JPH06511230A

JPH06511230A - ６，９−ビス（置換アミノ）ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，１０−ジオン類

Info

Publication number: JPH06511230A
Application number: JP4508231A
Authority: JP
Inventors: クラプコ　ポール　エー
Original assignee: バーモント大学
Priority date: 1991-03-08
Filing date: 1992-03-09
Publication date: 1994-12-15
Anticipated expiration: 2015-02-14
Also published as: ES2104753T3; ATE153018T1; DE69219646D1; EP0503537B1; EP0575526A4; FI933895A7; MX9201020A; HUT68649A; SG66252A1; KR100193593B1; DE69219646T2; BR9205740A; NZ241868A; EP0575526A1; FI933895A0; AU663494B2; HU215967B; IE920754A1; JP3009465B2; CZ286180B6

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】バＩｔｘボ系、灰系安ｘ１〜０すＩＩレヤル、　フェニル、灰系ａｔ〜ＩＵすＩフルヤル、−ＣＨｏｌ−ＣＯＲ，、−ＣＯＯＲｓ、−８（０２）　Ｒ５、又は− ＮＲ２Ｒ３により置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキル：Ｒ２及びＲ３は同−又は異なって水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜ＩＯのアラルキル、フェニル、１又は２の水酸基（ＯＨ）により置換された炭素数２〜ｌＯノアルキル、−ＣＨｏｌ−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−８（ｏ２）Ｒ５であり、Ｒ２及びＲ３はその結合する窒素と共にエチレンイミン環又は５〜６員環の芳香族又は非芳香族の複素環を示し、この複素環は硫黄、酸素、窒素から選ばれるヘテロ原子を有していてもよい、又、Ｒ２は水素でＲ３は一〇　（＝ＮＨ）ＮＲ２、又はＲ２は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ２でＲ３は水素：Ｒ４は水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のヒドロキシアルキル、−ＮＲ，Ｒ３により置換された炭素数２〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フェニル、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ，又は−Ｓ　（０２）　Ｒ，：Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、α−１β−１γ−ナフチル、フェニル又は０ −１ｍ−１ｐ−トリルを示す。

６．９−ビス（置換アミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン類本発明は６．９−ビス（置換アミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１ｏ−ジオン類に関し、さらに詳しくは、６．９位の置換基が（アミノアルキル）アミノ置換基である上記化合物に関する。これらの化合物は、生体外および生体内で抗腫瘍活性臨床試験で抗腫瘍活性を示す、ある種の１．４−ビス［（アミノアルキル）アミ列アントラセンー９．１０−ジオン類はすでに報告されている。特に重要なのは、アメタントロン（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ）　、すなわち１，４−ビス＋　［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルコアミノ）アントラセン−９，１ｏ−ジオン、およびミトザントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）　、すなわち５，８−ジヒドロキシ−１，４−ビス（［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルコアミノ）アントラセン−９，１０−ジオンである（Ｚｅｅ−Ｃｈｅｎｇら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　２１巻、２９１〜４頁、１９７８年ＨＣｈｅｎｇら、　”Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、　Ｅｌｌｉｓ、　Ｇ、Ｐ、および１ｅｓｔ、　Ｇ、Ｂ、ｌｉ集；　Ｅｌｓｅｖｉｅ秩@：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、　１９８３年：　２０．８３頁およびその引用文献）。ミトザントロンは広いスペクトルを有する腫瘍崩壊剤であり、その活性はアントラサイクリン系抗生物質のドキソルビシンの活性に類似している。臨床試験はミトザントロンが、病勢が進んだ乳癌、急性の白血病とリンパ腫の治療に、特に有望な活性を有することを示している（Ｌｅｇｈａ、　Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　Ｔｏｄａｙ、　２０巻６２９頁１９８４年）。動物実験は、ドキソルビシンと比べて心臓毒性が少ないことを示したが、ミトザントロンの場合でも、すでにドキソルビシンで治療された大部分の患者に、いくらがの臨床心臓毒性が観察されティる（Ｒ，５ｔｕａｒｔ　１ｌａｒｒｉｓら、　Ｌａｎｃｅｔ、　２１９巻１９８４年およびその引用文献）。

アメタントロンは、動物に用いた場合、ミトザントロンより効力が１０倍低くかつ心臓毒性であると報告されている。抗腫瘍同等有効投与量で上記２種の医薬を、非腫瘍ラットに腹腔内縁路で投与した後、ミトザントロンだけに遅延毒性が観察されたので、ミトゲントロン中に５．８−ジヒドロキシ置換基が存在することが遅その上、ミトザントロンとアメタントロンはともに顕著なミエロデプレッシブ（ｍｙｅｌｏｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ）毒性を有し、かつ両化合物は、糖タンパク質Ｐの過度発現（ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）によって仲介されるドキソルビシンに対する耐性を発生する細胞ヒストタイプ（ｃｅｌｌ　ｈｉｓｔｏｔｙｐｅ）に対して交差耐性を示す。このような耐性は、多重医薬耐性（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）と呼ばれているが、多数の抗腫瘍抗生物質がもっており、このような抗生物質としてはアムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）とポドフィロトキシンの誘導体がある。そしてこの耐性は前記抗生物質により固形腫瘍（ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｒｓ）を治療する際に失敗する主な理由の一つである。

それ故に、ミトザントロンより治療係数が高く、かつ化学療法による治療に対して一層抵抗性が強い固形腫瘍（例えば肺、乳房および結腸の腫瘍）の増殖を阻害もしくは遅延させるのに有効であるとともに多重医薬耐性を発生する腫瘍のヒストタイプに対して有効な、新規なアントラセンジオン抗腫瘍剤を得るための研究が要望されている。

アントラセンジオン類のより安全で活性の類似体を得るための研究において、アントラセン−９，ｌＯ−ジオン核の各種の位置にヒドロキシ置換基および／または（アミノアルキル）アミノ側鎖を有する化合物の研究がなされたが（Ｃｈｅｎｇら。

Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ、　ｆ３巻２２９頁１９８３年）注目すべき改善はみられなかった。

アザ−およびジアザ−アントラセン−９，１０−ジオン類の、例えば６．９−ビス（エトキシカルボニルアミノ）ベンゾ［ｇ］キノリン−５，１０−ジオン（ＩＬ６，９−ビス（エトキシカルボニルアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン（１）、６，９−ビス（エトキシカルボニルアミノ）ベンゾ［ｇ］キナゾリン−５，１０−ジオ物は、抗腫瘍剤の１，４−ビス［（アミノアルキル）アミノコアントラセン−９，１〇−ジオン類と関連があると報告されていた。

しかし、上記の化合物類のいずれについても抗腫瘍活性は全（報告されていなかった。ミトザントロンと近縁の、６．９−ジヒドロキシベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオンの１−［（アミノアルキル）アミ列誘導体（迭）はＤＮＡ挿入剤としてすでに開示されているが“生体外”または“生体内”の抗腫瘍活性は完全に欠除している（Ｃｒｏｉｓｙ−Ｄｅｌｃｅｙら、　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　２３巻１０１〜１０６頁１９８８年）。

式５ａ−ｄの６．９−ビス［（アミノアルキル）アミノコベンゾ［ｇ］キノリン −５，１０−ジオン類（表工参照）は、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ、　２８巻１１２４〜２６頁１９８５年に開示されているが、この文献では、５．８−ビス［（アミノアルキル）アミノコ−１−アザ−アントラセンジオン類と呼ばれている。

本願において以下に記載している表■に報告しているように、従来技術の化合物足は、対応する炭素環式類似化合物（旦）より明らかに活性が低い。

実際に、表Ｈに報告されているように、化合物５ａと５ｂは類似体の６ａと旦すより細胞毒性（ｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）が低い。さらに化合物５ａは、生体外では劣った細胞毒性を示すが生体内では全（不活性であり、炭素環式類似体６ａよりも活性と効力が低い。

ペテロ原子を導入することは、医薬の分野ではふつうの方法であるが、その効果は事例毎に評価しなければならない。

アントラセンジオン類のアザ類似体のこの特別の場合、従来技術は窒素原子をアントラセンジオンの骨格に導入することは抗腫瘍活性に対して有害であることを明確に示している。実際にアザー置換アントラセンジオン類は、対応するアントラセンジオン類より細胞毒性が低くかつ“生体内”では不活性である。

したがって当該技術分野の当業者は、アントラセンジオン骨格にペテロ原子を導入することが、より有効な抗腫瘍剤を得ることができる方法であるとは考えないであろう。

多数の類似体の中から抗腫瘍剤のミトザントロンを発見したスクリーニングルを用いて行なわれたことはよく知られており、このモデルは、少なくともこのクラスの抗腫瘍抗生物質についてはヒトにおける抗腫瘍活性を予測するのに役立っている。他の多くの臨床上活性な抗腫瘍抗生物質は、例えばｍ−アムサクリンおよびドキソルビシンのようにマウス白血病Ｐ３８８および同Ｌ１２１０に対して活性である。

さらにミトザントロンは、マウスルイス肺癌とＭＸＩヒト乳癌のような他の有意義な実験腫瘍で優れた活性を示した。

本発明の発明者らは、本発明の化合物である６、９−ビス［（アミノアルキル）アミノコベンゾ［ｇ］イソキノＩルー５．１０−ジオン類が抗腫瘍剤として活性であることを発見した。すなわち、これらの化合物は、マウス白血病Ｌ１２１０と同Ｐ３８８、およびルイス肺癌とＭＸＩヒト乳癌に対して高度に有効である。

表Ｉ従来技術の化合物５　ａ　Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨｓ”ｈ　６　ａ　Ｒ＝ＣＨｔＣＨＩＮ（ＣＨｌ）１上互　Ｒ＝ＣＨｚＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２６　ｂ　Ｒ＝ＣＨｚＣＨｔＮ（Ｅｔ）を表■ 本発明の化合物は遊離塩基としての下記式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される酸との塩である。

二二でＲは炭素数１〜ＩＯのアルキル、フェニル又は炭素数７〜１０のアラルキルＯＲ，及び−Ｎ　Ｒ２Ｒ、から選ばれた置換基の１又は２を有する炭素数２〜１０のアルキル；１又は２の酸素原子又は−ＮＲ，−、シス−ＣＨ＝ＣＨ，トランス−ＣＨ＝ＣＨ −１−Ｃ＝Ｃ−から選ばれた１つを有し、水酸基（ＯＨ）又は−ＮＲ２Ｒ３の１又は２により置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキル；Ｒ，は水素、炭素数１〜６のアルキル、フェニル、炭素数７〜ｌＯのアラルキル、−ＣＨｏ、Ｃ０Ｒ５、−ＣＯＯＲｓ、Ｓ　（０２）Ｒｓ、又は−ＮＲ２Ｒｓにより置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキル；Ｒ２及びＲ３は同−又は異なって水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フェニル、１又は２の水酸基（ＯＨ）により置換された炭素数２〜ｌＯノアルキル、−ＣＨｏ、−ＣＯＲ，、−ＣＯＯＲ５、−８（０２）Ｒｓであり、Ｒ２又はＲ８の一方が水素で他方が＝Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ，、又はＲ２及びＲ３はその結合する窒素と共にエチレンイミン環又は５〜６員環の芳香族又は非芳香族の複素環を示し、この複素環は硫黄、酸素、窒素等の他のへテロ原子を有していてもよい；Ｒ４は水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のヒドロキシアルキル、−ＮＲ２Ｒ３により置換された炭素数２〜１０のアルキル、炭素数７〜ＩＯのアラルキル、フェニル、−ＣＯＲ，、−ＣＯＯＲ，又は−８（Ｏ□）Ｒ５：Ｒ６は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、α−５β−１γ− ナフチル、フェニル又は０−１ｍ−１ｐ−トリルを示す。

本発明は又、式（１）の化合物の互変異性体、単一の鏡像体（光学的対車体）、ジアステレオアイソマー（偏左右異性体）、混合物にも係わる。

本発明は又、式（Ｉ）の化合物の薬学的又は獣医学的に許容される酸との非毒性塩にも係わる。例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ピロリン酸等の無機酸との付加塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、安息香酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、アスコルビン酸等の有機酸との付加塩を挙げることができる。

発明の詳細な開示式（１）においてフェニルなる用語は必要により（炭素数１〜４の）アルキル、ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、ホルミルアミノ、ジメチルアミ人ジエチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシ基のような置換基を有してもよいフェニルリングを意味する。

好ましい炭素数１〜１０のアルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、５ｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ− ペンチル、ｎ−ヘキシルを挙げることができる。

好ましい炭素数７〜１０のアラルキルとしてはベンジル、４−メトキシベンジルを挙げることができる。式（Ｉ）の化合物においてＲが１又は２の酸素原子又は −ＮＲ，−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ＝Ｃ−から選ばれた１つを有し、水酸基又は−ＮＲ，Ｒ３の１又は２により置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキルである場合、上記酸素原子間及び／又は−ＮＲ４ −とＮＲ２Ｒ５の間には少なくとも２個の炭素原子の存在するのが好ましい。

式（１）の化合物において−ＮＲ２Ｒｓ置換基が硫黄、酸素、窒素等の他のへテロ原子を有していてもよい５〜６員環の芳香族又は非芳香族の複素環である場合、上記複素環の好ましい例は１−イミダゾリル、１−ピロリル、１−テトラハイドロピロリル、１−ピラゾリル、４−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−（４−メチル）−ピペラジニル、１−（４−ベンジル）−ピペラジニルである。

