボニル基としては
上記低級アルキル基で置換されたチエニルカルボニル基
を、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基としては２
個の上記低級アルキル基で置換されたカルバモイル基を
それぞれ挙げることができる。

本発明化合物は、ＦｕｃｊＲの毒性が強く、安全域が狭
いという従来の欠点を改善した優れた制癌作用を有して
おり、下記製造工程１〜３で製造される。

く製造工程１〉 一般式 （式中、Ｒ６及びＲ６は、一方が水素原子、他方がハロ
ゲン置換ベンジル基、低級アルキル基、低級アルケニル
基、チエニルメチル基、ピリジルメチル基又はカルバモ
イルメチル基を示す。）で表わされる２′　−デオキシ
ウリジン誘導体に、一般式 ％式％（） （式中、Ｒ７は、上記Ｒ５及びＲ６のいずれか一方がハ
ロゲン置換ベンジル基である場合には低級アルキル基、
低級アルケニル基、チエニルメチル基、ピリジルメチル
基又はカルバモイルメチル基を示し、上記Ｒ５及びＲ６
のいずれか一方が低級アルキル基、低級アルケニル基、
チエニルメチル基、ピリジルメチル基又はカルバモイル
メチル基である場合にはハロゲン置換ベンジル基を示す
。Ｘは、ハロゲン原子を示す。）で表わされるハロゲン
化物を、溶媒中、塩基性化合物の存在下、反応させるこ
とにより、下記構造を有する本発明化合物を製造しうる
。

（式中、Ｒ８及びＲ９は、一方が）＼ロゲン置換ベンジ
ル基であり、他方は低級アルキル基、低級アルケニル基
、チエニルメチル基、ピリジルメチル基又はカルバモイ
ルメチル基を示す。）で表わされる２′−デオキシウリ
ジン誘導体。

溶媒としては、水、テトラハイドロフラン、ジオキサン
、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等が用い
られる。塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属である。Ｘのハロゲ
ン原子としては塩素、臭素、沃素である。ハロゲン化物
及び塩基性化合物の反応割合は、それぞれ原料化合物に
対し、通常、等モル−５倍モルであり、室温〜６０℃、
３〜１２時間で反応は完結する。

く製造工程２〉 一般式 （式中、ＲＩＯ及びＲ１＋は、一方が水素原子、他方が
ハロゲン置換ベンジル基を示す。）で表わされる２′−
デオキシウリジン誘導体に、一般式 ％式％（１） （式中、ＲＩ２は、低級アルキルスルホニル基又はフェ
ニルスルホニル基を示す。Ｘは前記に同じ。） で表わされる化合物、又は一般式 ％式％（２） （式中、Ｒ４２′は、チエニルメチル基、低級アルキル
置換チエニル基、チアゾリジニルメチルカルボニル基、
リルニル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基又
は ＯＲ３′ −ｐ＝ｏ　　基を示す。ここでＲ３′及びＲ４′ＯＲ４
′ は、低級アルキル基を示す。） で表わされるカルボン酸若しくはその反応性誘導体を、
溶媒中又は非溶媒中、塩基性化合物の存在下、反応させ
ることにより、下記構造を有する本発明化合物を製造上
うる。

（式中、ＲＩ３及びＲ４４は、一方が）＼ロゲン置換ベ
ンジル基であり、他方は低級アルキルスルホニル基、フ
ェニルスルホニル基、チエニルメチルカルボニル基、低
級アルキル置換チエニルカルボニル基、チアゾリルメチ
ルカルボニル基、リルニル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル
カルバモイル基又は ＯＲ３′ ■ −Ｐ＝０　基を示す。ここでＲ３′及びＲ４′ＯＲ４′ は前記に同じ。） で表わされる２′−デオキシウリジン誘導体。

