JPH03101681A - ５’―（４―プロピルまたは４―イソプロピルピペラジニル）ベンゾキサジノリファマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、新規なりファマイシン誘導体またはその塩、
並びにこれを有効戊分とする抗菌剤に関する。さらに詳
しくは、本発明は式（ｆ）：［以下余白］ ［従来の技術・発明か解決しようとする課題〕公開特許
公報昭６３−１８３５８７号には式：は相異なり、水素
原子またはメチル基を表わし、Ｒ３はプロビル基または
イソプロビル基を表わす）で示される基を表わすコで示
されるリファマイシン誘導体またはその塩、並びに前記
リファマイシン誘導体またはその薬理学的に許容される
塩を有効成分とする抗菌剤に関するものである。

｛｛式中、Ｒ　は水素またはアセチル基を表わし、Ｒｂ
は水素または水酸基を表わし、ｘＩはたは炭素数２〜６
のアルコキシアルキル基てあり、Ｒｄは炭素数１〜５の
アルキル基、−（Ｃｌｌｚ）　　　Ｘ２［ａは１〜４を
示し、ｘ２はエチニａ ル基、シアノ基、 素または炭素数１〜３のアルキル基である）で表わされ
る基、ＯＲｇ（Ｒｇは水素または炭素数１〜４のアルキ
ル基である）で表わされる基、Ｒｈ ｉｏ員の環状アミノ基を示し、Ｘ３、は水素または炭素
数１〜４のアルキル基を示し、ｘ４は水素、炭素数１〜
３のアルキル基、水酸基、 異なる水素または炭素数１〜３のアルコキシ基ｕｋ　　
　％は同一または相異なる炭素数１〜３のアルキル基で
ある）で表わされる基を示す］で表わされる基、炭素数
３〜８のシクロアルキ水素または炭素数１〜４のアルキ
ル基である）で表わされる基、炭素数１〜３のヒドロキ
シアルキル基、または炭素数２〜６の環状または非環状
アミノ基を示し、またｘ３　とｘ４　とは一緒になり一
〇、または結合して一〇（ＣＩ＋２）　ｂ　Ｏ−（ｂは
２〜４の整数である）で表わされる基を３のアルキル基
である）で表わされる基、または一ＣＨ２　（ＣＩＩＯ
Ｉ１）４Ｃ　Ｈ２　０ｉｌで表わされる基を表わす｝で
表わされる基、 （ｃ，ｄは同一または相異なる１〜４の整数である）で
表わされる基、 相異なる１〜４の整数である）で表わされる基、は同一
または相異なる１〜４の整数を示し、Ｒｌ）　　　Ｒｑ
は同一または相異なる水素または炭素数１〜３のアルキ
ル基を示し、ｘ５は酸素原子、イオウ原子、ＮＲ’　［
Ｒ’は水素または炭素数る種のものは抗酸菌に起因する
疾病の治療において特に優れていることを見出し、本発
明を完威させた。

［課題を解決するための手段］ 本発明は式（Ｉ）： ＲＵは水素または結合して一〇ＣＨ２０−である）で表
わされる基である］で表わされる基を示す｝で表わされ
る基を表わす｝｝で表わされるリファマイシン誘導体お
よびその塩が記載されている。

これら化合物は、抗菌剤、特にダラム陽性菌および抗酸
菌に起因する疾病の治療薬として重要である。

本発明者らは鋭意研究を進めた結果、上記式に包含され
るリファマイシン誘導体のうち、あたは相異なり、水素
原子またはメチル基を表わし、Ｒ３はプロビル基または
イソプロビル基を表わす）で示される基を表わす］で示
されるリファマイシン誘導体またはその塩、並びに前記
リファマイシン誘導体またはその薬理学的に許容される
塩を有効成分とする抗菌剤に関するものである。

本発明による前記式（１）で示される新規リファマイシ
ン誘導体は、多くの有機溶媒、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類；エチルアルコールなどのアルコール
類；酢酸エチルなどのエステル類；ベンゼンなどの芳香
族炭化水素類；テトラヒドロフランなどのエーテル類に
可溶である。