式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒが下記から選ばれた炭素数２〜ｌＯのアルキルである化合物が特に好ましい。

−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、ｐは２．３又は４である残基；（ＣＨ２）Ｔ）　ＮＲ２Ｒ３、ｐは上記の通り、Ｒ２及びＲ３は炭素数１〜６のアルキル、又はその結合する窒素と共に１−エチレンイミン、１−ピロリジン、４−モルホリン、１− ピペラジン、４−メチル−１−ピペラジン、４−ベンジル−１−ピペラジン、１ −ピペリジンから選ばれた複素環を形成する残基；（ＣＨ２）　ｐ　ＮＲ２Ｒ３、ｐは上記の通り、Ｒ２は水素、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキルである残基；（ＣＨ２）ｐ　ＮＨＣ（＝ＮＨ）　ＮＨ２、ｐは上記の通りである残基；−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ，ｐ及びｑはそれぞれ独立して２．３．４から選ばれる整数である残基：（ＣＨｚ）１）　ＯＨ，ｐは上記の通りである残基；−（ＣＨ２）ｐ−０−（ＣＨ２）　ｑ−ＯＨＳｐ及びｑは上記の通りである残基。

下記に本発明化合物の好ましい具体例を示す。

６．９−ビスｆ［（２−（アミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン −５，１０−ジオン：６．９−ヒス＋　［２−（４−モルホリノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン。

６．９−ビス（［（２−ジメチルアミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン：６．９−ヒス＋［２−（ジエチルアミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン：６．９−ビスｆ［２−［ジ（ｓｅｃ−プロピル）アミノ］エチル］アミノ）ベンゾ［ｇコイソキノリン−５，１０−ジオン：６．９−ビスｆ　［２−（１’−ピロリジノ）エチルアミノコ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン；６．９−ビスｆ　［２−（１°−アジリジノ）エチルコアミノ］）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン。

６．９−ビス（［２−メタンスルホニロキシ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン：６．９−ビスｆ［４−（アミノ）ブチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン− ５，１゜−ジオン：６．９−ヒスｆ［３−（アミノ）プロピルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン −５゜１０−ジオン；６．９−ビス＋［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノコエチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン：６．９−ヒスｆ　［３−（ジメチルアミノ）プロピルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン：６．９−ビス（［（２−ヒドロキシ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン：６．９−ビス＋［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン：６．９−ビスｆ　［２−（メチルアミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン：６．９−ビス＋　［２−（エチルアミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン：６．９−ビスＩ［２−（ｎ−プロピルアミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン：６．９−ビスｔ　［２−（ｓｅｃ−プロピルアミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン：６．９−ビス＋　［２−（グアニジノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン：６．９−ビス（［（２−アミノ−２，２−ジメチル）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン；本発明の化合物は式（ｎ）の６．９−ジフルオロベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオンと式（Ｉ［［）の化合物を反応させることにより、式（Ｉａ）の化合物を得、次いで必要により下記の工程の１又は２以上を行うことにより得られる。

Ｒ’　−ＮＨ２（ｍ）ここでＲ′は式（Ｉ）のＲと同じ意味を有するが、又はＲに変換できる基である。

ａ）Ｒ’　がＲ以外の場合、Ｒ′をＲに変換することにより式（Ｉ）の化合物を得る。

ｂ）Ｒ’　が式（１）の化合物のＲと同じ基の１つである場合、式（Ｉａ）の化ることにより式（Ｉ）の他の化合物を得る；Ｃ）必要により得られた式（１）の化合物をサリフィヶイション（ｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）及び／又は溶媒和するが、又はその異性体を分離する。

式（Ｉｆ）の化合物と式（Ｉｌｌ）の化合物の反応は通常溶媒の存在下、式（ｍ）の化合物の理論量又は小過剰の存在で行われる。溶媒の例としてはメチレン知ライト、クロロホルム、１．１．１−トリクロロエタン、ジメトキシエタン、テトラハイドロフラン、ジメチルホルホキンド、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピコリン、これらの混合物が挙げられる。化合物（ｍ）を溶媒としても良い。

又、必要によりアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基、トリアルキルアミン等の有機塩基の存在下、０℃から溶媒の還流温度で反応を行うことができる。

反応は好ましくは、ピリジン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、化合物（ＩＩ）の１当量に対して、化合物（ｍ）を２〜１０当量使用し、室温から５０℃の範囲の温度で行われる。

もしＲが式−（ＣＨＩ）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ，ｐ及びｑｌｔ上記ノ通りのヒドロキシアルキルアミノアルキルである式（１）の化合物を得る場合は、Ｒが式−（ＣＨ２）Ｉ）　Ｏ３（Ｏｚ）Ｒｓである式（Ｉ）　（７）化合物と式　ＨｚＮ−（ＣＨ２）　ｑ　ＯＥ　（ＩＶ）の化合物を反応させ、必要により保護基Ｅを除去するのが良い。ここでＥはトリアルキルシラン、（ジアルキル）アリールシラン、ポルミル、アセチルのような水酸基の保護基である。

もしＲが式−（ＣＨ２）　ｐ−ＮＲ２Ｒ５、Ｒ２又はＲ３の一方が水素であり、他方が水素もしくは炭素数１〜６のアルキルである式（Ｉ）の化合物を得る場合は、式（Ｉ［）　（７）化合物と弐　ＨｚＮ−（ＣＨ２）　ｐ　Ｎ　（ＣＯＯＲｓ）Ｒｓ　（Ｖ）（Ｄ一方が保護されたジアミンを反応させてＲ゛が式−（ＣＨ２）　ｐ　Ｎ　（ＣＯＯＲｓ）Ｒ３である式（Ｉａ）の化合物を得、必要により保護基Ｃ００ＲＳを除去するのが良い。ここでＲ８は水素もしくは炭素数１〜６のアルキルであり、ｐ及びＲ６は式（Ｉ）と同様である。

上記保護基の除去については、Ｇｒｅｅｎ、　Ｔ、　１．、　Ｖａｔｓ、　Ｐ、Ｇ、１１．、”有機合成における保護基“、第２巻、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、（１９９１）に記載がある。

Ｒが式−（ＣＨ２）ｐ　Ｎ）（Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨｔである式（Ｉ）の化合物は、Ｒが式−（ＣＨｚ）　ｐ　ＮＨｚである式（Ｄ　１７）化合物ト式　Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＳＯｓＨ（Ｖｌ）の試薬を、例えばＴｅｔｒａ、Ｌｅｔｔ、　（１９８８）、　２９．３１８３−３１８６に記載された方法に従って反応させることにより得られる。

式（ＩＩ）の６，９−ジフルオロベンゾ［ｇｌイソキノリン−５，１０−ジオンは１．４−ジフルオロベンゼンのピリジン−３，４−ジカルボン酸無水物との反応により式（■ａ）及び（■ｂ）で示される構造の化合物を生成するフリーデル −クラフトアシル化反応を含む複数工程により製造される・式（■ａ）及び（■ ｂ）で示される化合物は次いで３０％発煙硫酸中、約１４０℃で環化反応を受けて式（ＩＩ）の化合物になる。

式（Ｉｌｌ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物は公知か、市販されているか、又は公知の方法により製造される。

例えば式（ｖ）の化合物は５ｙｎｔｈ、　Ｃｏｏ＋ｍ、、　（１９９０）、　２０．２５５９及びＪ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、、　（１９９０）　、η、９７に記載された方法により製造される。

本発明の化合物の生物活性の評価は、米国国立癌研究所（ｔｈｅ　Ｕ、Ｓ、　ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）が開発したプロトコルにしたがって“生体外”と“生体内”について実施した。

本発明の化合物の”生体外”の細胞毒性活性の評価は、転移性小結節から単離したヒト結腸腺癌細胞系（Ｌｏｖ□）　、およびドキソルビシン、ＶＰ−１６およびビンクリスチンのようないくつかの抗腫瘍剤に対して後天的耐性を有するサプラインを用いて行った。このサプライン（Ｌｏｖｏ／ＤＸと命名される）は、ドキソルビシンの蓄積とタンパク質の過剰発現の減少を示す（Ｇｒａｎｄｉ、　Ｍ、、　Ｇｅｒｏｎｉ。

Ｃ，、Ｇｉｕｌｉａｎｉ、　Ｆ、Ｃ，、Ｂｒ１ｔｉｓｈ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ、　５４巻５１５頁１９８６年）。本発明の化合物は、ミトザントロン、アメタントロンおよびドキソルビシンと比較して、ＭＴＴ検定法にしたがって試験したＣＭａｓｍａｎ、　Ｔ、、　”Ｒａｐｉｄ　Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ　ａｓｓａｙ　ｆｏｒｃｅｌｌｕｌａｒ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　５ｕｒｖｉｖａｌ：　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　モ凾狽盾狽盾■奄■ ｉＢ　ａｓｓａｙ−、Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　６５巻５５〜６３頁１９８３年；　Ｇｒｅｅｎ、　Ｌ、　Ｍ、。

＋Ｒａｐｉｄ　ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ　ａｓｓａｙ　ｆｏｒ　ｃｅｌｌ　ｖｉａｂｉｌｉｔｙ；　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｔｈ■ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　ａｎｄ　ｇｒｏｗｔｈ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅｓ”、　ＪA　Ｉｍ＋＋＋ｕｎｏｌ。

１１ｅｔｈｏｄｓ、　７０巻２５７〜２６８頁１９８４年）。データは表■に報告しである。

一般に本発明の代表的化合物は、Ｌｏｖｏ細胞系内で、アメタントロンとミトザントロンと同等に細胞毒性であったが、本発明の実験部分の実施例４に記載された化合物の６．９−ビス＋　［２−（ジメチルアミノ）エチルコアミ力−ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン（用足）が最高の細胞毒性を示した（その細胞毒性はミトザントロンより優れている）。アメタントロンまたはミトザントロンをＬｏｖｏ／ＤＸ細胞系内で試験したとき、それぞれ耐性係数Ｒ，１，（耐性細胞系のＩＣ，。：感受性細胞系のＩＣ１ｏの比率と定義する）が１０１．２と２９．０の高さであることが見いだされたが、このことはこのサプラインがミトザントロンとアメタントロンに対して後天的耐性をもっていたことを示している。一方、本発明の代表的化合物を同じ耐性サプライン内で試験したとき、本発明の実験部分の実施例４．２２．５．８および７にそれぞれ記載されている化合物１０ａＳ１２ｃ、１０亘、肛および１０ｄについて観察できるように、ミトザントロンとアメタントロンに対する交差耐性は全く起こらなかった。これらの化合物は、一般に、アメタントロンが感受性のＬ　ｏ　ｖ　ｏ細胞系に示したのと同じＩＣ，。値を上記耐性サプラインに対して示した。化合物肛は特に、Ｌｏｖｏ／ＤＸ細胞系内でミトザントロンより活性が大であった。

これらの“生体外”のデータは、本発明の代表的化合物が、多重医薬耐性で媒介される腫瘍耐性を克服するために有用であるということを示唆している。

また、“生体外“細胞毒性の評価は、Ｌ１２１０マウス白血病細胞に対して行ったが、この細胞は、１０％二酸化炭素と９０％空気の湿潤環境中３７℃で増殖させた懸濁培養物［１０％ウマ血清、グルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充したマツコイ５Ａ培地（ＭｃＣｏｙ’　ｓ　５　Ａ　ｍｅｄｉｕｍ）　］に保持したものを用いた。

本発明の化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、適切な濃度で上記の懸濁細胞に添加した。７２時間連続して暴露した後、細胞濃度をコールタ −カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｃｏｕｎｔｅｒ）を用いてカウントし、下記式を用いて、増殖阻害率を計算した。

増殖阻害率％＝１−［治療された場合の細胞の数／ＤＭＳＯのみの場合の細胞の数コ×１００本発明の代表的化合物の“生体内”での生物活性の試験は、Ｐ２Ｓ５とＬ１２１０のマウス白血病モデルを用いて実施した。

Ｐ３８８マウス白血病細胞はＣＤ２Ｆ１マウスに、腹腔内（ｉｐ）または静脈内（ｉｖ）に注射した。治療は、腫瘍を移植してから約２４時間後に開始し、医薬の投与量が、予め決められたプロトコルにしたがって、ｉｐ　（Ｐ　３８８　ｉｐ／ｉｐ）またはｉＶ　（Ｐ　３８８　ｉｖ／ｉｖ）で、通常３日間隔（Ｐ　３８８　ｉｖ／ｉｖ）または４日間隔（Ｐ　３８８　ｉｐ／ｉｐ）で投与された。

この試験は６０日間にわたって行い、各マウスの死亡日を記録した。Ｔ／Ｃ％値は下記式にしたがい、各グループについて平均生存時間（ＭＳＴ）を用いて決定した。

Ｔ／Ｃ％＝［（治療されたグループのＭＳＴ）／　（対照グループのＭＳＴ］） ×１００例えば、本発明の二種の代表的な化合物、すなわち、実施例１２に記載された、シマレイン酸塩としての６．９−ビスＩ　［２−（アミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン１０ｉ　（１０ｉマレイン酸塩）、および実施例４に記載された６、９−ヒス（［（２−ジメチルアミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］ｉｐ／ｉｐモデルでもミトザントロンより優れていた。その上、本発明の上記の代表的化合物は、充分許容される広範囲の投与量にわたって抗白血病活性を示し、特に、最大許容投与量より低い投与量で活性であった。