溶媒としては、水、ジエチルエーテル、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラハイドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等が用いられ
る。塩基性化合物としては、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）等のアミン類を使用できる。溶媒を
使用しないときは、塩基性化合物を大過剰使用する。溶
媒中における、一般式（Ｖ−１）及び（Ｖ−２）で表わ
される化合物及び塩基性化合物の反応割合は、それぞれ
原料化合物に対し、通常、等モル−５倍モルであり、室
温〜６０℃、３〜１２時間で反応は完結する。一般式（
Ｖ−２）で表わされるカルボン酸の反応性誘導体として
は、酸無水物、酸ハロゲン化物が挙げられる。

く製造工程３〉 一般式（ｒＶ）で表わされる化合物に、２−シアノエチ
ルホスフェートを、溶媒中、ＤＣＣの存在下、反応させ
、アルカリ加水分解し、必要に応じ、イオン交換樹脂に
よってアルカリ金属原子を脱離させ、更に、塩形成反応
に付すことにより、下記構造を有する本発明化合物を製
造しうる。

（式中、ＲＩ５及びＲ１６は、一方がハロゲン置換ベン
ジル基であり、他方が ＯＲ３′ −Ｐ＝０　基である。ここでＲ３７及びＲ４′０Ｒ４′ は水素原子又はアルカリ金属を示す。）で表わされる２
′−デオキシウリジン誘導体。

溶媒としては、ピリジン、トリエチルアミン、塩化メチ
レン、クロロホルム、テトラハイドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド等が用いられる。２−シアノ
エチルホスフェート及びＤＣＣの使用割合は、一般式（
ｒＶ）の化合物に対し、それぞれ、１０〜２０倍モル、
５〜１０倍モルであり、反応時間は２〜５日間程度であ
る。

アルカリ加水分解は、一般式（ＩＶ）で表わされる化合
物と、２−シアノエチルホスフェートとの反応成績体か
ら保護基であるシアノエチル基を除去する目的で行われ
る。アルカリ加水分解に使用するアルカリとしては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムを通常０．５〜３規定の濃度で用い、０．５
〜１時間加熱還流する。アルカリ加水分解終了後、溶媒
を留去すればＲ３′、Ｒ４″がアルカリ金属であるジア
ルカリホスフェートが得られる。これを陽イオン交換樹
脂に通すことにより、Ｒ３′、Ｒ４′が水素原子である
化合物を得る。更に、Ｒ３′、Ｒ４″の一方がアルカリ
金属で他方が水素原子であるモノアルカリホスフェート
、両方がアルカリ金属であるジアルカリホスフェートを
得るには、Ｒ３″、Ｒ４″が水素原子である化合物を水
に溶解し、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩
等を加え、それぞれｐＨを５．３及び７．５にすること
により製造できる。

上記各製造工程で製造される本発明化合物は通常の分離
精製手段、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等の手段により、単離精製できる。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる２′−デオキシウリ
ジン誘導体は、抗腫瘍剤として、また抗ビールス剤とし
て有用である。本発明誘導体は、これを上記医薬として
用いるに当たっては、通常薬理的に許容される適当な担
体と組合わせて、その投与経路に適した製剤形態に調製
される。利用される担体としては、公知慣用の賦形剤、
結合剤、滑沢剤、着色剤：崩壊剤等でよく、その製剤形
態としては経口投与に適した剤型、例えば錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、液剤等、静脈内注射等の非経口投
与に適した剤型例えば注射剤等を例示でき、また直腸内
投与に適した半開とされてもよい。各製剤の単位形態当
りの有効成分（本発明化合物）含有量は、その形態に応
じて適宜に決定すればよく、特に通常の医薬品における
それらと大巾に異なるものではない。好ましい有効成分
含有聞は、１単位当り約２５〜５００ｍｇとされるのが
一般的である。上記各製剤形態への調製方法は、常法に
従えばよい。

かくして得られる各製剤の投与量は、勿論これを投与さ
れる患者の症状、体重、年齢等により異なり、−概に限
定することはできないが、通常成人−日当り、有効成分
が約１００〜２０００ｍｇ投与される量とすればよく、
これは−日に１〜４回に分けて投与することができる。

