JPH0197A - １６員環マクロライド系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の前景〕 技術分野 本発明は、新規な１６員環マクロラード系化合物に関す
るものである。さらに詳しくは、本発明は、抗生物質と
して既知の１６ｉ（環マクロラード系化合物の、新規で
且つ生体内抗菌活性に優れた誘導体に関するものである
。

先行技術 １６員環マクロラード系化合物は、抗生物質の一つとし
て既に知られている物質である。

既知の１６員環マクロラード系化合物として、式（［１
で示される化合物がある。

（式中、ＡはＨＯ−１０−あるいは ＲはＯＣＨ又はＣＨを表わし、Ｒ２はＨＲはＣＨを表わ
し、Ｒ３はＨ％ＣＨ３、 ＣＨ２０Ｈあるいは ＲはＣＨ３又はＣ２Ｈ５を表わし、Ｒ５はＨ１Ｃ０ＣＨ
又はＣＯＣ２Ｈ５を表わし、Ｒ６はＨ又はＣＯＣ２Ｈ５
を表わし、Ｒ７はＨｌＣＯＣＨＣＯＣ２Ｈ５、Ｃ０Ｃ３
Ｈ７又は３ゝ Ｃ０ＣＨＣＨ（ＣＨ３）　２を表わす）この式（ｎ）で
表わされる化合物からなる抗生物質としては、例えば次
のものが挙げられる。

２，７／ 抗生物質　　　Ａ　　　　　　Ｒｔ　　　Ｒ２Ｒ３ジヨ
サマイシン　　　　　ＨＯ−ＯＣＨ３ＨＨロイコマイシ
ンＡ　　　　　ＨＯ−０ＣＲ３ＨＨＴＭＳ−１９−Ｑ　
　　　　ＨＯ−ＯＣＨ３ＨＨミデカマイシン　　　　　
ＨＯ−０ＣＲ３ＨＨＣ ）ＣＨ３ ＲＲ６Ｒ７ Ｒ４５ ＣＨ３ＨＨＣ０Ｃ３Ｈ７ ＣＨ３ＨＣ０Ｃ２Ｈ３ＣＯＣ３Ｈ７ ＣＨＣＯＣＨＨＣＯＣ２Ｈ５ ＣＨ３Ｉ　　　　　ＨＨ ＣＨＨＨＨ これらは、既に抗菌剤として、広くヒトや動物に用いら
れている。従って、マクロラード系化合物は、医薬品（
抗菌剤）として重要な位置を占めていると言える。一般
に、化学物質の生理活性は、その化学構造に依存すると
ころが大きく、マクロラード系化合物についても、その
アグリコン部分および糖部分の種類または置換基におい
て、既存のものと異なる化合物に対して不断の希求があ
る。

〔発明の概要〕

要旨 本発明者等は、１６Ｍ環マクロラード系化合物の１８位
のアルデヒド部分に着目して、生体内抗菌活性に優れた
誘導体を提供すべく検討を重ねた結果、Ｓを含む５又は
６Ｂ環ラクトンを形成させた誘導体が、出発抗生物質に
比して、経口投与において極めて高い感染治療効果（生
体内抗菌活性）を示すことを見出して、本発明を完成し
た。

すなわち、本発明による１６員環マクロラード系化合物
は、下記の式〔Ｉ〕で示されるもの又はその酸付加塩で
ある。

（式中、ｎは０又は１であり、ＲｏはＨ又は直鎖もしく
は分枝アルキル基を表わし、ＡはＨＯ−１ＲはＯＣＨ又
はＣＨ３を表わし、 Ｒ２はＨ又はＣＨ３を表わし、Ｒ３はＨ％ＣＨ３、Ｈ２
０Ｈ ＲはＣＨ３又はＣ２Ｈ５を表わし、Ｒ５はＨ２Ｃ０ＣＨ
又はＣＯＣ２Ｈ５を表わし、Ｒ６はＨ又はＣＯＣＨを表
わし、Ｒ７はＨ１ ＣＯＣＨＣＯＣＨＣ０Ｃ３Ｈ７又は ３ゝ　　　　　２　５ゝ Ｃ０ＣＨＣＨ（ＣＨ３）　２を表わす）効果 上記のように、本発明による１６員環マクロラード系化
合物は、その親化合物に比べて経口投与での生体内抗菌
活性が大きい。

〔発明の詳細な説明〕

化合物 本発明により提供される化合物は、上記の式〔Ｉ〕で示
される。ｎは、０であることが好ましい。また、Ｒは、
低級アルキル（０１〜Ｃ６程度）であることが好ましい
。Ｍｅはメチル基である。

式（１３で表わされる本発明化合物の一例を示せば、下
記の通りである。

ト （ｍ）　　　（ＪＭ−２ＭＰ） （ＩＶＩ　　　（ＴＬ−２ＭＰ） これらの化合物は、分子中に塩基性のアミノ基をＮｕて
いるので、酸付加塩の形で存在し、うる。

このような酸付加塩を形成するのに用いうる酸としては
、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、あるいは酢
酸、酒石酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸等の有
機酸が包含される。