このことはミトザントロンと比べてより有利な治療係数が得られることを示している。その試験結果は表■と表■に示しである。

価した。

Ｌ１２１０白血病細胞はＣＤＦ１マウスに腹腔内（ｉｐ）注射し、治療は腫瘍を移植してから約２４時間後に開始した。医薬投与量を、予め決められたプロトコルにしたがい、通常４日間隔て投与した。試験は６０日間にわたって行い、各マウスの死亡日を記録した。Ｔ／Ｃ％は、下記式にしたがって、各グループの平均生存時間（ＭＳＴ）を使って決定した。

Ｔ／Ｃ％＝しく治療されたグループのＭＳＴ）／対照グループのＭＳＴ）］×１００その試験結果は表Ｘと表ＸＩに示す。

表Ｘから、本発明の代表的化合物［すなわち実施例４の化合物１０ａ、実施例１２の化合物１０１−ＨＣｌ、および実施例１７で製造された６、９−ビス＋　［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン１旦±（シマレイン酸塩）］は、従来技術の化合物５ａと比べて驚くべき優れた抗白血病活性を有することは明かである。

表（からは、本発明の化合物刈上・ＨＣＩの優れた高白血病活性とミトゲントロン間に、明らかに有利な比較結果がやはり認められる。

本発明の化合物の固形腫瘍に対する活性は、マウスルイス肺癌とヒト乳癌ＭＸ− １のモデルを用いて示した。これらの腫瘍モデルは、臨床上有用な抗腫瘍剤を選択するのに用いるスクリーンパネルとして米国国立癌研究所（Ｕ、Ｓ、　ＭＣＩ）が使用している８種の移植腫瘍のパネルに含まれている（Ｒ，Ｋ、　Ｙ、　Ｚｅｅ　ＣｈｅｎｇおよびＣ，Ｃ，Ｃｈｅｎｇ、　’″Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ａｎｄ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ａｇｅｎｔｓ”、１ｉｅ狽■A　ａｎｄＦｉｎｄ、　Ｅｘｐｌ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１０　（２）巻６７〜１０１頁１９８８年）。−例として、表■に、本発明の代表的化合物の６．９−ビス（［（２−アミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン− ５，ｌＯ−ジオン・シマレイン酸塩（肛・マレイン酸塩：実施例１２）のこれら２種の固形腫瘍に対する活性のデータを示しである。

本発明の代表的な化合物は、上記のようにマウスＰ３８８とＬ１２１０の白血病、マウスルイス肺癌およびヒト乳癌ＭＸ−１の“生体内”モデルに対して優れた試験結果を示し、このことから、ヒトにも優れた結果が得られると予想されるので、本発明に開示された化合物は、ヒト白血病と固形腫瘍に対して効力があると考えられる。

それ故に、本発明の化合物は、体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約０．４ｇの範囲の量で投与すると、哺乳類の癌の退行および／または緩和を誘発する治療用組成物の活性成分として使用することができる。好ましい投与計画は、約ｌｌｌ１ｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であろう。単位投与量として、約７０ｋｇの体重の患者に対して、約７０ａ＋ｇ〜約３．５ｇの活性化合物が２４時間内に投与されるように採用することができる。この投与量は、他の治療計画、例えば放射線治療法に適合するように調節することができる。

本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、廃剤、凍結乾燥された粉剤および静脈投与用の液剤の形態であってよい。

本発明を以下の実施例で示すが本発明を限定するものではない。またその変形は当該技術分野の当業者にとって容易に分かるであろう。関連する式は表１１ｍ、 ■およびＶに示しである。

表■ 表■ １０ａ、Ｒ＝Ｒ，＝ＣＨ３ｂ　、　Ｒ”　Ｒ＋　＝　ＣＨ２ＣＨ３ｃ、Ｒ＝Ｒ＋＝ＣＨ（ＣＨｓ）２ｄ　、　Ｒ”　Ｒ＋　＝　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｚ−ｅ、　Ｒ”Ｒ＋＝−ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２−ｆ　、　Ｒ＝　Ｒ＋　＝　ＣＨ２ＣＨ２−ｇ　、　Ｒ＝　Ｈ，Ｒ１＝　ＣＯ２ｔ　Ｂ　ｕｈ、Ｒ＝ＣＨｓ、Ｒ＋＝Ｃ０２ｔＢｕｉ、　Ｒ＝Ｒ，＝Ｈｊ　、　Ｒ＝　Ｈ、Ｒ＋　＝　ＣＯＣＨ３ｋ　、　Ｒ＝Ｈ、Ｒ、＝　ＣＨｓｌ　、　Ｒ”　Ｈ、Ｒ＋　＝　ＣＨ２ＣＨ２０Ｈｍ、　Ｒ”　Ｈ，Ｒ＋　＝　ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨｓｎ、Ｒ＝Ｈ，Ｒ，＝ＣＨ２ＣＨ３ｏ、Ｒ＝Ｈ，Ｒ，＝ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２ｐ、　Ｒ＝Ｈ；　Ｒ＋＝ＣＨ（ＣＨｓ）　２表Ｖｂ　、　Ｒ”　Ｓ　Ｏ２ＣＨ３ｃ　、　Ｒ＝　ＣＨ２ＣＨ２０Ｈｂ、ｎ＝４．　Ｒ＝Ｒ，＝Ｈｃ　、ｎ　−３、Ｒ＝　Ｒ１＝　ＣＨｓ実施例１ピリジン−３，４−ジカルボン酸無水物（７）ピリジン−３，４−ジカルボン酸（１５，０ｇ、　０．０９ｍｏｌ）と無水酢酸（３０ａ＋１）を混合して２時間還流した。過剰の無水酢酸を蒸留により除去し、無水物を昇華（１２３℃、３ｍｍＨｇ）により集め、白色固体として化合物７　（１０，１ｇ、　７６％）を得た。

ｍ、ｐ、　７４−７６℃、ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）９．３９（ｓ、ＩＨ）、　９．２４（ｄ、ＩＨ）、　７．９４（ｄ、ＩＨ）。

実施例２４−（２°、５゛−ジフルオロベンゾイル）ニコチン酸（８ａ）及び３−（２° 、５゛−ジ化合物７　（５，０ｇ、　０．０３３ｍｏｌ）と塩化アルミニウム（１７，５ｇ、　０．１３１ｍｏｌ）の混合物を１，４−ジフルオロベンゼンに溶解し、オイルバスで１１０℃で２２時間加熱した。

過剰の１．４−ジフルオロベンゼンを蒸留により回収した。残渣を水浴で冷却し、氷水（７５ｍｌ）及び濃塩酸（６，３ｍ１）でクエンチした。沈殿した固体を濾過、乾燥して白色粉末（７，７ｇ、　８７％）を得た。このものをアセトニトリル及び水から再晶した＋ｍ、ｐ。２１４−２１７℃、ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄａ）。

９、１５　（ｓ）　、　８．９０　（ｄ）　、　８．８０　（ｄ）　、　７．９０　（ｄ）　、　７．５　（ｍ）　、　７．４　（ｍ）。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｌ３８７Ｆ２ＮＯ３：　Ｃ，５９，３２；　Ｈ，２，６９；　Ｎ、　５．３２゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，５９゜０３：Ｈ，２，５５；Ｎ、　５．１８゜実施例３６．９−ジフルオロベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン（９）化合物８ａ及び８ｂのケト酸混合物（３，０ｇ、　０．０１１ｍｏｌ）を発煙硫酸（７，５ｍ１．３０％Ｓ　０３）に溶かしオイルハスで１３５〜１４０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を氷（２００ｍｌ）の中に投入し重炭酸ナトリウムで中和した。メチレンクロライドで抽出すると黄色固体の化合物９　（２，０ｇ、　７２％）を得た；　ｍ、　ｐ、　１９９−２００℃、　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　９．５４　（ｓ、ＩＨ）　、　９．１２　（ｄ、ＬＨ）　、　８．０３（ｄ、ＩＨ）　、　７．５７　（ｍ、２Ｈ）。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｌ５Ｈ５Ｆ２ＮＯ２：　Ｃ，６３，６７；　Ｈ，２，０４：　Ｎ、　５．７１゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，６３，８６：　Ｈ，１，６６：　Ｎ、　５．３９゜実施例４６．９−ビス＋　［２−（ジメチルアミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリｆｌＩ１１ｏｌ）　及びＮ、Ｎ−ジメチルエチレンノアミン（ピリジン中　１Ｍ溶液の０．８ｍｌ、　０゜３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。大部分のピリジンを蒸発させ、エーテルを加え濾過により生成物１０ａを得た（２４ｍｇ、　７９％）　、　ｍ、ｐ、　１６７−１６８℃、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　１１．０６　（ｂｒ　ｔ、Ｉ　Ｈ）　、　１０．９７　（ｂｒ　ｔ＋　ＩＨ）　、　９．６３　（ｓ。

ＩＨ）　、　８．９２　（ｄ、１．Ｈ）　、　８．１３　（ｄ、ＩＨ）　、　７゜３２　（ｍ、２Ｈ）　、　３．５４　（ｑ、４、２．７　（ｔ、４　Ｈ）　、　２．３８　（ｓ、　１２Ｈ）　：　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｍ／ｚ　（ｒｅｌａｔｉｖｅ　１ｎｔｅ獅唐■ ｔｙ）　３８１　（２，０，Ｍ’）　、　５９　（５，４）　、５９　（１００）　：　Ｕ、Ｖ　λｍａｘ（２−メトキシエタノ−ノリ　５８０　（ｓｈ、　６２００）　、　６１４　（１０，６００）　、　６６１　（１２，７００）。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２１ＨｚｔＮ５０ｚ　：　Ｃ，６６、１２；　Ｈ，７，１３；　Ｎ、　１８．３６゜ピリジ：／　（２ｍ］）中Ｎ、Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（６８４ｍｇ、　５．９ｉｍｏｌ）の溶液をピリジン（２ｍｌ）中の化合物９　（２０２ｍｇ、　０．８２ｍａｌｏｌ）に加えた。紫色の混合物を室温で４８時間撹拌した（この時点ではＴＬＣ分析で一つの青色成分を示したニジリカゲル、５％ＭｅＯＨ／　ＣＨＣ１３）。過剰の塩基及びピリジンを窒素ガスの緩やかな気流により蒸発させた。粗生成物を一晩減圧下に置いた。残渣に氷水を加えて濾過乾燥により固体を集めた（３３ｈｇ、　８４％）　：ｍ、ｐ、　１４２−１４４℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　１１．１０　（ｔ、１．Ｈ）　、　１１．００　（ｔ、１．Ｈ）　、　９．６０　（ｓ、ＩＨ）　、　８．９２（ｄ、ＩＨ）　、　８．１０（ｄ、ＩＨ）、　７．２５（ｍ、３Ｈ）、　３．５０　（ｍ、ＩＨ）　。

２．８２　（ｍ、ＩＨ）　、　２．３５　（ｍ、３Ｈ）　、　１．１０　（ａ＋、　１２Ｈ）　。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ３５Ｎ５０２　：　Ｃ，６８，６２；　Ｈ，１６，００；　Ｎ、　７．３１゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，６７，９５；　Ｈ，１６，０５；　Ｎ、　７．２８゜実施例６６．９−ビス＋［２−［ジ（５ｅｅ−プロピル）アミノ］エチル］アミ力ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン（ＩＯＣ）メタノール（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の化合物９　（１００ｍｇ、　０．４１ｍｍｏｌ）にＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミン（５８８ｍｇ、　４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８８時間撹拌し、次いて氷水に注いだ。濾過により青色の沈殿が得られた。固体をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した。最初の展開溶媒はクロロホルムで、次いでクロロホルム中２％及び２０％のメタノールを用いた。後者ｍｐ　１３４−１３６℃；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）　１０．９５　１１．２０　（１，２Ｈ）、９．６３（ｓ、　ＩＨ）、　８．９２（ｄ、　ＩＨ）、　８．１３（ｄ、　ＩＨ）、　７．３３（鵬、　２Ｈ）　、　３．４５　（２Ｑ、　４Ｈ）、　３．１０（ｈ、　４Ｈ）、　２．８２（ｔ、　４Ｈ）、　１．０８（ｄ、　２４Ｈ）。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｕＨｕＮｓＯｚ　：　Ｃ，７０，５５；　Ｈ，８，７８；　Ｎ、　１４．１９゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，６９，２３：　Ｈ，８，７１；　Ｎ、　１３．４３゜実施例７６．９−ビスＩ　［２−（１’−ピロリジノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン（１０ｄ）ピ’）　’）ン（２Ｉｌｌ）中１−　（２−７ミ／ｉチル）ピロリジン（６９０ｗｇ、　６．０ｍ＋ａｏｌ）をピリジン（２ａｌ）中の化合物９　（２０２ｍｇ、　０．８２ｍｍｏｌ）　ｌ：加、ｔり。混合物ヲ室温で４９時間撹拌した。過剰の塩基及びピリジンを窒素の緩やかな気流により除去した。残渣を一晩減圧下に置いた。冷水を残渣に加えて粘稠な固体を分離した。生成物をクロロホルム（３Ｘ３５ｍｌ）で抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルムをロータリーエバポレーターで除去して標記の化合物（２６０ｍｇ、　７３％）を得た：ＴＬＣ，シリカゲル、５％ＭｅｏＨ／ｃＨｃ１３．一つの青色スポット：ｍ、ｐ、１４１−１４２　℃。　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　１１．１５　（ｔ、ＩＨ）　、１１．００　（ｔ。