実施例 以下、下記第１表に示す化学構造の本発明化合物の製造
例を実施例として挙げ、又本発明化合物の製剤例を挙げ
る。

実施例１ （）３’、−クロルベンジル−ＦｕｄＲ９，２６ｇをテ
トラヒドロフラン７０ｒＰｆ２に溶解し、これに６０％
水素化ナトリウム２．５ｇを加えた。

５０°Ｃで３０分間攪拌後、臭化アリル３．　０２ｇを
加え、５０℃で３時間攪拌した。次に、ＩＮ−ＨＣΩ水
溶液で中和後濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出し、芒
硝で乾燥後濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン−石油
エーテルで再結晶し、化合物１を得た。

収量８．　５４ｇ　（収率８３．２％）ｍｐ、９２〜９
３°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ中測定）
δｐｐｍ　　（ＴＭＳ内部標準、以下同じ）：１１．８
５　（ＩＨ，ｂｓ、ＮＨ）、 ８．００　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ６）、 ７、４０　（４Ｈ，ｓ、芳香性）、 ６．１３　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ＋’）、 ３．８〜４．３　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ３′　。

Ｈ４′　）、 ３．６２　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ５′　）、２、Ｃ１〜２．
　３５　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ”　’　）元素分析 ＨＣＮ 測定値（％）　　５．０７　　５５．５０　　６．８２
計算値（％）　　４．９１　　５５．５５　　６．７２
実施例２ 実施例１と同様の方法で、化合物２．３．４．５．６．
７を合成した。

Ｏ化合物２ 収率７３％ ｍｐ、１１７〜１１８°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中測定）δｐｐ
ｍ　　：　１１．８５　（ＩＨ，ｂｓ、ＮＨ）、７．９
７　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈｓ）　、 ７、３９　（’４Ｈ，ｓ、芳香性）、 ６．１１　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈｌ　′　）、 ４　、５２　（２Ｈ、ｓ　、　−ＣＨ２−Ｃ）　）、４
．０〜４．３　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ３′。

Ｈ４′　）、 ３．５２　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ５′　）、３．３２　（３
Ｈ，ｓ、　　　０ＣＨ３）、２．０〜２．４０　　（２
Ｈ，ｍ、Ｈ２′　）元素分析 ＨＣＮ 測定値（％’）　　４．９４　　５３．０２　　７．２
６計算値（％）　　４．７２　　５３．０６　　７．２
８０化合物３ 収率８５％ ｍｐ、　　７９〜８０°Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中測定）δｐｐ
ｍ　：　１１．８５　（ＩＨ，ｂｓ、Ｎ）Ｔ）、８．１
０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈｓ）、 ７、４０　（４Ｈ，ｓ、芳香性）、 ６．１４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ＋’）、 ４．１６　（２Ｈ，ｂｓ、Ｈ３’　。

Ｈ４′）、 ３．６１　（２Ｈ，ｂｓ、Ｈ”　）、 ３．５０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ。

ＣＨ３ＣＨ２０−）、 ２．１〜２．４　（２Ｈ，ｍ、Ｈ２’　）、１．１５　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｃ且３　ＣＨ２０−） 元素分析 ＨＣＮ 測定値（％）　　５．２４　　５３．９９　　６．９０
計算値（％）５．０５　　５４．２１　　７．０２０化
合物４ 収率８１％ オイル状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯｄｓ中測測定δｐｐｍ
　：　１１．８０　（ＩＨ，ｂｓ、ＮＨ）、７．９０　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈｓ）、 ７．４９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ。

７、　３２　（４Ｈ，ｓ、芳香性）、 ７．０１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。

６．１０　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈｌ　′　）、 ４．０９〜４．２５　（２Ｈ，ｂｓ。

Ｈ３ｔ　、　　Ｈ４ｔ　）、 ３．５〜３−　７８　（２Ｈ，ｍ、Ｈ５′）、２．０９
〜２．３５　　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ２′　） Ｏ化合物５ 収率６８％ アモルファス 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄｓ中測測定δＩ）
ｐｍ　：　１１．８４　（ＩＨ，ｂｓ、ＮＨ）、８．５
５　（ＩＨ，ｍ、芳香性）、 ８．０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ。