化合物の製造 前記式〔ｌ〕の化合物は、その置換基の導入および結合
鎖の形成に合目的的な任意の方法によって製造すること
ができる。代表的な方法は、公知の式（ＩＩ）の化合物
の１７−位に結合しているホルミル基を含硫ラクトン環
に変換することからなるものである。具体的には、たと
えば、前記式（ＩＩ）の化合物とメルカプトカルボン酸
とを縮合させることにより式ＣＩ）の本発明化合物を製
造することができる。即ち、化合物（ｎ）を活性水素原
子を持たない有機溶媒中で、１．３−ジシクロへキシル
カルボジイミド（以下ＤＣＣと略す）および必要に応じ
て塩基の存在下、 Ｈ Ｒ−ＣＨ（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＨ（式中ｎ１Ｒｏは前記と
同義である）で表わされるメルカプトカルボン酸と、−
２５〜６０℃で１〜６旧間反応させる。ここで、活性水
素原子を持たない有機溶媒としては、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、
アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、ピリジン等を挙げることができるが、そ
の中でもクロロホルムまたはジクロロメタンが好ましい
。塩基としては、三級アミン、たとえばピリジン、ジメ
チルアミノピリジン、キノリン、トリエチルアミン、ト
リベンジルアミン、および無機塩基、たとえば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等を挙げることができるが、その巾でもジメチルア
ミノピリジンが最も好ましい。メルカプトカルボン酸の
例としては、メルカプト酢酸、２−メルカプトプロピオ
ン酸、３−メルカプトプロピオン酸、２−メルカプトブ
タン酸、３−メルカプトブタン酸等を挙げることができ
る。反応生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用いて精製することができる。

以上のようにして製造される式（１）の化合物は、それ
自体公知の方法により、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、
コハク酸、プロピオン酸、クエン酸等と共に処理するこ
とにより、酸付加塩に変えることができる。

なお、式（ｎ）の化合物は公知の化合物であって、公知
の化合物（ｎ）生産菌を培養し、分離・精製することに
よって得られる。生産菌の一例を挙げれば、次の通りで
ある。これらはいずれも当業者の容易に入手しうる微生
物である。

化合物の有用性 本発明により提供される前記式（１）の化合物およびそ
の塩は、各種のグラム陽性細菌やマイコプラズマ等の病
原微生物に対して強い抗菌力と優れた生体利用効率を示
す物質である。その高い活性は以下の試験により立証さ
れる。

試験管内抗菌活性 本発明による前記式（１）の化合物は種々の微生物に対
して抗菌活性を示す物質であり、最小増殖阻１１−濃度
（ＭＩＣ１μｇ　／　ｍｌ　）を寒天平板希釈法により
求めた結果は第１表の通りである。なお、対照として、
ジョサマイシンおよびタイロシンのＭＩＣを併記しであ
る。また、化合物の名称および構造は、前記具体例の通
りである。

ＭＩＣは、１０６個／ｍｌに検定間の菌体懸濁液を調製
し、ミクロブランターで接種して、培養後の生育の有無
で判定した。ミューター・ヒントン寒天培地／ｐＨ７，
３／３７℃／２０時間。

ｉｎ　ｖＩｖｏ抗菌活性 化合物〔ｌ〕のマウス実験感染症に対する治療効果につ
いての実験例を示す。

〔方法〕

動　　物ｎＩＣＲ系雄性系中性マウス±Ｉｇ。

１群６匹 試験ｒａ：ミニスタフィロコッカスウレウス・スミス 接種菌量：１〜３Ｘ１０５ＣＦＵ ／マウス 前培養した試験菌を５％胃粘膜ムチン （ｇａｓｔｒｉｃ　ｗｕｃｌｎ　）に懸濁させ、ｉ、Ｉ
）、で所定量接種した。

薬剤投与：各薬剤を１９６　Ｔｖｅｅｎ　８０に懸濁さ
せ、菌接種１時間後、経口投与した。

Ｅ　Ｄ　５ｏ値の算出方法：マウスは感染後７日間観察
し５Ｂｃｈｒｏｎｓ−Ｋａｃｒｂｃｒ法によりＥＤｓｏ
値（１ｇ／マウス）を算出した。

〔結果〕

第２表の通りである。なお対照としてジョサマイシンと
タイロシンのＥＤｓｏ値を併記した。また、化合物の名
称および構造は前記具体例の通りである。

化合物ＩＩＩ　（ＪＭ−２ＭＰ）　　　　　　４．６ジ
ヨサマイシン　　　　　　　　　　４．４化合物ＩＶ　
（ＴＬ　−２ＭＰ）　　　　　　１．　６タイロシン　
　　　　　　　　　　　５．２毒性 本発明の化合物（ＪＭ−２ＭＰあるいはＴＬ−２ＭＰ）
の４００ｍｇ／ｋｇマウスの徽をマウスに経口投与した
場合、７０間の観察でマウスは金側生存していた。