ＬＨ）　、　９．６５　（ｓ、ＩＨ）　、　８．９０（ｄ、ＬＨ）、　８．０５　（ｄ、ＩＨ）　、　７．３５　（ａ　２Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．９０（＋＋、４Ｈ）、２．７０（ｍ、８Ｈ）、１．８５（＋ｘ、８Ｈ）。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｘ５Ｈ３＋Ｎ５Ｏ２：　Ｃ，６９，２６：　Ｈ，７，２１；　Ｎ、　１６．１５゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，６９，０２：　Ｈ，７，２５；　Ｎ、　１６．００゜マレイン酸塩窒素雰囲気下、エタノール（５ａｌ）中のマレイン酸（２７１ｍｇ　；　２．３４ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（２０ａｌ）中の化合物１０ｄ　（４５０ｇｇ　；　１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。２時間撹拌した後、ジエチルエーテル（２５ａｌ）をゆっくりと加え、沈殿を濾過し、減圧下４０℃で乾燥して凰の吸湿性ジマレエート（５８０ｍｇ）を得た；　ａｔ、　ｐ。

１６４−１６６℃。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｓ５ＨｓｏＮｓＯ＋ｏ　・ＨｚＯ：　Ｃ，５７，９６；　Ｈ，６，０４；　Ｎ、　１０．２４゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，５７，８５；　Ｈ，５，９９：　Ｎ、　１０．１４゜実施例８６．９−ビス＋　［２−（４’−モルホリカエチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン（１０ｅ　）ピリジン（２！１１）中４−（２−アミノエチル）モルホリン（２２ｏ鵬ｇ、１．７■膳ｏ１）の溶液をビリジ：ｚ（ｌａｌ）中の化合物９　（１０２ｍｇ、　０．４２ｍ５ｏｌ）　ｌ：加えた。紫色の混合物を室温で１２０時間撹拌した。

過剰のアミン及びピリジンを窒素の緩やかな気流により蒸発し、残渣を一晩減圧下に置いた。混合物をクロロホルム中に入れ濾過した。クロロホルムを除去すると青色固体が得られＴＬＣ（シリカゲル、２５％ＭｅＯＨ／７５％Ｃｌ−ＩＣｌ３／水酸化アンモニウム水溶液数滴）により一つの青色スホットヲ示Ｌり（１４０ｍｇ、　７２％）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）　１１．０１５　（１，ＩＨ）、１０．９０（ｍ、　ＩＨ）　、９．６２（ｄ、　ＩＨ）　、８．９０（ｄ、　ＩＨ）、８．１０（ｄ、　ＩＨ）、７．２５　（ｍ、　２Ｈ）　、３．８０　（■、　８Ｈ）　、３．５５　（園、　４Ｈ）　、２．７５　（ｔ、４Ｈ）、２゜５０　（ｍ、８Ｈ）。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５０４　：　Ｃ，６４，２２；　Ｈ，６，６８；　Ｎ、　１１．９８゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，６３，９５；　Ｈ，６，７８；　Ｎ、　１１．８９゜実施例９６．９−ビス＋　［２−（１“−アジリジノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン（１０ｆ　）実施例４の操作を繰り返して化合物９とＮ−（２−アミノエチル）アジリジンを反応させ、ピリジンを蒸発させて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨＣｌ３中１０％ＣＨ３０Ｈにより展開した大きな青色バンドを集め、メチレンクロライドとりグロインの混合物から再結晶したところ、濃青色の固体が得られた。ｍ、ｐ、　１００−１０３℃；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　１１．２３（ｂｒ、ＩＨ）　、　１１．１５　（ｂｒ、ＩＨ）　、　９．７３　（ｓ、ＩＨ）　、　８．９１　（ｄ、ＩＨ）　、　８．１２（ｄ、ＩＨ）、　７．４０　（ｄ、ＩＨ）　、　７．３８　（ｄ、ＩＨ）　、　３．６９　（ｑ、４Ｈ）　、　２．６０　（ｔ。

４Ｈ）　、　１．８５　（ｍ、４Ｈ）　、　１．２４　（ａ　４Ｈ）　；　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｍ／ｚ　（ｒｅｌａｔｉｖｅｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）　３７７　（１００，Ｍつ、　２７８　（７２，７）　、　５６　（１２，６）　。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＨＨｚｓＮＳＯｚ　：　Ｃ，６６，８２；　Ｈ，６，１４；　Ｎ、　１８．５５；Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，６６，５０：　Ｈ，６，００；　Ｎ、１８．２０゜ピリジン（４，０ｍ１）中化合物９　（０，１０ｇ、　０．４１ｇｍｏｌ）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチレンジアミン（Ｓｙｎｔｈ、　Ｃｏｍ１１．、２０．２５５９．１９９０；０．６５ｇ、　４．１０ｍｍｏｌ　）の溶液を室温で２４時間撹拌した。水（２０ａｌ）を添加して、濾過、水洗、乾燥して川ｇ　（０，１７ｇ、　８０％）を得た。匝、ｐ、　２１３−２１６℃；ＣＨＣｌ４：ＣＣｌ４の混合物から再結晶によりｍ、Ｉ）、　２１５−２１６℃の濃青色の固体を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　１１．０７　（ｂｒ、ＩＨ）　、１０．９６　（ｂｒ、ＩＨ）　、９．４９　（ｓ、ＩＨ）　、　８．９０　（ｄ、ＩＨ）　、　７．９９　（ｄ、ＩＨ）　、　７．３２（ｓ、２Ｈ）　、　５．３０　（ｂｒ、２Ｈ）、　３．５８　（ａ、４Ｈ）　、　３．４７　（ｍ、４Ｈ）　、　１．５６　（ｓ、　ｆ８Ｈ）　；ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｍ／ｚ（ｒｅｌａｔｉｖｅ　１ｎｔｅｎｓｉｔｙ）　５２５　（１００，Ｍつ、　３３９　（５１，９）　、　５７　（８７，７）　。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２７Ｈ３５ＮＳＯ６：　Ｃ，６１，７０；　Ｈ，６，７３：　Ｎ、　１３．３２゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，６１，１８：　Ｈ，６，２９；　Ｎ、　１２．８８゜乾燥ピリジン（５ａｌ）中Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルエチレンジアミン（０，８２４ｇ、　４．７３ｍｍｏｌ）　（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｌｌ、、　３３．９７．１９９０）の撹拌溶液中に６．９−ジフルオロベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン（０，２９ｇ、　１．１８ｍｍ。

１）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気上室温で２４時間撹拌し、次いで更に５０℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して得られた青色残渣をＣＨ２Ｃｌ２　（５０１１１）中に入れ、５％ＮａＨＣＯ３溶液（２Ｘ３０ｍｌ）及び水（３０ａｌ）で洗浄した有機層を合わせてＮａｚＳＣ）４て乾燥し減圧下で溶媒を蒸発させた。

カラムクロマトグラフィー（シリカゲル　２３０〜４００メツシユ、　５０ｇ、展開溶媒ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル：ＭｅＯＨ９３・５：２）より青色残渣を精製したところ、青色結晶４００ｍｇ　（６１％）を得た。ｍ、Ｉ）、　１６１．５−１６２．５℃（ＣＨ２Ｃ１２：　ヘキサンから再結晶）　。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　１．４９　（ｓ、　１８Ｈ）　；２．９４　（ｓ、６Ｈ）　；３゜４５−３．７５　（ｍ、８Ｈ）　；　７．２５−７．５５　（＋＋、２Ｈ）　；　８．１２　（ｄ、ＩＨ）　：　８．９５　（ｄ、ＩＨ）　：９．６２　（ｓ、ＩＨ）　；１０．９５−１１．２３　（ｍ、２Ｈ，Ｄ２０で交換可能）実施例１２６．９−ビスｆ［２−（アミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン− ５，１０−ジオン（１０ｉ）シフルオライド９から：窒素雰囲気下、ピリジン（８０ａｌ）中化合物９　（４，００ｇ、　１６、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，２−ジアミノエタン（８，７２ｍ１　；　１３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。

わずかに発熱反応が起こり水浴で２０℃に冷却した。反応混合物を室温で３４時間撹拌し、次いで一５℃に３０分間冷却して、固体を窒素気流下吸引分離し、減圧下３０℃で一晩乾燥した。得られた粗生成物（６，０７ｇ）を４０℃でメタノール（２ｈｌ）中に溶解して再結晶し次いでメチレンクロライド（１０ｈｌ）及びｎ−ヘキサン（３００ｍｌ）により再沈殿して青色固体肛を５．１２ｇ得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　１１゜１０−１１．３０　（２ｍ、２Ｈ）　、　９．５３　（ｓ、ＩＨ）　、　８．９３　（ｄ、ＩＨ）　、　８．１３　（ｄ、ＩＨ）、　７．３５　（ｍ、２Ｈ）　、　３．５５　（ｇ、４Ｈ）　、　３．１０　（ｔ、４Ｈ）、　ＨＰＬＣリクロスフｙ　−（Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ）　１００　ＲＰ１８．　５ａｍ：展開溶媒・ナトリウムヘプタンスルホネート２ｇ／ｌ　ｉｎ　ＨｚＯ：　ＣＨ３ＣＮニジオキサン　７５　：　２０　：　５．　ｐＨ３ｗ１ｔｈ　Ｈ３ＰＯ４：λ＝２４５ｎｍ：　ｆｌｏｗ　１ｍｌ／ｗｉｎ；　Ｒｔ＝８．８０分次いてエタノール（３０ａｌ）中マレイン酸（２，８７ｇ、　２４．７ｍｍ＋ｏｌ）の溶液を加えた。

更に５０℃で５分間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、次いで４℃に２時間放置した。窒素気流下吸引により分離した沈殿を減圧下４０℃で乾燥して粗ジマレエート５．７５ｇを得た。

水（９０ａｌ）中この組物質（５，７１ｇ）の撹拌懸濁液に５０℃でエタノールを完全な溶液が得られるまで（約３００ｍ１）を滴下し、次いで更にエタノール（４０ｋｌ）を加え混合物を室温まで冷却した。１２時間後沈殿を吸引分離し、エタノール（１５ａｌ）土のジマレエート４．２２ｇを得た：ｍ、ｐ、　１７６ −１７８℃　収縮（ｓｈｒｉｎｋｉｎｇ）　、　２４５℃以下で溶融せず；　Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＩ　７ＨｕＮｓｏｚ　・２　Ｃ４Ｈ４０４’ 　１．５ＨｚＯ：　Ｃ。

５１．３７　：　Ｈ，５，１７；　Ｎ、　１１．９８．　Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，５１，３１；　Ｈ，４，９９；　Ｎ、　１１．９３゜’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）　１０．９２　（ｂｒ、　ＬＨ）　、　１０．８７　（ｂｒ、　ＩＨ）　、　９．４５　（ｓ、　ＩＨ）　、　９．０１　（ｍ、　ＩＨ）、　８．０８（ｍ、　ＩＨ）、　７．５９（ｓ、　２Ｈ）、　６．０３（ｓ、　４Ｈ）　、　３．７６　（ｂｒ、　４Ｈ）　、　３．０８　（ｍ、　４Ｈ）　、　Ｕ、　Ｖ、、　１．５２ｈｇ　ｉｎ　ｗａｔｅｒ　（５０ｎ{１）、止（Ｅ　１％）・６４１　（２７１）　、　５９７　（２４５）　、　３１３　（９８）　、　２７３　（２５７）　、　２４６　（４７X）ロホルム溶液中にバブルさせた。固体を濾過、乾燥して濃青色の吸湿性の固体を得ｆニー　（０，１７４ｇ、　２６％）　、　ｍ、ｐ、　２０９−２１２℃、蔦ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）１０．９１　（ｂｒ、２Ｈ）　、　９．４４　（ｓ、ＩＨ）　、　９．０１　（ｄ、ＩＨ）　、　８．２３（ｂｒ、４Ｈ）　、　８゜０９（ｄ、ＩＨ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｉ、４Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣＩ？Ｈ１９Ｎ５０２　”　２　ＨＣＩ　・４　Ｈ２Ｏ：　Ｃ，４４，９４；　Ｈ，６，４３：Ｎ、１５．４１゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，４４，５２：　Ｈ，５，２９；　Ｎ、　１４．５３゜遊離のアミンはＮＭＲサンプルに固体の炭酸カリウムを加えることにより再生された。’ＨＮＭＲ分析により遊離アミンの存在が確認された。

固体を濾過、乾燥した（０．１１５ｇ、　９５％）　：ｍ、ｐ、　２１３−２１５℃。’ＨＮＭＲ分析に６．９−ビス（［２−（アセチルアミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリ放置した。１　：　４　ＣＨ３０Ｈ：ＣＨＣｌ３により展開した大きな青色留分用１をＣＨＣｌ３：ＣＨ３０Ｈの混合物から再結晶して青色固体（０，２４０ｇ、　３５％）を得た。

１４１、１５５−１５６℃；’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）　１１．１２　（ｔ、ＬＨ）　、　１１．０２　（ｔ。