７、　３９　（４Ｈ，ｓ、芳香性）、 ７、　０〜７．８　（３Ｈ，ｍ、芳香性）、６、　１５
　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ。

４　、５４　（２Ｈ、ｓ　、　−ＣＨ２り）、４、　０
〜４．　３０　　（２Ｈ，ｂｓ。

Ｈ３ｔ　　、　　Ｈ４ｔ　　）、 ３、　５〜３．８　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ５′　）　、２、
　１〜２．４０　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ２’　　）０化合物
６ 収率８７．４％ アモルファス 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄＳＳ測測定δｐｐ
ｍ　　二　１　１．　８６　　（ＩＨ，ｂ、　　ＮＨ）
　　、８、　０９　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−７Ｈｚ。

７、４０　（４Ｈ，ｓ、芳香性）、 ６．１４　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈｌ　′　）、 ４．０〜４．４０　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ３′。

Ｈ４′　）、 ３．９１　　（２Ｈ，ｓ。

ＮＨ２ＣＣＨ２０１）、 ３．８３　　（２Ｈ，ｂｓ、Ｈ５′　）、２．２〜２．
４　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ２′　）０化合物７ 収率８８．６％ アモルファス 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中測定）δｐｐ
ｍ　：　１１．８６　（ＩＨ，ｂ、　ＮＨ）、８．０５
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ６）、 ７．１〜７．５　（４Ｈ，ｍ、芳香性）、６．１３　　
（ＩＨ，ｔ、Ｉ＝７Ｈｚ。

Ｈｌ　′　）　、 ４、５３　（２Ｈ，ｓ、　　ＣＨ２ａ）、４．０５〜４
．２２　　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ３／　　、）（４・　）、 ３．６３　　（２Ｈ，ｂｓ、Ｈ５′　）、３．５０　　
（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ。

ＯＣ旦ユＣＨ３）、 ２．０〜２．５　　（２Ｈ，ｍ、Ｈ”　’　　）、１．
１５　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

ＯＣＨ２ＣＨａ　） 実施例３ ０３′−ｐ−タロルベンジルーＦｕｄＲ３，７０ｇと５
−メチル−２−チオフェンカルボン酸１．７１ｇをピリ
ジン１００ｍｆ２に溶解し、これにＤＣＣ４，１３ｇを
加え、−夜攪拌後濃縮し、残渣に塩化メチレン１００鵬
を加え、不溶物を濾過し滑液を濃縮し残渣をカラムクロ
マトグラフィーで精製し、化合物８を得た。

収量１．８８ｇ　（収率３８％） オイル状 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣΩ３中測定）６９９ｍ　
ニア、６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ６）、 ７−２６　（４Ｈ、ｓ　＋芳香性）、 ６．２５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ１’）、 ４．３０〜４．５０　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ３／　、　Ｈ４／　）、 ４．２０　（２Ｈ，ｍ、Ｈ５′）、 ２．５０　（２Ｈ，ｍ、Ｈ２’　）、 実施例４ 実施例３と同様の方法で化合物９．１０．１１を合成し
た。

０化合物９ 収率１１％ オイル状 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣΩ３中測定）６９９ｍ　
：　９．９３　（ＩＨ，ｂ、ＮＨ）、７．６５　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ６）、 ７、２８　（４Ｈ，ｓ、芳香性）、 ６、　２１　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ１′）、 ５．１１〜５．４５　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ３ｔ　、　Ｈ４／　）、 ４．３０　（ＩＨ，ｂｓ、Ｈ５′）、 １．０８〜２．８２　（３０Ｈ，ｍ。

Ｈ２′　） Ｏ化合物１０ 収率２５％ ｍｐ、２３５〜２３８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯｄ６中測定）６９９ｍ
　　：　１１．８０　（ＬＨ，ｂｓ、ＮＨ）、７．８５
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ６）、 ７．４０　（６Ｈ，ｍ、芳香性）、 ６．０９　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ１／）、 ４　、５０　（２Ｈ、ｓ　、　−ＣＨ２−ツ）、４．０
２’〜４．４０　（４Ｈ，ｍ。