本発明による前記式（１）で示される新規リファマイシ
ン誘導体は塩基または酸のいずれとも塩を形成すること
が可能である。塩を形成するために用いることができる
塩基または酸としては、式（Ｉ）で示されるリファマイ
シン誘導体と造塩可能な任意のものを選ぶことができる
。具体的な塩基との塩の例としては（１）金属塩、とく
にアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩、（′２Ｊア
ンモニウム塩、（３）アミン塩、とくにメチルアミン、
エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピ
ロリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミンなどとの
塩がある。また、酸との塩の例としては（１）硫酸、塩
酸などの鉱酸との塩、（２ｙｐ一トルエンスルホン酸、
トリフルオロ酢酸、酢酸などの有機酸との塩がある。

本発明による前記式（１）で示される新規リファマイシ
ン誘導体の製造は次のようにして行なうことができる。

すなわち、（Ａ）米国特許第４，６９０，９１９号明細
書記載の方法により合成した式（■）：［以下余白］ ４ で示される３゛−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイ
シンをメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、
Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などの有機溶媒に溶解し、−２０℃から溶媒の沸点まで
の温度で、式Ａ１１（式中、Ａは前記と同じ）で示され
るアミンを塩酸などの酸共存下あるいは非共存下に、二
酸化マンガンなどの酸化剤存在下あるいは非存在下に１
時間ないし１カ月間反応させることによって得ることが
出来る。

なお、式ｆｌ［）で示されるリファマイシン誘導体は１
モルに対して式Ａｌｌで示されるアミンを０．５〜１０
モル、なかでも１〜３モル用いれば良い結果が得られる
。

反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ
ビルアルコール、テトラヒドロフラン、ビリジン、アセ
トン、酢酸エチル、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いることが
出来るが、ビリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどを用いればより良い結果が得
られる。反応温度としては−２０℃から溶媒の沸点まで
の温度を選ぶことが出来るが、−５℃〜５０℃で反応さ
せればより良い結果が得られる。反応時間は１時間から
１カ月間程度であるが、最適の反応時間は反応に用いる
アミンの種類と量、酸化剤の有無、種類および量、反応
温度などの反応条件により異なるので、反応の進行を薄
層クロマトグラフイーなとで追跡して決めるべきである
。酸化剤共存下に行なう反応において、用いることが出
来る酸化剤としては、空気、酸素、二酸化マンガン、二
酸化鉛、酸化銀、フェリシアン化カリウム、過酸化水素
などがあるが、二酸化マンガン、酸化銀、フエリシアン
化カリウムなどを選べばより良い結果が得られる。

（Ｂ）前記式（１）で示されるリファマイシン誘導体は
、（Ａ）で述べた方法で用いた式（Ｉ）で示されるリフ
ァマイシン誘導体に代えて、下記の式（１１０：（式中
、Ｘはハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基また
はニトロ基を表わす）で示されるリファマイシン誘導体
を用いて（Ａ）で述べた方法に従って合成することが出
来る。反応溶媒、反応温度など合成条件は合成法（Ａ）
に記載したものと同様でよい。

本合成法の出発原料となる式圓で示されるリファマイシ
ン誘導体は、リファマイシンＳと式：ＯＨ （式中、Ｘは前記と同じ）で示される化合物とを米国特
許第４，８９０，９１９号明細書の記載の３ヒドロキシ
ベンゾキサジノリフ７マイシンの合成法に従って反応さ
せることにより得ることが出来る。

本発明による式＋１）で示されるリファマイシン誘導体
は暗紫色を呈する固体であるが、反応生戊物からの分離
精製は比較的容易である。即ち過剰量の反応に用いた前
記式ＡＨ（式中、Ａは前記と同じ）で示されるアミン、
反応溶媒などを除去し、得られた粗生成物を晶析、カラ
ムクロマトグラフィーなどにより精製し、目的とするり
ファマイシン誘導体を得ることが出来る。

式（１１で示される新規リファマイシン誘導体は、アス
コルビン酸、ハイドロサルファイトナトリウムなどの還
元剤で還元することにより、式（ＥＶ）：（式中、Ａは
前記と同じ）で示されるリファマイシン誘導体に変換す
ることも可能である。式Ｎで示されるリファマイシン誘
導体も新規であり、強い抗菌作用を有する。