ＩＨ）　、　９．４２　（ｓ、ＩＨ）　、　８．９５　（ｄ、ＩＨ）、　８．１５　（ｂｒ、２Ｈ）、　８．０３　（ｄ、ＩＨ）　、７．６２　（ｓ、　２Ｈ）　、３．５７　（ｍ、　８Ｈ）　、１．８３　（ｓ、　６Ｈ）　；ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｍ／ｚ　（ｒｅｌａｔｉｖｅ　１ｎｔｅｎｓｉｔｙ）　４０９　（２，５，Ｍ”″）　、　３３７　（６，４）　、　８６　（１００）　。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｕＨ２ｓＮ５０４：　Ｃ，６１，６０：　Ｈ，５，６７；　Ｎ、　１７．１０゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，６１Ｊ７　；　Ｈ，５，４２；　Ｎ、　１６．８９゜実施例工４６．９−ビスは２−（メチルアミノ）エチルコアミ刈ベンゾ［ｇ］イソキノリン −５，１０−ジオン　トリハイドロクロライド（１０ｋ）ＣＨＣＩｓ　（４０ｍｌ）中の６．９−ビスＩ　［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇｌイソキノリン−５，１０−ジオン（１０ｈ）　（４４０ｍｇ、　０．７９５ｍｍｏｌ）の溶液にエタノール性ＨＣＩ　（６，７Ｎ、　２．０ｉ＋１）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で２４時間撹拌し、次いで得られた濃緑色の結晶を濾過により集め、無水エタノールで洗浄し減圧下４０℃で乾燥して純粋な生成物９４５ｍｇ　（９４％収率）を得た。ｍ、ｐ、　１８８℃　分解（Ｄ　Ｓ　Ｃｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）。

元素分析Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ１＠Ｈ２ａＣ１ｓＮｓＯｚ　・２Ｈ２０：　Ｃ，４６，５１；　Ｈ，６，０３；Ｎ、　１４．１４：Ｃ１２３，６０゜Ｆｏｕｎｄ：　Ｃ，４５，７５：　Ｈ，６，０６：Ｎ、　１４．０４．　Ｃ１２１，３２゜ＨＰＬＣリクロスファ−１００ＲＰ１８．　５μｌ；展開溶媒：に２ＨＰＯ４２５■Ｍ。

ｎ　Ｃ，Ｈ１５Ｓ０３Ｎａ　２ｍｇ／’１１　ｉｎ　Ｈ２Ｏ：ＣＨｓＣＮニジオキサン　８０　：　１５　：５、Ｉ）Ｈ２，７萱ｉｔｈ　ＨＣｌＯ４：　λ：＝２７５ｎｍ、　ｆｌｏｗ　１ｍｌ／ｗｉｎ、、　Ｒｔ　２０．１１分Ｕ、　Ｖ、、１．０７ｍｇ　ｉｎ　２０．ｈｌ　ｏｆ　ｗａｔｅｒ　：　ｎｍ　（Ｅ　１　％）　：　６４１　（２９０）　；　５９７　（Q６７）：　３１３　（１０６）　；　２７３　（２７８）　；　２４７　（４８６）　。

’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）　２．７５　（Ｓ、６Ｈ）　、　３．３０−３．４５　（ｍ、４Ｈ）　、　３．８０−３．９５（ｍ、４Ｈ）　、　７．３８　（ａ、２Ｈ）　；８．１７　（ｄ、ＩＨ）　、　８．８５　（ｄ、ＩＨ）　、　９．２７　（ｓ。

ＩＨ）。

実施例１５６．９−ビス（（２−ヒドロキシエチル）アミ力ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０ｍｏｌ）をピリジン（７ｍｌ）中に入れ、室温で１８時間撹拌した。混合物を水（５０ａ＋１）に注ぎ、濾過、乾燥して生成物旦且（１，２６ｇ、　９４％）を得た。ｍ、　ｐ、　２３６−２３９℃。

メタノールより再結晶して暗青色針状結晶を得た。ｍ、ｐ、　２３７−２３９℃ 、ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　１１．２８　（ｔ、ＩＨ）　、　１１．１９　（ｔ、ＩＨ）　、　９．４３　（ｓ、ＩＨ）　。

８．９４　（ｄ、ＩＨ）　、　８．０３　（ｄ、ＩＨ）、　７．５６　（ｓ、２Ｈ）　、　５．０１　（ｔ、２Ｈ）　、　３．６９（ｍ、４Ｈ）　、　３．５４　（ｍ、４Ｈ）　。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃｌ７８１７Ｎ３０４　：　Ｃ，６２，３８：　Ｈ，５，２５：　Ｎ、　１２．８３゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，６２，２１：　Ｈ，５，１２：　Ｎ、　１２．５０゜を室温で１０分間撹拌した。メタンスルホニルクロライド（０，２４ｇ、　２．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。混合物を氷水（２ｈｌ）中にクエンチし、固体を濾過した。クロロホルム−リグロインの混合物より再結晶して青色固体（０，２９４ｇ。

６６％）を得た。”、ｌ’、　１１６−１１８°Ｃ：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　１０．９８　（ｂｒ、２Ｈ）、　９．５９　（ｓ、ＩＨ）　、　８．９７　（ｄ、ＩＨ）、　８．０９　（ｄ、ＩＨ）　、　７．３８（ｄ、ＩＨ）　、　７゜３４　（ｄ、ＩＨ）、　４．５０（ｔ、４Ｈ）、　３．８３（ｑ、４Ｈ）、　３．０９（ｓ、６Ｈ）、Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ＋ｅＨｚ＋Ｎ３０＠Ｓ２　；　Ｃ，４７，２０：　Ｈ，４，３９；　Ｎ、　８．６９゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，４６，８０：　Ｈ，４，３１：　Ｎ、　８．４８゜ゾ［ｇ］−イソキノリン−５，１０−ジオン（１０１）ａ）メシレート（Ｉｌ　ｂ　）から窒素雰囲気下、化合物用（０，４０ｇ、　０８８３ｍ論ｏ１）及び２−（トリメチルシリルオキシ）エチルアミン（２，２１ｇ、　１６．５ｏ＋＋ａｏｌ）のピリジン（５，０ｍｍｏｌ）溶液を室温で４８時間撹拌した。窒素気流下でピリジンを除去し、残渣をメチレンクロライドで捕集した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を除去し、青色油状物質を減圧下−晩乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより５ｊ−０結合の切断が判明し、化合物旦が得られた。この生成物は１　：　５　：　５　ＥｔｓＮ：ＣＨｓ：ＣＨＣＩｇ混合物により展開し、濃縮にして化合物肚を油状物質として得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　１１．１９　（ｂｒ、ＬＨ）、　１１．０６　（ｂｒ、ＩＨ）　、　９．４６　（ｓ、ＩＨ）　、　８．８３（ｄ、ＩＨ）　、　７．９８　（ｄ、ＩＨ）　。

６．９８　（ｓ、２Ｈ）　、　３．８２（ｍ、４Ｈ）　、　３．５２（ｉ＋、４Ｈ）　、　３．０７　（ｒａ、４Ｈ）　、　２．９６（ｔａ、４Ｈ）　：Ｕ、Ｖ、（２−メトキシエタノール）　：５７０　（ｓｈ、ε＝７２００）　、　６１２（ε＝１３，２００）　、　６５８　（ε＝１４，０００）　。

ｂ）ジフルオライド（９）より窒素雰囲気下、０℃で化合物９　（１，ＯＯｇ　；　４．０８ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍｌ）撹拌懸濁液に２−［（２−ヒドロキシエチノリアミノ〕エチルアミン（６，１９■ｌ　；　６１．２龍ｏ１）を加えた。

１時間後、反応混合物を室温にし、この温度で３時間放置した。反応混合物をシリカゲル（１００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、先ずＣＨＣｌ５：ＣＨｓＯＨ９０：１０により、次いでＣＨＣｌ３：ＣＨ３０Ｈ８５：１５、最後にＣＨＣｌ３：ＣＨ３０Ｈ：ＮＨ４ＯＨ８５：１５：　１により展開した。目的物を含む留分を集め、溶媒を除去して、更に残渣をシリカゲル（９５ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨＣ］　３：　ＣＨｓＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９５：　５　：　０〜８０　：　２０　：　２の濃度で展開した。最後に等級Ｉの塩基性アルミナ（２５ｇ）を用いてＣＨｚＣｌｚ：　ＥｔＯＨ９６：４で展開精製し、エタノール（０，５ｍ１）及びメチレンクロライド（１０ｍｌ）の混合物より再結晶して、化合物１０１　（１４２＋ｎｇ）を得た。

マレエート塩：ａ離のアミン１０１　（１３８ｍｇ　；　０．３３４ｍｍｏｌ）をエタノール（６皇１）中に窒素雰囲気上溶解し、マレイン酸（８７ｍｇ　：　０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液を室温で加えた。４℃で３時間冷却後、得られた青色結晶を窒素気流下、吸引分離し、エタノール（１ｍｌ）及びジエチルエーテル（２ｍｌ）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥してジマレエート塩用±（１６０１ｇ）を得たー、ｐ、１３２−１３３℃、ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄａ）　１０．９４　（ｂｒ、ＩＨ）　、　１０．８８　（ｂｒ、ＩＨ）　、　９．４７　（ｓ、ＩＨ）　、　９．０２（ｄ、ＩＨ）　、　８．６０　（ｂｒ、２Ｈ）　、　８．０９　（ｄ、ＩＨ）　、　７．６３　（ｓ、２Ｈ）、　６．０１　（ｓ、４Ｈ）　、　５．３２（ｂｒ、２Ｈ）、　３．８９　（ｍ、４Ｈ）　、　３．７１　（＋＊、４Ｈ）、　３゜２６　（ｍ、４Ｈ）　、　３．１２　（ｔ　４Ｈ）　、　Ｕ、Ｖ、　１．３５５ｍｇ　ｉｎ　ＨｔＯ（２５ｅｌ）　：　ｎｍ　（Ｅ１％）　：　６４１　（２２０）　、　５９８　（２０８）　、　３１２　（８５）　、　２７２　（２２１）　、　２４６　（４０６）　B Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２＋ＨｚｉＮｓＯ，’　２　Ｃ４Ｈ４０４ ”　Ｈ２０；　Ｃ，５２，５２：　Ｈ，５，５７；Ｎ、１０゜６４゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，５２，４９：　Ｈ，５，５６；　Ｎ、　１０．６１゜実施例１８６．９−ビスは２−（２−メトキシエチルアミノ）エチル］アミ力ベンゾ［ｇ］ −イソキノリン−５，１０−ジオン（１０ｍ）化合物１１ｂ　（０，１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエチル７　ミン（０，４７ｇ、　６．２０ｍｍｏｌ）のピリジン（２，０■ｌ）溶液を窒素上室温で４８時間撹拌した。ピリジン及び過剰のアミンを減圧下除去した。残渣をメチレンクロライドに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより１　：　Ｉ　ＣＨｓＯＨ：　ＣＨＣｌ！により展開精製した。エタノール及びペンタンの混合物から再結晶し、化合物１０ｍ　（０゜０９１ｇ、　６６％）を得た。ｍ、ｐ、　１７４−１７５℃：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり　１１．０８（ｂｒ。

ＩＨ）　、　１０．９７　（ｂｒ、ＩＨ）　、　９゜５６　（ｓ、ＩＨ）　、　８．９０　（ｄ、ＩＨ）　、　８．０５　（ｄ、ＩＨ）　、　７．３１　（ｓ、２Ｈ）　、　３．６２（ａ＋、８Ｈ）　、　３．４３　（ｓ、６Ｈ）、　３．０８（ｔ、４Ｈ）　。

２．９４　（ｔ、４　Ｈ）　、　２．６６　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）　：　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｉ／ｚ　（ｒｅｌａｔｉｖｅ　１ｎｔ■■ ｓｉｔｙ）　４４１　（１００，Ｍ”）　、　３５４　（５７，４）　、　２６６　（５０，５）　。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈｓ＋Ｎ５Ｏ４；　Ｃ，６２，５７：　Ｈ，７，０９：　Ｎ、　１５．８６゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，６２，５１：　Ｈ，６，９２；　Ｎ、　１５．４７実施例１９６．９−ビスＩ　［２−（２−ヒドロキシエトキン）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］−イソキノリン−５，１０−ジオン（１１ｃ　）２−（２−アミノエトキシ）エタノール（４４６ｗ＋ｇ、　４．２５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ａｌ）溶液を化合物９　（１００ｍｇ、　０．４１ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍｌ）溶液に加えた。混合物を室温で４５時間撹拌した。過剰のアミン及びピリジンを緩やかな窒素ガス気流により除去し、残渣の固体を減圧下に一装置いた。冷飽和ＮａＣ１溶液を固体に加え、生成物をクロロホルム（６Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥しロータリーエバポレーターで濃縮して化合物１１ｃ　（１４０ｍｇ）　８２％を得た。

ｍ　ｐ　９７−９９　℃；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　１１．１５　１１．３５　（２ｍ、２Ｈ）　、９．６０（ｓ、ＩＨ）　、　８．８５　（ｄ、ＬＨ）　、　８．０８　（ｄ、ＩＨ）　、　７．３０　（ｍ、２Ｈ）、　３．８５　（ｍ。

８Ｈ）　、　３．５７−３．７５　（２ｍ、９Ｈ）　、　２．７５−３．２５　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）　。

実施例２０６．９−ビス＋［３−（アミノ）プロピルコアミノ）ベンゾ［ｇ］−イソキノリン−５，１０−ジオン（１２ａ）１）遊離７ミン：　１．３−シ７ミ／プｏハン（８７ｂｇ、　１１．７６ｗｏｌ）　（１）りｏｏホ）Ｌｔム（３ａｌ）溶液を化合物足（３００ｍｇ、　１．２２ｗｏｌ）のクロロポルム（６閣ｌ）に加えた。