）（３／　、　Ｈ４／　、　Ｈ５ｔ　）、２．１５〜２
．４０　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ２′） 元素分析 ＨＣＮ 測定値（％）　　４．１５　　５３．４２　　５．８５
計算値（％）　　４．０７　　５３．３９　　５．６８
Ｑ化合物１１ 収率７８．３ｐｇ アモルファス 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中測定）６９９
ｍ　：　１１．８５　（ＩＨ，ｂｓ、ＮＨ）、８．２０
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ６）、 ７、４０　（４Ｈ，Ｓ、芳香性）、 ６．１３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

）（＋’）、 ４．０〜４．４　（２Ｈ，ｍ、Ｈ３′。

Ｈ４′）、 ３．６０　（２Ｈ，ｍ、Ｈ５′）、 ２、１０〜２．４０　　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ２′　） 実施例５ ０３′−ｐ−’Ｆｏ／ＩｚベンジルーＦｕｄＲ０，７４
ｇをピリジン５鵬に溶解し、メシルクロリド０．５５ｇ
を水冷下滴下し、５時間攪拌後濃縮し、残渣に水５０誦
を加え、塩化メチレンで抽出し、芒硝で乾燥した。これ
を濃縮し残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化
合物１２を得た。

収量０．６１ｇ（収率７４．０％） アモルファス 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ巾測定）
δｐＩ）ｍ　：　１１．８４　（ＩＨ，ｂ　ｓ、　ＮＨ
）、７．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

Ｈ６）、 ７．３９　（４Ｈ，ｓ、芳香性）、 ６．１５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ。

Ｈｌ　′　）、 ４、５５　（２Ｈ，ｓ、　−ＣＨ２−□）、４、　０９
〜４．４９　　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ３’、Ｈ４’）、 ３．９０〜４．００　　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ５′　）、 １； ３．２１　　（３Ｈ’、　　ｓ、　　　Ｓ　　　ＣＨ３
）　　、２、　１８〜２．４１　　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ２′　） 実施例６ 実施例５と同様の方法で、化合物１３．１４．１７．１
８．１９を合成した。

Ｏ化合物１３ 収率６８％ オイル状 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ２３中測定）δｐｐＬ
Ｉｌ：　９．３０　（ＬＨ，ｂｓ、ＮＨ）、７．６５　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ６）、 ７．２９　（５Ｈ，ｓ、芳香性）、 ７．２５　（４Ｈ，ｓ、芳香性）、 ６．２２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ”７Ｈｚ。

Ｈ１’）、 ４．０５〜４．４０　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ３ｔ　、　Ｈ４ｔ　）、 ３．７８〜３．８０　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ５′）、 １．９９〜２．２１　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ２′） ０化合物１４ 収率７６．３％ アモルファス 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳ〇−ｄ５中測定）δｐｐ
ｍ　：　１１．８６　（ＩＨ，ｂｓ、　ＮＨ）、８、　
２１　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ６）、 ７．２０〜７．６０　（４Ｈ，ｍ、芳香性）、 ６、　１３　（ＬＨ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ１′）、 ４　、５４　（２Ｈ、ｓ　、　−ＣＨ２−Ｃ））、４．
０〜４．３０　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ３’、Ｈ”）、 ３．６２　（２Ｈ，ｂｓ、Ｈ５′）、 ３、　’２１　（３Ｈ，ｓ、　−８−ＣＨ３）、２．０
〜２．４０　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ２′） Ｏ化合物１７ 収率６５％ オイル状 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄＧ中測測定）６９
９ｍ　：　１０．４２　（ＩＨ，ｂｓ、ＮＨ）、７．７
０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ６）、 ７、２２　（４Ｈ，ｓ、芳香性）、 ６．２５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ。

Ｈ１′）、 ４　、４９　（２Ｈ、ｓ　、　−ＣＨ２Ｘつ）、３．９
０〜４．４０　（４Ｈ，ｍ。

（ＣＨ３ＣＨ２０）　２　）、 ３．９０〜４．４０　（４Ｈ，ｍ。

Ｈ３ｔ　、　Ｈ４ｔ　、　Ｈ５ｔ　）、１．８０〜２．
８０　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ２′）、 １．００〜１．４９　（６Ｈ，ｍ。