本発明による新規リファマイシン誘導体の代表例を第１
表に示す。第１表において、赤外吸収スペクトルの測定
は臭化カリウム錠剤法で行なった。薄層クロマトグラフ
ィーはメルク社製シリカゲル６０Ｆ，薄層クロマトグラ
フイー２５４ 用プレー｝　（　２０ｃｓ　Ｘ　２０印）を用いて実施
した。

核磁気共鳴スペクトルの測定はテトラメチルシランを内
部標準として、試料の重水素化クロロホルム溶液を用い
て行なった。

［以下余白］ 本発明によるリファマイシン誘導体は、ダラム陽性菌お
よび抗酸菌に対して強い抗菌力を示す。

本発明による新規リファマイシン誘導体の抗菌力を日本
化学療法学会標準法［日本化学療法学会誌、第２９巻、
７６頁（１９８１）　］に準じた方法により調べた。代
表例を第２表に示す。第２表から明らかなように本発明
による新規リファマイシン誘導体はダラム陽性菌および
抗酸菌に対して強い抗菌力を示すことが分る。なお、第
２表中の誘導体番号は第１表の誘導体番号と対応するも
のである。

Ｅ以下余白］ 本発明による式（１）で示されるリファマイシン誘導体
は結核菌に対して強い抗菌作用を示す。

結核菌ミコバクテリウム◆ツベルキュロシス菌（Ｍｙｃ
ｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　Ｈ
３７Ｒｖ株）をデュボス（　Ｄｕｂｏｓ）培地で培養し
、１　ａ＋ｇ　／　ｍｌの菌液を作製し、そのｌＯ倍希
釈液０　．　０　５　ｍｌを２　ｍｌのｌＯ％牛血清添
加キルヒナ−（Ｋｌｒｃｈｎｅｒ）液体培地に接種した
。判定は常法に従い被検誘導体を含有した倍数希釈系列
を作製し、３７℃、４週間培養後、肉眼的に菌の発育が
完全に阻止されている濃度を最小発育阻止濃度とした。

結果を第３表に示す。ここに示した結果から、本発明に
よる新規リファマイシン誘導体は結核菌に対して強い抗
菌力を示すことが分る。なお第３表中の誘導体番号は第
１表の誘導体番号と対応するものである。

［以下余白］ 第　　３ 表 本発明による弐（１）で示されるリファマイシン誘導体
は経口投与により、実験感染症に対して優れた治療効果
を示す。一例として、マウスを用いる結核症の治療効果
について示す。

ｄｄＹ雄性マウス５週令のものを１群ｌＯ匹使用した。

デュボス（Ｄｕｂｏｓ）培地で培養した結核菌ミコバク
テリウム・ツベルキュロシス菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　Ｈ３７　ＲＶ株）
濃厚菌液０．２ｍｌ　（生菌単位数２．４Ｘ　１０８　
）をマウス尾静脈に接種感染させた。感染翌日から、各
彼検誘導体を０．２％ツイーン（　Ｔｗｅｅｎ）８０を
含む２．５％アラビアゴム懸濁液とし、０．２ｍｌずつ
、すなわち２００μｇ／マウス経口投与した。対照には
被検化合物を含まない０．２％ツイーン８０を含む２．
５％アラビアゴム溶液を投与した。治療は１日１回、週
６日実施し、治療効果を感染したマウスの延命により評
価した。

その結果を第１図に示す。図中、ａは感染させた時点を
示し、ｂは処置開始時点を示す。この結果より本発明に
よる誘導体１、３、４または５による治療では治療４０
日まで死亡例は認められず、誘導体１、３、４または５
は対照薬としたりフ７ンピシンに比べ極めて優れた后療
効果を示すことが分る。また、誘導体４および５のビベ
ラジニル基の４位アルキル基をプロビル基からメチル基
にそれぞれ置換した誘導体ＡおよびＢ１すなわち、式（
１）においてＡがＣＨ３ る基である誘導体Ｂにはほとんど治療効果が認められな
いことが分る。

全く同様の試験を１群１５匹のｄｄＹ雄性マウスを用い
て誘導体２について実施した。治療４０日まで観察した
所、誘導体２を投与した群では死亡例は認められないの
に対し、対照薬としたりファンビシン投与群では１５匹
中５匹が死亡した。