紫色の混合物を室温で１６６時間撹拌した。混合物を濾過し、塩をクロロポルムで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を減圧下−晩放！し、化合物１２ａ　（２９０ｍｇ、　９３９ｆｉ）　ヲ得ｔ：。ＴＬｃ（シリカゲル、２５％ＭｅｏＨ／７５％クロロホルム／水酸化アンモニウム数滴）により一つの青色スポットがみられた。

ｍ、ｐ、　１０５℃　（ｓｏｆｔｅｎｓ）　１１２−１１５℃、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）　１１．Ｉ５（ｍ、ＩＨ）　、　１１．０５　（＋ａ、ＩＨ）　、　９．４５（ｓ、ＩＨ）　、　８．９０（ｄ、ＩＨ）、　８．０（ｄ。

ＩＨ）　、　７．５５　（ｂｒｓ、２Ｈ）　、　３．５５　（ｂｒｍ、４Ｈ）　、　４．６５　（ｔ、４Ｈ）　、　３．７５　（ｔ。

４Ｈ）　、　１．７５　（ｔ、４Ｈ）　。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ＋ｅＨ２３ＮｓＯｚ　；　Ｃ，６４，５７：　Ｈ，６，５６；　Ｎ、　１９．８１゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，６５，００；　Ｈ，６，５０；　Ｎ、　１９．７８゜２）マレエート塩：マレイン酸（ｌ１ｍｇ、　０．８６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を化合物１２ａ　（１００ｍｇ、　０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ａｌ）及び酢酸エチル（２ａｌ）溶液に加えた。更に酢酸エチルを加えて得られた青色沈殿を濾過し、減圧下で乾燥した（１２０ｍｇ、　７９％）　。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）　１１．１０　（ｔ、　ＬＨ）　、　１１．００　（ｔ。

ＩＨ）、　９．４５（ｓ、　ＩＨ）、　８．９５（ｄ、　ＩＨ）、　８．０５（ｄ、　ＩＨ）、　７．７５（ｂｒ、　４Ｈ）、　７．６０　（ｓ、　２Ｈ）　、　６．０（ｓ、　４Ｈ）　、　３．６０（ｍ、　４Ｈ）　、　２．９５　（ｔ、　４Ｈ）。

１．９５　（ｍ、４Ｈ）　。

Ａｎａｌ、　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５０６　；　Ｃ，５８，８４：　Ｈ，５，８０；　Ｎ、　１４．９２゜Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，５８，７５：　Ｈ，５，７０：　Ｎ、　１４．８５゜実施例２１６．９−ビス＋［４−（アミノ）ブチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］−イソキノリン −５゜１０−ジオン（１２ｂ）１）遊離アミン・１，４−ジアミノブタン（９６０ｍｇ、　１０．９ｍｌｌ１ｏｌ）のりｏｏホルム（３ａｌ）溶液を化合物９　（３１９ｍｇ、　１．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ａｌ）に加えた。紫色の混合物を室温で２１７時間（９日）撹拌した。沈殿しに塩を濾過により除去し、濾液を緩やかな窒素気流下濃縮して遊離アミン１２ｂ　（４００ｍｇ、　８０％）を得た。ＴＬＣ（シリカゲル９二５ｍ．ｐ．　８０℃　（ｓｏｆｔｅｎｓ）　９０−９２℃．　’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ　ｄｓ）　１１．１５　（ｍ。

ＩＨ）、　１１．０５　（ｍ．　ＩＨ）、　９．４２（ｓ．　ＩＨ）　、　８．９０（ｄ．　ＩＨ）、　８．０（ｄ．　ＩＨ）、　７．５（ｂｒｓ．　２Ｈ）、　３．４５　（ｍ．　４Ｈ）　、　２．６０　（ｍ，　４Ｈ）　、　１．７０（ａ＋．　４Ｈ）。

１、　４５　（ｍ．　４　Ｈ）、Ａｎａｌ．　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ　２１Ｈ　２７Ｎ５０２　；　Ｃ．　６６、　１２　：　Ｈ．　７．　１３　；　Ｎ．　１８．　３U。

Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ．　６４．２６　：　Ｈ．　６．９５　：　Ｎ．　１７．４２。

２）マレエート塩　マレイン酸（ｌ１６ｍｇ，ｌ鉗ｏ１）の酢酸エチル（４＋ｓｌ）溶液を化合物１２ｂ　（１２４ｍｇ．　０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（６ａｌ）及び酢酸エチル（８ａｌ）溶液に加えた。青色油状物質を分離し、混合物を冷蔵庫に一装置いた。溶媒をデカンティションにより除去し得られた固体を酢酸エチルで十分に洗浄して青色の非常に吸湿性の固体を得た（１２５ｍｇ．　６３％）　。’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　１１。

２０　（ｍ．　ＩＨ）　、　１１．１０　（ｍ．　ＩＨ）、　９．４５　（ｓ，　ＩＨ）　、　８．９５（ｄ，　ＩＨ）　、　８．０５（ｄ．　ＬＨ）　、　７．７０　（ｂｒｓ．　４Ｈ）、　６．００　（ｓ．　４Ｈ）　、　３．５５　（ｍ．　４Ｈ）　、　２．８５（＋ｅ．　４Ｈ）　、　１．７０　（ｍ．　８Ｈ）Ａｎａｌ．　Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　ＣｕＨ３ｓＮｓＯ＋ｅ　；　Ｃ，　５６．　７６　：　Ｈ，　５．　７５　；　Ｎ，　１１．　４１。

Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　５３．６５　；　Ｈ，　６．　１０　；　Ｎ．　１０．０５。

３−ジメチルアミノプロピルアミン（７００ｍｇ．　６．９ｍｍｏｌ）のピリジ：’　（２ａｌ）溶液を化合物９　（１００ｍｇ．　０．４１ｍｍｏｌ）のピリジン（２１ｅｌ）に加えた。混合物を室温で１２０時間撹拌した。過剰のジアミン及びピリジンを緩やかな窒素ガス気流により除去し、残渣を減圧下に一装置いた。残渣を冷水に加えクロロホルム（４Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。青色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。先ず１０％メタノール／９０％クロロホルム、続いて２５％メタノール／７５％クロロホルムで展開した。２５％メタノール／７５％クロロホルムに少量の水酸化アンモニウムを加えた混合物で生成物を展開した。これらの留分を濃縮して目的物肛を９２ｍｇ　（５５％）得た。

ｍｐ　１０７−１０９℃．　’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）　：　１１．００　１１．２０　（２＋＋＋，　２Ｈ）、　９．６３（ｓ，　ＩＨ）　、　８．９３（ｄ．　ＬＨ）　、　８．１２（ｄ．　ＩＨ）、　７．３７（ｓ．　２Ｈ）　、　３。

５５（ｑ，　４Ｈ）、　２．５５（ａ．　４Ｈ）　、　２．３５（ｓ，　１２Ｈ）、　２．００（ｍ．　４Ｈ）。

Ｎ−エチルエチレンジアミン（４００ｍｇ，　４．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１１１）溶液を化合物足（９８ｍｇ．　０．４０ｍｍｏｌ）のピリジン（１１１）溶液に加えた。混合物を室温で６６時間撹拌した。ピリジン及び過剰のジアミンを緩やかな窒素ガス気流により除去し、残渣を減圧下に一装置いた。残渣にクロロホルムを加えクロロホルム層を冷水で２回洗浄した。クロロホルム層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。青色固体を５％メタノール／９５％クロロホルムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。展開剤をクロロホルム中５％、１０％次いて５０％メタノールと徐々に変えた。目的物を５０％メタノール／４８％クロロホルム／２％水酸化アンモニウムにより展開した。溶媒を除去して、生成物（ｌ（ｍ、ＩＨ）　、　１１．００　（ｍ、ＩＨ）　、　９．６（ｓ、ＩＨ）　、　８．９（ｄ、ＩＨ）　、　８．０５　（ｄ。

ＩＨ）　、　７．３　（ｍ、２Ｈ）　、　３．５５　（鳳、４Ｈ）　、　３．０　（ｔ、４Ｈ）　、　２．８　（ｑ、４Ｈ）　。

１．１５　（ｔ、６Ｈ）　。

実施例２４６．９−ビス（［２−（プロピルアミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］−イソキノリン−５，１０−ジオン（１０ｏ）Ｎ−プロピルエチレンジアミン（４０３ｍｇ、　４．Ｏｍｍｏｌ）　ノヒリ’）ン（１ｍｌ）　溶液ヲ化合物９　（９ｂｇ、　０．４０ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍｌ）溶液に加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、緩やかな窒素ガス気流により濃縮した。残渣を減圧下に一装置いた。残渣に冷水を加え水層をクロロホルム（５Ｘ　４０ｍ１）で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルムをロータリーエバポレーターで除去した。

青色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。展開剤として先ず５％メタノール／９５％クロロホルムを用い、続いてメタノールの量を１０％、２０％、３０％、４０％及び５０％に徐々に増加した。目的物を水酸化アンモニウムを含む６０％メタノール／４０％クロロホルムにより展開した。展開剤を除去して、生成物（１０旦）を５０ｍｇ　（３０％）得た。ｍｐ１０５−１０６℃ 、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　１１．１５（ｍ、ＩＨ）、　１１．０５　（ｍ、ＩＨ）　、　９．６　（ｓ、ＩＨ）　、　８．９（ｄ、ＩＨ）　、　＆ＩＯ（ｄ。

ＩＨ）、７．３（ａ＋、２Ｈ）、３．６（ｍ、ｍ、４Ｈ）、３．０　（ｔ、４Ｈ）、２．７５（ｔ、４Ｈ）、　１．６　（ｍ、４Ｈ，Ｈ２Ｏｐｅａｋ　５ｕｐｅｒｉａ＋ｐｏｓｅｄ）　、　０．９５　（ｔ、６Ｈ）　。

実施例２５６．９−ビス＋［２−（イソプロピルアミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］− イソキノリン−５，１０−ジオン（１０ｐ）Ｎ−イソプロピルエチレンジアミン（４５０＋＋ｇ、　４．５ｍ＋ａｏｌ）のピリジン（２ｌｌ１）溶液を化合物９　（１１０ｍｇ、　０．４５ｍａ＋ｏｌ）のピリジン（１ｍｌ）溶液に加えた。

瞬間的な過マンガン酸様の着色がみられた。混合物を室温で４０時間撹拌した。

ピリジン及び過剰のジアミンを緩やかな窒素ガス気流により除去し、残渣を減圧下に一装置いた。残渣にクロロホルム（２０ｍｌ）を加え、次いで冷水を加えた。青色発色が水層にみられてから、クロロホルム（４Ｘ２５■１）で抽出した。

合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、クロロホルムをロータリーエバポレーターで除去した。得られた青色固体を先ずクロロホルムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、クロロホルム中メタノールの量を２％、５％、　１０％、２０％、４０％及び５０％に徐々に変えて精製した。目的物を５０％メタノール／４９％クロロホルム／１％水酸化アンモニウムにより展開した。展開剤を除去して、生成物（則且）を５６ｍｇ（３０％）得た。ｍｐ　１３６−１３７℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　１１．１　（ｔ、ＩＨ）　、　１１．Ｏｃｔ、ＩＨ）　、　９．６　（ｓ、ＩＨ）、　８．９（ｄ、ＩＨ）、　８．１　（ｄ、ＩＨ）　、　７．３０（＋ａ、２Ｈ）　、　３．６（ｍ、４Ｈ）　、　３．０（ｔ、４８）　、　２．９　（ｍ、２Ｈ）　、　１．０５　（ｄ、６Ｈ）　。

実施例２６生体外での生物学的評価：ヒト結腸腺癌Ｌｏｖｏ細胞についてのＭＴＴ検定ＭＴＴ検定は、ｉｌｏｓｍａｎｎ、　Ｔ、、Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　６５巻５５〜６３頁１９８３年およびＧｒｅｅｎ、　Ｌ、　Ｍ、、　Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　７０巻２５７〜２６８頁１９８４年にしたがって実施した。

使用直前に、化合物と対照標準を適切な溶媒に溶解し、続いてさらに完全培地で希釈する。ヒト結腸腺癌細胞Ｌｏｖｏとドキソルビシンに対して耐性のそのサプライン（Ｌｏｖｏ／ＤＸ）（２，５，１０’細胞／ｍｌ）を、９６ウエルプレートにプレートし、培地内で２４時間予備インキュベートを行う。その後、細胞を１４４時間医薬に曝露し、次にチアゾリルブルーテトラゾリウムプロミド溶液（ＭＴＴ溶液）を添加し、細胞を４時間再びインキュベートする。上澄み液を除き、ジメチルスルホキシド１５０μｍを添加してホルマザンの結晶を可溶化する。

プレートを５７０ｎ■にてミクロプレートリーダー（ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ　ｒｅａｄｅｒ）で読み取り、５０％細胞増殖の阻害濃度（ＩＣｓｏ；μｇ／ｍｌ）を計算する。

結果を表■に示す。

表■ ＬＯＶＯ及ヒＬＯＶＯ／ＤＸ細胞ニツイテＭＴＴ検定による本発明の代表的化合物の生体外細胞毒性活性ａ）ＭＴＴ検定、１４４時間　医薬に曝露ｂ）Ｒ，１，＝　（ＩＣ５０ＬｏＶｏ／Ｄｘ）／　（ＩＣ５０ＬｏＶｏ）実施例２７生体外での生物学的評価：Ｌ１２１０マウス白血病Ｌ１２１０マウス白血病細胞を、１０％ウマ血清、グルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充したマツコイ５Ａ培地の懸濁培養物中に通常どおりに保持し、１０％の二酸化炭素と９０％の空気の浸潤環境下で３７℃にて増殖させた。