（ＣＨ３ＣＨ２０）２　） ０化合物１８ 収率７８％ オイル状 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、ＭＳＯ−ｄｓ中測測定δｐ
ｐｒｎ　：　１１．８０　（ＬＨ，ｂｓ、ＮＨ）、７．
８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ６）、 ７．３８　（４Ｈ，ｓ、芳香性）、 ６．０９　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ１′）、 ４、５２　（２Ｈ，ｓ、　　ＣＨ２セＤ）、４．２０　
（３Ｈ，ｂｓ、Ｈ３′。

Ｈ４ｔ　、　Ｈ５ｔ　）、 ３．２０　（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ。

−Ｎ　（Ｃ且２ＣＨ３）２）、 ２．２０〜２．４０　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ２′）、 １．０２　　（６Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝８Ｈｚ。

Ｎ　（ＣＨ２０Ｈ３）　２　） ０化合物１９ 収率６８．３％ アモルファス 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ巾測定）
６９９ｍ　：　１１．８４　（ＩＨ，ｂｓ、ＮＨ）、７
．９３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈｓ）、 ７、４８　（４Ｈ，ｓ、芳香性）、 ６．１３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

）（１’）、 ４．５　Ｂ　（２Ｈ、ｓ　、　−ＣＨ２−ＣＪ）　）、
４．０〜４．３０　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ３′、Ｈ４′）、 ３．６７　（２Ｈ，ｍ、Ｈ５′）、 ３、　２１　（３Ｈ，ｓ。

ＳＯ２ＣＨ３）、 ２、　１０〜２．４０　　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ２′　） 実施例７ ２−シアノエチルホスフェートのバリウム塩３．２ｇを
、水１０域に懸濁させ、Ｄｏｗｅｘ５０［Ｈ”］（ダウ
ケミカル社製）をバリウム塩が溶解するまで加え、濾過
し、滑液を室温以下で濃縮し、残渣にピリジン２５Ｔ１
１１２を加えて濃縮した。この操作を再度繰り返し、得
られた残渣に０３′−ｐ−クロルベンジル−ＦｕｄＲｌ
、８６ｇをピリジン２５誦に溶解し、これにＤＣＣ６，
０ｇを加えて、室温で三日間攪拌した。次に、反応液に
水２５或を加え濾過し、滑液にｌＮ−ＮａＯＨ水溶液５
０或を加え、４０分間加熱還流した。冷後、Ｄｏｗｅｘ
５０　［Ｈ”　］のイオン交換樹脂のカラムに付し、Ｎ
ａイオンを除去し、流出液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ５
，３に調整し、ＭＣＩゲルカラム（三菱化成社製）で精
製し、−ナトリウム塩の化合物１５を得た。また流出液
をＩＮ−ＮａＯＨ水溶液を用いて、ｐＨ７，５に調整し
、ＭＣＩゲルカラムで精製し、ニナトリウム塩の化合物
１６を合成した。

収量 化合物１５：０．９７ｇ　（収率４１．１％）化合物１
６：０．８９ｇ　（収率３６．０％）０化合物１５ アモルファス 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中測定）δｐｐ
ｍ　：８．０３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ６）、 ７．４１　（４Ｈ，ｓ、芳香性）、 ６．２６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ１′）、 ４　、６２　（２Ｈ、ｓ　、　’　ＣＨ２＠　）、４．
０〜４．５０　（２Ｈ，ｍ。

Ｈａ’、Ｈ”）、 ３．８０〜３．９０　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ５′　）、 ２、２０〜２．６０　　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ２′　） Ｑ化合物１６ アモルファス 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０中測定）δｐｐｍ　：　
７．　９２　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈｓ）、 ７．４２　（４Ｈ，ｓ、芳香性）、 ６、　３０　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｈ１′）、 ４、６０　（２Ｈ，ｓ、−４超◎）、 ４．２０〜４．５０　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ３’、Ｈ”）、 ３．８０〜４．００　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ５′）、 ２．１２〜２．５０　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ２′） 次に本発明化合物の製剤例を示す。