対照とした無処置群で試験開始２０日までに全てのマウ
スが死亡した。

さらに米国特許第４，６９０，９１９号明細書に記載さ
れた下記の構造を有する誘導体Ｃについても全く同様の
治療試験を１群２０匹のｄｄＹ雄性マウスを用いて実施
した。対照薬としたりファンピシン投与群では２０匹中
６匹生存したのに対し、誘導体Ｃを投与した群では２０
匹中４匹が生存したのみであった。この試験の際、対照
とした無処置群ではｌ９日までに全てのマウスが死亡し
た。

また、米国特許第４，８９０．９１９号明細書に記載さ
れた下記の構造を有する誘導体Ｄおよびヨロッパ特許出
願第０２５３３４０号明細書に記載された下記の構造を
有する誘導体Ｅは治療試験においてその治療効果は、リ
ファンビシンには及ばないことが判明している。

誘導体Ｃ　：　　ＲＳ−ＯＨ％　　Ｒ６　−Ｒ８−Ｈ、
Ｒ８　　−−Ｃ２Ｈｓ 以上の結果から、本発明による新規リファマイシン誘導
体は結核菌感染治療試験において極めて優れた治療効果
を示すことが分る。殊に、３゛−ヒドロキシベンゾキサ
ジノリファマイシンの５位に導入したＮ−アルキルピペ
ラジンのアルキル基の大きさを変えること、すなわち、
アルキル基をメチル基からプロビル基またはイソブロビ
ル基に置換することにより従来得ることの出来なかった
優れた治療効果を得ることが出来るようになったことは
特記すべきことである。

すなわち、既知ペンゾキサジノリファマイシン誘導体が
結核菌感染治療試験において、既存薬であるリファンピ
シンの治療効果を越えることがなかったのに対し、本発
明によるペンゾキサジノリファマイシン誘導体はその治
療効果においてリファンビシンよりもはるかに優れた効
果を示す。

本発明による第１表に示された新規リファマイシン誘導
体を１０００ｍｇ／　ｋｇの割合でマウスに経口投与し
たが、何らの毒性を示さず、本発明による新規リフ７マ
イシン誘導体は低毒性であることが分った。

本発明による新規リファマイシン誘導体を有効或分とし
て含有する抗菌剤の製剤としては、経口、経腸または非
経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことが出来る。

具体的製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロ
ップ剤、坐薬、軟膏剤などをあげることが出来る。本発
明による抗菌剤の製剤の担体としては、経口、経腸、そ
の他非経口的に投与するために適した有機または無機の
固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用
いられる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラ
チン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク
、植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキ
レングリコールがある。製剤中の担体に対する本発明の
抗菌剤の割合は０．２〜１００％の間で変化させること
が出来る。また、本発明による抗菌剤は、これと両立性
の他の抗菌剤その他の医薬を含むことが出来る。この場
合、本発明による抗菌剤が、その製剤中の主成分でなく
ても良いことはいうまでもない。

本発明による抗菌剤は、一般に所望の作用が副作用を伴
うことなく達成される投与量で投与される。その具体的
な値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に成
人１人当り１０ｍｇ〜１０ｇ１好ましくは２０ｓ＋ｇ〜
５ｇ程度で投与されるのが普通であろう。なお、本発明
の抗菌剤は有効成分として１１ｇ〜５ｇ，好ましくは３
Ｂ〜１ｇの単位の薬学的製剤として投与することが出来
る。

［実施例］ 以下に本発明の理解を一層明確なものとするため実施例
をあげて説明するが、これらは例示に過ぎず、本発明を
限定するものではない。なお、実施例中の誘導体の番号
は第１表中の誘導体番号と対応するものである。

実施例１ （誘導体１の合成） 米国特許第４．６９０，９１９号明細書記載の方法に従
って合或した３゜−ヒドロキシベンゾキサジノリファマ
イシン２．０ｇを２　０　ｍｌのジメチルスルホキシド
に溶解し、１−ｎ−プロビルピベラジン０．５６ｇを加
え、次いで二酸化マンガン２．０ｇを加え室温で２８時
間撹拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸化
マンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫
酸ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去した。残渣
をワコゲル■Ｃ−２００を用いるシリカゲル力ラムクロ
マトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム：メタノール
（９８：２）］で精製し、次いで酢酸エチルーｎ−へキ
サンより晶析し、目的とする誘導体１をＣＩ．３５ｇ得
た。