生体外での細胞毒性を評価するために、各化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、１ｍｌのＬ１２１０細胞（１０５細胞／試験管）に添加して、最終濃度が０，０１．０．１およびｌμｇ医薬／ｍｌ培養物のものを得た。医薬に連続して７２時間暴露した後、細胞の濃度をコールタ−カウンターで測定した。増殖阻害率を各医薬について、下記の式を用いて計算した。

増殖阻害率％＝１−［処理された場合の細胞の数／ＤＭＳＯのみの場合の細胞の数コ×１００この増殖阻害率のデータは、ＩＣ，。値（細胞の増殖を対照の５０％にまで阻害するのに必要な医薬濃度の計算値）を計算するのに使用した。

結果は表■に報告しである。

表■ 従来技術の化合物ハと比較して示した本発明の代表的化合物のＬ１２１０白血病に対する生体外細胞毒性活性化食初　ツ　ＩＣ，。（μｇ／ｍ１）１０ａ　４　０．００６１０　ｆ　９　０．００２１０　ｉ　”’　１２　０．０５１０１　Ｌｂ’　１７　０．０６（Ｃ）公知の化合物の６．９−ビス［［２−（ジメチルアミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］キノリン−５，１０−ジオン：＾、　Ｐ、　Ｋｒａｐｃｈｏら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ、　２８巻１１２４〜６頁　１９８５年実施例２８生体内での生物学的試験：Ｐ３８８マウス白血病（ｊν／ｉｖ、　ｄ　１．　４．　７）ＤＢＡ２マウスに１０６の細胞を腹腔内（ｉｐ）に逐次注射することによって、Ｐ３８８マウス白血病細胞を生体内に保持した。試験のために、ＣＤＦ１マウスに、１０６のＰ３８８細胞を静脈（ｉ、　ｖ、　）注射で接種し、治療を２４時間後に開始した。

医薬のｉ、ｖ、投与量を１日目、４日目および７日目に投与した。マウスは細胞毒性の徴候と生存について毎日観察した。死亡日は、６０日間の試験期間中、死亡したかまたは殺した各動物について記録した。各治療グループに対する平均生存時間（ＭＳＴ）を計算し、Ｔ／Ｃ％を下記式を使って測定した。

Ｔ／Ｃ％＝［（治療したグループのＭＳＴ）／　（対照グループのＭＳＴ）コ× 表■にミドサントロンと比較して実施例４の６．９−ビス＋［２−（ジメチルアミノ例１２の６．９−ビス（［２−（アミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン　ジマレエート（川１　マレエート）の抗白血病活性を示す。

表■ Ｐ３８８７ウス白血病（ｉｖ／ｉｖ、１．　４．　７）”＋：対ｔル化合物１０ａ、ｌＯｉ・マレエート及びミドサントロン（酊ＴＯＸ）の抗腫瘍活性１０ｊ− マレエート１ｇ　、　２００．１８８　０／１６　０／１６１０ａ　１ｇ　１７２．１５６　０／１４　０／１４２７　１８８、１６７　３／１７　０／１７４０　１８３、１５６　１／１６　０／１６Ｍ　Ｉ　ＴＯＸ　２　１６２　（１５４−１６７）　０／４２　０／４２１）ＣＤＦＩ雄マウスに、１０’の細胞を静脈（ｉ、　ｖ、　）注射で接種し、治療は接種後（ゼロ日）１日目、４日目および７日目にｉ、ν、投与により行った。

２）用土・マレエート及びＭＩＴＯＸは殺菌した水に、１０ａは１％クエン酸に溶解して用いた。

３）治療したグループの平均生存時間／対照グループの平均生存時間Ｘ１００４）毒死したマウスの数／全マウス数５）長期生存：実験の最後（６０日）に腫瘍の認められない動物実施例２９生体内での生物学的試験：　Ｐ３８８マウス白血病（ｉｐ／ｉｐ、　ｄ　１．　５．　９）ＤＢＡ２マウスに１０６の細胞を腹腔内（ｉｐ）に逐次注射することによって、Ｐ３８８マウス白血病細胞を生体内に保持した。試験のために、ＣＤＦ１マウスに、１０６のＰ３８８細胞をｉｐ、注射で接種し、治療を２４時間後に開始した。医薬のｉ、　り。

投与量を１日目、５日目および９日目に投与した。マウスは細胞毒性の徴候と生存について毎日観察した。死亡日は、６０日間の試験期間中、死亡したかまたは殺した各動物について記録した。各治療グループに対する平均生存時間（ＭＳＴ）を計算し、Ｔ／Ｃ％を下記式を使って測定した。

Ｔ／Ｃ％＝［（治療したグループのＭＳＴ）／　（対照グループのＭＳＴ）ｌＸ１００表■にミドサントロンと比較して実施例１２の６．９−ビス＋　［２−（アミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン　ジマレエート（川ｌ）の２塩酸塩（１０ｉ−ＨＣＩ）及びジマレエート（１０トマレエート）塩の抗白血病活性を示す。

表■ 膣水のＰ３８８マウス白血病（ｉｐ／ｉｐ、１．　５．　９）’ゝに対する化合物１０ｉ・ＨＣｌ５１０ｉ−マレエート及びミドサントロン（ＭＩＴＯＸ）の抗腫瘍活性６．２５　１９６　１／８　０／８１２．５　２３９　０／８　０／８１０ｉ　−７１７ｍ−ト２５　１８５　０／８　０／８３７．５　２６０　１／８　１／８ＭＩＴＯＸ　１．５　１８６（１６０−２２５）　６／２６　１／２６１）ＣＤＦＩマウスに、１０’の細胞をｉ、ｐ注射で接種し、治療は接種後（ゼロ日）１日目、５日目および９日目にｉ、　ｐ、投与により行った。

２）１０４・ＨＣＩ及び四重・マレエートは殺菌した水に、ＭＪＴＯＸは生理食塩水に溶解して用いた。

３）治療したグループの平均生存時間／対照グループの平均生存時間ｘｉｏ。

４）毒死したマウスの数／全マウス数５）長期生存、実験の最後（６０日）に生存した長期生存動物ａ）ＢＤＦ、マウスに１０６の細胞を腹腔内（ｉｐ）に毎週注射することによって、Ｌ１２１０マウス白血病細胞を生体内に保持した。試験のために、マウスに、１０’のＬ１２１０細胞をｉ、ｐ、注射で接種し、治療を２４時間後に開始した。医薬の所望の投与量を１日目、５日目および９日目に投与した。マウスは細胞毒性の徴候と生存について毎日観察した。死亡日は、６０日間の試験期間中、死亡したかまたは殺した各動物について記録した。各治療グループに対する平均生存時間（ＭＳＴ）を計算し、Ｔ／Ｃ％を下記式を使って測定した。

Ｔ／Ｃ％＝［（治療したグループのＭＳＴ）／　（対照グループのＭＳＴ）コ× １００結果を表Ｘに示す。

ｂ）ＤＢＡ２マウスに１０５の細胞を腹腔内（ｉｐ）に毎週注射することによって、Ｌ１２１０マウス白血病細胞を生体内に保持した。試験のために、ＣＤＦＩマウ性の徴候と生存について毎日観察した。死亡日は、６０日間の試験期間中、死亡したかまたは殺した各動物について記録した。各治療グループに対する平均生存時間（ＭＳＴ）を計算し、Ｔ／Ｃ％を下記式を使って測定した。

Ｔ／Ｃ％＝［（治療したグループのＭＳＴ）／　（対照グループのＭＳＴ）］Ｘ１００結果を表Ｘに示す。

表Ｘに対する化合物ム、１０ｉ・ＨＣｌ及び肚の生体内抗腫瘍活性１２．５　２６５　４／６１０トマレエート”’　１７　２５　４１５　１／６１２．５　３１３　２／６（ａ）　ｍｇ／ｋｇ、　ｄａｙｓ　１．　５　ａｎｄ　９（ｂ）化合物肛及び５ａはＤＭＳＯ（＜３５％）及び水に溶解して用いた。

（Ｃ）塩酸塩は水に溶解して用いた。

（ｄ）ジマレエート塩は水に溶解して用いた。

（ｅ）公知の化合物の６，９−ビス（［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミ力ベンゾ［ｇ］キノリン−５，１０−ジオン：　Ａ、　Ｐ、　Ｋｒａｐｃｈｏら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　、　２８巻１１２４〜６頁　１９８５年（ｆ）長期生存：実験の最後（６０日）に腫瘍の認められない動物表Ｘ腹水のＬ１２１０マウス白血病（ｉｐ／ｉｐ、ｄ　１．　５．　９）”に対する１２．５　１７５　０／８　１／８２５　２５０＊　１／７　４／７ＭＩＴＯＸ　１．５　１８８　０／８　１／８１）ＣＤＦＩマウスに、１０５の細胞をｉ、　ｐ、注射で接種し、治療は接種後（ゼロ日）１日目、５日目および９日目にｉ、　ｐ、投与により行った。

２）１０ｉ−ＨＣＩは殺菌した水に、ＭＩＴＯＸは生理食塩水に溶解して用いた。

３）治療したグループの平均生存時間／対照グループの平均生存時間×１００４）実験の最後（６０日）での毒死したマウスの数／全マウス数５）長期生存：実験の最後（６０日）に腫瘍の認められない動物＊　この値は死亡マウスについて計算した。

実施例３１生体内での生物学的試験：マウスルイス肺癌とヒトＭＸ−１乳癌に対する抗腫瘍活性ａ）マウスルイス肺癌とヒトＭＸ−１乳癌Ｃ５７ｂｌ／６雌マウスに１０５の細胞を足に（ｉ■）移植した。治療は、腫瘍を移植した（ゼロ日）から１日目、７日目および１５５日目静脈注射（ｉｖ）で行った。

各治療グループの平均腫瘍重量を、Ｇｅｒａｎ、、　Ｒ，１，ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　Ｒｅｐ、。

３巻５１〜６１頁１９７２年にしたがって計算し、ＴＷＩ％は最後の医薬治療を終わってから７日後に下記式を使って計算した。

ＴＷｒ％＝１００−　［（治療を行ったマウスの平均腫瘍重量）／（対照マウスの平均腫瘍重量）］Ｘ１００結果は、本発明の代表的化合物である、実施例１２のシマレイン酸塩（肛マレイン酸塩）としての６．９−ビス［［２−（アミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，ＩＯ−ジオン（１０ｉ　）について表店に示した。

ｂ）ヒトＭＸ−１乳癌ＣＤＩｎｕ／ｎｕ雌マウスに、腫瘍断片（約１　ｍｍＸ　ｌ　ｍｓ＋Ｘ　ｌ　ａｍ）を皮下に（ｓｃ）移植した。治療は１週間に１回ずつ３週間にわたって静脈注射で行った。３週間後、腫瘍の重量は平均約１５０ｍｇになった。すべての個々の腫瘍について、治療開始時（ＶＯ）に対する重量の変化（相対腫瘍重量）は、１日毎の測定値（Ｖｔ）に対して、Ｖｔ／Ｖｏで表した。ＴＷＩ％は、最終の医薬治療の７日後に、下記式を使って計算した。

ＴＷＩ％＝１００−　［（治療されたマウスの平均相対腫瘍重量）／（対照マウスの平均相対腫瘍重量）　］　Ｘ１００表ゴに本発明の代表的化合物、実施例１２の６．９−ビスＩＥ２−Ｃアミノ）エチルコアミノ）ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン（胆）のジマレエート表］（ａ）治療したマウスの平均生存時間／対照マウスの平均生存時間Ｘ１００（ｂ）腫瘍重量抑制パーセント（Ｃ）毒死したマウスの数／全マウス数国際調査報告ｍ１４Ｈ１１４＋ＩＩムｅｓｃｍｗｓｏＴ−ｒｌｌ−／Ｍ＜Ｑフ／ｎｌ〆−ｒｎ ζフロントページの続き（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ

Claims

【特許請求の範囲】１．遊離塩基としての下記式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される酸との塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここでＲは炭素数１〜１０のアルキル；フエニル又は炭素数７〜１０のアラルキル；ＯＲ１及び−ＮＲ２Ｒ３から選ばれた置換基の１又は２を有する炭素数２〜１０のアルキル；１又は２の酸素原子又は−ＮＲ４−、シス−ＣＨ＝ＣＨ、トランスＣＨ＝ＣＨ− 、−Ｃ≡Ｃ−から選ばれた１つを有し、水酸基（ＯＨ）又は−ＮＲ２Ｒ３の１又は２により置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキル；Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、フエニル、炭素数７〜１０のアラルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、又は−ＮＲ２Ｒ３により置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキル；Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フエニル、１又は２の水酸基（ＯＨ）により置換された炭素数２〜１０のアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５であり、Ｒ２及びＲ３はその結合する窒素と共にエチレンイミン環又は５〜６員環の芳香族又は非芳香族の複素環を示し、この複素環は硫黄、酸素、窒素から選ばれるヘテロ原子を有していてもよい、又、Ｒ２は水素でＲ３は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、又はＲ２は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２でＲ３は水素；Ｒ４は水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のヒドロキシアルキル、−ＮＲ２Ｒ３により置換された炭素数２〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フエニル、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５；Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、 α−、β−、γ−ナフチル、フエニル又はｏ−、ｍ−、ｐ−トリルを示す。２．Ｒが−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、ｐが２、３又は４である請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒが−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ２Ｒ３、ｐが２、３又は４、Ｒ２及びＲ３は炭素数１〜６のアルキル、又は窒素と共に１−エチレンイミン、１−ピロリジン、４ −モルホリン、１−ピペラジン、４−メチル−１−ピペラジン、４−ベンジル− １−ピペラジン及び１−ピペリジンから選ばれた複素環である請求の範囲第１項に記載の化合物。４．Ｒが−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ２Ｒ３、ｐが２、３又は４、Ｒ２は水素、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。５．Ｒが−（ＣＨ２）Ｐ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、Ｐが２、３又は４である請求の範囲第１項に記載の化合物。６．Ｒが−（ＣＨ２）Ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｑＯＨ、Ｐ及びｑがそれぞれ独立して２、３又は４である請求の範囲第１項に記載の化合物。７．Ｒが−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、ｐが２、３又は４である請求の範囲第１項に記載の化合物。８．Ｒか−（ＣＨ、）Ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、Ｐ及びｑがそれぞれ独立して２、３又は４である請求の範囲第１項に記載の化合物。９．６，９−ビス｛［（２−（アミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（４′−モルホリノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−［ジ（ｓｅｃ−プロピル）アミノ］エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（１′−ピロリジノ）エチル］アミノ］｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（１′−アジリジノ）エチル］アミノ］｝ベンゾ〔ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−メタンスルホニロキシ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［４−（アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン− ５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［３−（アミノ）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン −５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［（２−ヒドロキシ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（エチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（ｎ−プロピルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（ｓｅｃ−プロピルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（グアニジノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン及び６，９−ビス｛［（２−アミノ−２，２−ジメチル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオンから選ばれた請求の範囲第１項に記載の化合物。１０．６，９−ビス｛［（２−（アミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（１′−ピロリジノ）エチル］アミノ］｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［４−（アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン− ５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［３−（アミノ）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン −５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン及びそのいずれかの化合物の塩から選ばれた請求の範囲第１項に記載の化合物。１１．６，９−ビス｛［２−（アミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン又はその塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。１２．上記塩がマレイン酸塩である請求の範囲第１１項に記載の化合物。１３．上記塩が塩酸塩である請求の範囲第１１項に記載の化合物。１４．請求の範囲第１項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。１５．請求の範囲第２項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。１６．請求の範囲第３項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。１７．請求の範囲第４項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。１８．請求の範囲第５項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。１９．請求の範囲第６項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。２０．請求の範囲第７項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。２１．請求の範囲第８項の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。２２．６，９−ビス｛［（２−（アミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（４′−モルホリノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−［ジ（ｓｅｃ−プロピル）アミノ］エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（１′−ピロリジノ）エチル］アミノ］｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（１′−アジリジノ）エチル］アミノ］｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−メタンスルホニロキシ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［４−（アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン− ５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［３−（アミノ）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン −５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［（２−ヒドロキシ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（エチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（ｎ−プロピルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（ｓｅｃ−プロピルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（グアニジノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［（２−アミノ−２，２−ジメチル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオンから選ばれた化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。２３．６，９−ビス｛［（２−（アミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（１′−ピロリジノ）エチル］アミノ］｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［４−（アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン− ５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［３−（アミノ）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン −５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオンから選ばれた化合物、そのいずれかの化合物の塩及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。２４．６，９−ビス｛［（２−（アミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン又はその塩及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。２５．上記塩がマレイン酸塩である請求の範囲第２４項に記載の医薬組成物。２６．上記塩が塩酸塩である請求の範囲第２４項に記載の医薬組成物。２７．請求の範囲第１項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を治療する方法。２８．上記化合物が一日当たり体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇの投与量で投与される請求の範囲第２７項に記載の治療方法。２９．請求の範囲第２項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を治療する方法。３０．請求の範囲第３項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を治療する方法。３１．請求の範囲第４項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を治療する方法。３２．請求の範囲第５項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を治療する方法。３３．請求の範囲第６項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を治療する方法。３４．請求の範囲第７項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を治療する方法。３５．請求の範囲第８項の化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を治療する方法。３６．６，９−ビス｛［（２−（アミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（４′−モルホリノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［（２−ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−［ジ（ｓｅｃ−プロピル）アミノ］エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（１′−ピロリジノ）エチル］アミノ］｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（１′−アジリジノ）エチル］アミノ］｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−メタンスルホニロキシ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［４−（アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン− ５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［３−（アミノ）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン −５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［（２−ヒドロキシ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（エチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（ｎ−プロピルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（ｓｅｃ−プロピルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ〕インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（グアニジノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ〕インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［（２−アミノ−２，２−ジメチル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオンから選ばれた化合物の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を治療する方法。３７．６，９−ビス｛［（２−（アミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ〕インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−（１′−ピロリジノ）エチル］アミノ］｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［４−（アミノ）ブチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン− ５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［３−（アミノ）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン −５，１０−ジオン；６，９−ビス｛［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオンから選ばれた化合物及びそのいずれかの化合物の塩の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を治療する方法。３８．６，９−ビス｛［（２−（アミノ）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｇ］インキノリン−５，１０−ジオン又はその塩の抗腫瘍有効量の投与を含む哺乳動物の腫瘍を治療する方法。３９．上記塩がマレイン酸塩である請求の範囲第３８項に記載の治療方法。４０．上記塩が塩酸塩である請求の範囲第３８項に記載の治療方法。４１．ａ）ピリジン−３，４−ジカルボン酸無水物と１，４−ジフルオロベンゼンを反応させ；ｂ）ａ）の生成物を発煙硫酸中、高温で環化し；ｃ）式Ｒ′−ＮＨ２、Ｒ′はＲで定義したのと同じ、で表されるアミンの付加によりフツ素原子を置換する工程を含む遊離塩基としての下記式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される酸との塩の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここでＲは炭素数１〜１０のアルキル；フエニル又は炭素数７〜１０のアラルキル；ＯＲ１及び−ＮＲ２Ｒ３から選ばれた置換基の１又は２を有する炭素数２〜１０のアルキル；１又は２の酸素原子又は−ＮＲ４−、シス−ＣＨ＝ＣＨ、トランスＣＨ＝ＣＨ− 、−Ｃ≡Ｃ−から選ばれた１つを有し、水酸基（ＯＨ）又は−ＮＲ２Ｒ３の１又は２により置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキル；Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、フエール、炭素数７〜１０のアラルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、又は−ＮＲ２Ｒ３により置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキル；Ｒ２及びＲ３は同一又は異なつて水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フエニル、１又は２の水酸基（ＯＨ）により置換された炭素数２〜１０のアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５であり、Ｒ２及びＲ３はその結合する窒素と共にエチレンイミン環又は５〜６員環の芳香族又は非芳香族の複素環を示し、この複素環は硫黄、酸素、窒素から選ばれるヘテロ原子を有していてもよい、又、Ｒ２は水素でＲ３は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、又はＲ２は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２でＲ３は水素；Ｒ４は水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のヒドロキシアルキル、−ＮＲ２Ｒ３により置換された炭素数２〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フエニル、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５；Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、 α−、β−、γ−ナフチル、フエニル又はｏ−、ｍ−、ｐ−トリルを示す。４２．工程ｃ）で得られる化合物が式（Ｉａ）で表され、Ｒ′はＲ以外の意味を有し、更にＲ′をＲに変換する工程を含む請求の範囲第４１項に記載の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）４３．工程ｃ）で得られた化合物のＲ′をＲで定義される他の化合物に変換する工程を更に含む請求の範囲第４１項に記載の製造法。４４．工程ｃ）で得られた化合物をサリフイケーシヨン及び／又は溶媒和又はその異性体の分離を行う工程を更に含む請求の範囲第４１項に記載の製造法。４５．Ｒか式−（ＣＨ２）ｐ−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ５（Ｒ５は上記の通り、ｐは２、３又は４である）である式（Ｉ）の化合物と式Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｅ〔Ｅはトリアルキルシラン、（ジアルキル）アリールシラン、ホルミル及びアセチルから選ばれる基、ｑは２、３又は４である〕の化合物を反応させる工程を含む遊離塩基としての下記式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される酸との塩の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここでＲは炭素数１〜１０のアルキル；フエニル又は炭素数７〜１０のアラルキル；ＯＲ１及び−ＮＲ２Ｒ３から選ばれた置換基の１又は２を有する炭素数２〜１０のアルキルレ；１又は２の酸素原子又は−ＮＲ４−、シス−ＣＨ＝ＣＨ、トランスＣＨ＝ＣＨ− 、−Ｃ≡Ｃ−から選ばれた１つを有し、水酸基（ＯＨ）又は−ＮＲ２Ｒ３の１又は２により置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキル；Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、フエニル、炭素数７〜１０のアラルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、又は−ＮＲ２Ｒ３により置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキル；Ｒ２及びＲ３は同一又は異なつて水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フエニル、１又は２の水酸基（ＯＨ）により置換された炭素数２〜１０のアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５であり、Ｒ２及びＲ３はその結合する窒素と共にエチレンイミン環又は５〜６員環の芳香族又は非芳香族の複素環を示し、この複素環は硫黄、酸素、窒素から選ばれるヘテロ原子を有していてもよい、又、Ｒ２は水素でＲ３は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、又はＲ２は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２でＲ３は水素；Ｒ４は水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のヒドロキシアルキル、−ＮＲ２Ｒ３により置換された炭素数２〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フエニル、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５；Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、 α−、β−、γ−ナフチル、フエニル又はｏ−、ｍ−、ｐ−トリルを示す。４６．Ｅ基を除く工程を更に含む請求の範囲第４５項に記載の製造法。４７．ａ）６，９−ジフルオロベンゾ〔ｇ〕インキノリン−５，１０−ジオンを式Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）Ｐ−Ｎ（ＣＯＯＲ５）Ｒ３（Ｒ３は水素又は炭素数１〜６のアルキル、Ｒ５は上記の通り、ｐは２、３又は４）の化合物と反応させてＲ′ が式−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（ＣＯＯＲ５）Ｒ３である式（Ｉａ）の化合物を得、ｂ）ＣＯＯＲ５を除去する工程を含む遊離塩基としての下記式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される酸との塩の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここでＲは炭素数１〜１０のアルキル；フエニル又は炭素数７〜１０のアラルキル；ＯＲ１及び−ＮＲ２Ｒ３から選ばれた置換基の１又は２を有する炭素数２〜１０のアルキル；１又は２の酸素原子又は−ＮＲ４−、シス−ＣＨ＝ＣＨ、トランスＣＨ＝ＣＨ− 、−Ｃ≡Ｃ−から選ばれた１つを有し、水酸基（ＯＨ）又は−ＮＲ２Ｒ３の１又は２により置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキル；Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、フエニル、炭素数７〜１０のアラルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、又は−ＮＲ２Ｒ３により置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキル；Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フエニル、１又は２の水酸基（ＯＨ）により置換された炭素数２〜１０のアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５であり、Ｒ２及びＲ３はその結合する窒素と共にエチレンイミン環又は５〜６員環の芳香族又は非芳香族の複素環を示し、この複素環は硫黄、酸素、窒素から選ばれるヘテロ原子を有していてもよい、又、Ｒ２は水素でＲ３は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、又はＲ２は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２でＲ３は水素；Ｒ４は水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のヒドロキシアルキル、−ＮＲ２Ｒ３により置換された炭素数２〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フエニル、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５；Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、 α−、β−、γ−ナフチル、フエニル又はｏ−、ｍ−、ｐ−トリルを示す。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）４８．Ｒが式（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２（ｐは２、３又は４である）である式（Ｉ）の化合物と式Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）ＳＯ３Ｈの化合物を反応させる工程を含む遊離塩基としての下記式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される酸との塩の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここでＲは炭素数１〜１０のアルキル；フエニル又は炭素数７〜１０のアラルキル；ＯＲ１及び−ＮＲ２Ｒ３から選ばれた置換基の１又は２を有する炭素数２〜１０のアルキル；１又は２の酸素原子又は−ＮＲ４−、シス−ＣＨ＝ＣＨ、トランスＣＨ＝ＣＨ− 、−Ｃ≡Ｃ−から選ばれた１つを有し、水酸基（ＯＨ）又は−ＮＲ２Ｒ３の１又は２により置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキル：Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、フエニル、炭素数７〜１０のアラルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５、又は−ＮＲ２Ｒ３により置換されていてもよい炭素数２〜６のアルキル；Ｒ２及びＲ３は同一又は異なつて水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フエニル、１又は２の水酸基（ＯＨ）により置換された炭素数２〜１０のアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５であり、Ｒ２及びＲ３はその結合する窒素と共にエチレンイミン環又は５〜６員環の芳香族又は非芳香族の複素環を示し、この複素環は硫黄、酸素、窒素から選ばれるヘテロ原子を有していてもよい、又、Ｒ２は水素でＲ３は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、又はＲ２は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２でＲ３は水素；Ｒ４は水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のヒドロキシアルキル、−ＮＲ２Ｒ３により置換された炭素数２〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、フエニル、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５又は−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５；Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、 α−、β−、γ−ナフチル、フエニル又はｏ−、ｍ−、ｐ−トリルを示す。