製剤例　１　カプセル剤 化合物３、乳糖、結晶セルロース及びトウモロコシでん
ぷんを下記の割合に混合し、更に下記の割合にステアリ
ン酸マグネシウムを加え混合した。

この混合物を適当なカプセル充填機を用いて１カプセル
当り約２９３ｍｇになるように充填し、製品とした。

カプセル剤処方　　　　　　ＩＴ１ｇ／Ｔ１上ル化合物
　３　　　　　　　　　　２００．０乳糖　　　　　　
３０．０ 結晶セルロース　　　　　　　　　５０．０トウモロコ
シでんぷん　　　　　　１０．０ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　３．０２９３、　０ 製剤例　２　顆粒剤 化合物７、乳糖、結晶セルロース及びトウモロコシでん
ぷんを下記の割合に混合した。これに七ドロキシプロピ
ルセルロースの１０％エタノール溶液を加え練り合わせ
たのち、適当な造粒装置を用い顆粒とした。これを乾燥
後１２〜４２メツシユに整粒した。この整粒したものに
ついて適当なコーティング装置を用いて下記の割合にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースの被膜を施した。１
２〜４２メツシユーに整粒後製品とした。

顆粒剤処方　　　　ｍｇ／−包中 化合物　７　　　　　　　　　　２００．０乳糖　　　
　　　２００．０ 結晶セルロース　　　　　　　　３１１．０トウモロコ
シでんぷん　　　　　２００．０ヒドロキシプロピルセ
ルロース　　１０．０ヒドロキシプロピルメチルセル ロース　　　　　　　　　　　　　　７０．０脂肪酸モ
ノグリセリド　　　　　　　３．５二酸化チタン　　　
　　　　　　　　５．５１０００．０ 製剤例　３　錠剤 化合物１、トウモロコシでんぷん及び繊維素グリコール
酸カルシウムを下記の割合に混合した。

これにヒト°ロキシプロピルセルロースの１０％エタノ
ール溶液を加え練り合わせ適当な造粒装置で造粒後、乾
燥し、これに下記の割合にステアリン酸マグネシウム及
び無水ケイ酸を加え混合したものを適当な打錠機を用い
て打錠しこの錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの被膜を施し、製品とした。

錠剤処方　　　ｍｇ／錠 化合物　１　　　　　　　　　　　２００．０トウモロ
コシでんぷん　　　　　　　５．０繊維素グリコール酸
カルシウム　　２０．０ヒドロキシプロピルセルロース
　　　２．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　２．
５無水ケイ酸　　　　　　　　　　　２．５ヒドロキシ
プロピルメチルセ ルロース　　　　　　　　　　　　　１９．９９９マク
ロゴール６０００　　　　　　　０．００１酸化チタン
　　　　　　　　　　　２．０製剤例　４　半割 ウイテプゾールＷ−３５（商標名、ダイナマイトノーベ
ル社製）を約６０℃で溶かしたのち約４５°Ｃに保った
。これに、化合物５を下記の割合に混合したのち、適当
な全開製造装置を用い１ｇの半割に成型した。

半割処方　　　ｍｇ／坐剤 半開物　５　　　　　　　　　　４００．　０ウイテプ
ゾールＷ−３５６００，０ １０００，０ （以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、一方がハロゲン置換ベン
   ジル基であり、他方は低級アルキル基、低級アルケニル
   基、チエニルメチル基、ピリジルメチル基、カルバモイ
   ルメチル基、低級アルキルスルホニル基、フェニルスル
   ホニル基、チエニルメチルカルボニル基、低級アルキル
   置換チエニルカルボニル基、チアゾリジニルカルボニル
   基、リノレニル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイ
   ル基又は ▲数式、化学式、表等があります▼基を示す。ここでＲ
   ＿３及びＲ＿４は、同一又は相異なって、水素原子、低
   級アルキル基又はアルカリ金属を示す。） で表わされる２′−デオキシウリジン誘導体。