実施例２ （誘導体２の合成） ３゛−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン１．６
ｇを２０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、ｌ−イ
ソブロビルピペラジン　１．０２ｇを加え、次いで二酸
化マンガン０．８ｇを加え、室温で２４時間撹拌反応さ
せた。反応液にクロロホルムを加え、二酸化マンガンを
ろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をワコーゲ
ル■Ｃ−２００を用いるシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィーで２回［展開溶媒：クロロホルム：メタノール（
９７：３）］精製し、次いで酢酸エチルーｎ−ヘキサン
より晶折し、目的とする誘導体２を０．４１ｇ得た。

実施例３ （誘導体３の合成） ３゜−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン４．８
ｇを３０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、１−イ
ソプロビル−３−メチルピベラジン３．４３ｇを加え、
次いで二酸化マンガンを２．０ｇを加え室温で８６時間
撹拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸化マ
ンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸
ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去した。残渣を
ワコーゲル■Ｃ−２００を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム：メタノール
（９９：１）］で精製し、次いで酢酸エチルーｎ−へキ
サンより２度晶析し目的とする誘導体３を２．３６ｇ得
た。

実施例４ （誘導体４の合成） ３゜−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン４。５
ｇを４５ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、２，５
−ジメチル−１−プロビルピペラジン　３．４ｇを加え
次いで二酸化マンガン４．５ｇを加え室温で６８．５時
間撹拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸化
マンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫
酸ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去した。残渣
をワコーゲル■Ｃ−２００を用いるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで４回［展開溶媒：１回目クロロホル
ムーメタノーノレ（４９：ｌ）、２〜４回目クロロホル
ムーアセトン（９：１）］精製後酢酸エチルーｎ−ヘキ
サンの系より晶析し目的とする誘導体４を０．５０ｇ得
た。

実施例５ （誘導体５の合成） ３゜−ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン４．４
ｇを３６ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、２，６
−ジメチルーｉ−プロビルピペラジン１．３１ｇを加え
、次いで二酸化マンガン１．０ｇを加え室温でｌ７時間
撹拌反応させた。反応液にクロロホルムを加え二酸化マ
ンガンをろ別後、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸
ナトリウムで一晩乾燥させ溶媒を減圧留去した。残渣を
ワコーゲル■Ｃ−２００を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで２回［展開溶媒＝１回目クロロホルム
：メタノール（９８：２）、２回目クロロホルム：アセ
トン：メタノール（９０：１０：０．５）コ精製し次い
でクロロホルム、ｎ−ヘキサンより晶折し目的とする誘
導体５を２．１５ｇ得た。

［発明の効果コ 本発明のりファマイシン誘導体は、強い抗菌作用を有し
、優れた薬理学的特性を有するという効果を奏する。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明のりファマイシン誘導体およびその他
の被検化合物を結核症のマウスに経口投与したときのマ
ウスの生存率と処置口数との関係を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２は同一または相異なり、水素原子またはメ
   チル基を表わし、Ｒ＾３はプロピル基またはイソプロピ
   ル基を表わす）で示される基を表わす］で示されるリフ
   ァマイシン誘導体またはその塩。 ２　前記式（ I ）において、Ａが式： ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基である
   請求項１ 記載のリファマイシン誘導体またはその塩。 ３　前記式（ I ）において、Ａが式： ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基である
   請求項１ 記載のリファマイシン誘導体またはその塩。 ４　前記式（ I ）において、Ａが式： ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基である
   請求項 １記載のリファマイシン誘導体またはその塩。 ５　前記式（ I ）において、Ａが式： ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基である
   請求 項１記載のリファマイシン誘導体またはその塩。 ６　前記式（ I ）において、Ａが式： ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基である
   請求 項１記載のリファマイシン誘導体またはその塩。 ７　式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２は同一または相異なり、水素原子またはメ
   チル基を表わし、Ｒ＾３はプロピル基またはイソプロピ
   ル基を表わす）で示される基を表わす］で示されるリフ
   ァマイシン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を
   有効成分とする抗菌剤。