化合物の用途 本発明により提供される新規化合物（Ｉ）は優れた抗菌
作用を有するものであって、各種細菌による感染症の予
防および治療のための抗菌剤の活性成分として使用する
ことができる。

感染症の予防および治療のための薬剤としての使用に際
して、化合物（１）およびその塩は、製剤として通常使
用されている種々の媒体、例えば水、塩溶液、アルコー
ル、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラク
トース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、シリル酸、パラフィン、芳谷油、脂肪酸モノグリセ
リド、ジグリセリド、ヒドロキシメチルセルロース等を
用い、カプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤、軟膏剤、
串刺、注射剤などの製剤型態にして投与することができ
る。投与量は、公知の親化合物について知られている値
より一般に少ないということができる。

化合物（Ｉ）は、また、新規な医薬品の合成中間体とし
ても角用な物質である。

実験例 下記の実施例は、本発明を説明するためのものである。

実施例１（化合物ｍ　（ＪＭ−２ＭＰ）の合成）ジョサ
マイシン１．００ｇをジクロロメタン１０ｍ１に溶解し
、氷冷した。別に、ＤＣＣ６２３ａｇをジクロロメタン
１０ｍ１に溶解し、水冷下に２−メルカプトプロピオン
酸５３６μｌを滴下して０℃で３０分間撹拌した後、ジ
メチルアミノピリジンを１００ｍｇ添加してさらに撹拌
した。この溶液を水冷下に先のジョサマイシン溶液に徐
々に加え、室温にして３日間撹拌した。反応混合物をク
ロロホルムで希釈し、飽和重曹水と共に振とうして、ク
ロロホルム層を分取した。水層をさらにクロロホルムで
２回抽出し、クロロホルム層を合せて無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残
渣を、クロロホルム−メタノール■１００：１を溶出溶
媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製後、ヘキサン沈殿により、無色粉末状の目的化合物（
０，３４ｇ）を得た。得られた化合物の分析値は、次の
通りである６ （イ）ＦＤ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）： ９１７　（［Ｍ＋１］”　）。

（ロ）　　’Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３ゝ 内部標準ＴＭＳ）δｐｐｍ　： ０、９８．１．０１、１．１３．１、１４．１、２７．
１．２９．１．　５７．２．　１３．２、３１．２．５
２．２．７３．３．３０．３、　５５．３．　８９．４
．　１９．４．４５．４、　６３．５．　０８．５．４
９．５．６４．６、０６．６．５８゜ 実施例２（化合物ＩＶ　（ＴＬ　−２ＭＰ）の合成）タ
イロシン１．ｏｏ、、をジクロロメタン１０ｍ１に溶解
し、氷冷した。別に、ＤＣＣ６７５ａ＋ｇをジクロロメ
タン１０ｍ１に溶解し、水冷下に２：メルカプトプロピ
オン酸４８４μｌを滴下して０℃で３０分間撹拌した後
、ジメチルアミノピリジンを１００ｍｇ添加して、さら
に撹拌した。この溶液を水冷下に先のタイロシン溶液に
徐々に加え、室温にして３日間撹拌した。反応混合物を
クロロホルムで希釈し、飽和重曹水と共に振とうして、
クロロホルム層を分取した。水層をさらにクロロホルム
で２回抽出し、クロロホルム層を合せて無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた
残渣を、クロロホルム−メタノール−８０：１〜５０：
１を溶出溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製後、ヘキサン沈殿により、無色粉末状の目
的化合物（０，４８ｇ）を得た。得られた化合物の分析
値は、次の通りである。

（イ）ＦＤ−ＭＳ　（ｍ／ｚ）： １００４　（（Ｍ＋１）　　）。

（０）　　’Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３ゝ 内部標準ＴＭＳ）δｐｐＩｌ： ０．９４．１．０１．１．２０．１．２２．１．２４．
１．２６．１．２９．１，５８．１．７９．２，４９．
３．４８．３．４９．３．６２．４，３０．４．５６．
４．９８．５．０８．５．５５．５．９２．６．２５．
７．３３゜ 出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記の式〔 I 〕で示される１６員環マクロラード系化
   合物又はその酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔 I 〕 （式中、ｎは０又は１であり、Ｒ＿０はＨ又は直鎖もし
   くは分枝アルキル基を表わし、ＡはＨＯ−、Ｏ＝あるい
   は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、 Ｒ＿１はＯＣＨ＿３又はＣＨ＿３を表わし、Ｒ＿２はＨ
   又はＣＨ＿３を表わし、Ｒ＿３はＨ、ＣＨ＿３ＣＨ＿２
   ＯＨ 又は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、 Ｒ＿４はＣＨ＿３又はＣ＿２Ｈ＿５を表わし、Ｒ＿５は
   Ｈ、ＣＯＣＨ＿３又はＣＯＣ＿２Ｈ＿５を表わし、Ｒ＿
   ６はＨ又はＣＯＣ＿２Ｈ＿５を表わし、Ｒ＿７はＨ、Ｃ
   ＯＣＨ＿３、ＣＯＣ＿２Ｈ＿５、ＣＯＣ＿３Ｈ＿７又は
   ＣＯＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２を表わす）