JPH0198496A - ジデオキシアデノシンの精製方法 - Google Patents
ジデオキシアデノシンの精製方法Info
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- JPH0198496A JPH0198496A JP25700287A JP25700287A JPH0198496A JP H0198496 A JPH0198496 A JP H0198496A JP 25700287 A JP25700287 A JP 25700287A JP 25700287 A JP25700287 A JP 25700287A JP H0198496 A JPH0198496 A JP H0198496A
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- Japan
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、微生物又は酵素の作用により生産された７、
３′−ジデオキシアデノシン（以下、ＤＤＡ（！：略す
。）の新規精製方法に関するものである。
３′−ジデオキシアデノシン（以下、ＤＤＡ（！：略す
。）の新規精製方法に関するものである。
従来のＤＤＡの製造方法としては、ヌクレオシド類の２
′位あるいは３′位の脱酸素反応が行われている（ Ｃ
ｈ＠ｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、 、２２ 、１２８（
１９７４） ）が、以下のような理由により、報告例は
少ない。
′位あるいは３′位の脱酸素反応が行われている（ Ｃ
ｈ＠ｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、 、２２ 、１２８（
１９７４） ）が、以下のような理由により、報告例は
少ない。
■ 反応に先立ち保護基を導入しなければならないこと
。
。
■ τ位、３′位は立体障害が大きく反応が起きにくい
こと。
こと。
この為、単離精製法についても、わずかに実験室レベル
で液体クロマトグラフィーによる分取の繰り返し精製が
実施されている程度で、工業的に利用できるａ裏方法は
未だ確立していなかった。
で液体クロマトグラフィーによる分取の繰り返し精製が
実施されている程度で、工業的に利用できるａ裏方法は
未だ確立していなかった。
ｚ、３′−ジデオキシウリジン（以下、 ＤＤＵと略す
。）又は２．３−ソデオ中シリ号？−スー１−リン酸を
基質として微生物又は酵素の作用により生産された酵素
反応液中には、目的生成物のＤＤＡの他に不純物として
未反応基質であるＤＤＵとアデニ／（以下Ａｄと略す。
。）又は２．３−ソデオ中シリ号？−スー１−リン酸を
基質として微生物又は酵素の作用により生産された酵素
反応液中には、目的生成物のＤＤＡの他に不純物として
未反応基質であるＤＤＵとアデニ／（以下Ａｄと略す。
）及び基質の分解物であるウラシル（以下Ｕと略す。）
、他若干の副生ずる核酸類が含まれている。
、他若干の副生ずる核酸類が含まれている。
この反応液中から効率良く、高純度のＯＤＡを取得する
為に、一般的に用いられている濃縮晶析等の手段では不
適尚であった。その理由として、Ａｄ 、Ｕは共に溶解
度が小さいため濃縮によっである程度は除去できるので
あるが、未反応ＤＤＵと目的生成物であるＤＤＡは共に
溶解度が高いため分離精製が困難だからである。
為に、一般的に用いられている濃縮晶析等の手段では不
適尚であった。その理由として、Ａｄ 、Ｕは共に溶解
度が小さいため濃縮によっである程度は除去できるので
あるが、未反応ＤＤＵと目的生成物であるＤＤＡは共に
溶解度が高いため分離精製が困難だからである。
またＤＤＡは、酸性、アルカリ性条件下において加水分
解を受け、２．３−ジデオキシリボース残基とアｒ二／
基とが容易に切断されるため、酸やアルカリを必要とす
るイオン交換樹脂処理による分離精製も困難であった。
解を受け、２．３−ジデオキシリボース残基とアｒ二／
基とが容易に切断されるため、酸やアルカリを必要とす
るイオン交換樹脂処理による分離精製も困難であった。
上記の欠点を解消するようなりＤＡの工業上値れた精製
方法の開発が望まれている。
方法の開発が望まれている。
本発明者らは、前記問題点を解決すべく鋭意検討した結
果、ＤＤＡ含有溶液を例えば除菌、除蛋白、脱色後に濃
縮し、濾過した後、Ｐ液（以下、ＤＤＡ濃縮液と略す。
果、ＤＤＡ含有溶液を例えば除菌、除蛋白、脱色後に濃
縮し、濾過した後、Ｐ液（以下、ＤＤＡ濃縮液と略す。
）を非極性多孔質樹脂で処理することにより、ＤＤＡを
Ａｄ、 Ｕ 、 ＤＤＵ等の不純物から分離し、高純度
のＤＤＡを分取できることを見い出し、この発見に基づ
いて本発明を完成するに到った。
Ａｄ、 Ｕ 、 ＤＤＵ等の不純物から分離し、高純度
のＤＤＡを分取できることを見い出し、この発見に基づ
いて本発明を完成するに到った。
即ち、本発明は、微生物又は酵素の作用により生産され
たＤＤＡを精製するに際し、ＤＤＡを非極性多孔質樹脂
に吸着せしめることを特徴とするＤＤＡの精製方法であ
る。
たＤＤＡを精製するに際し、ＤＤＡを非極性多孔質樹脂
に吸着せしめることを特徴とするＤＤＡの精製方法であ
る。
本発明の出発物質は未精製のＤＤＡであればよく純度の
程度は問わない。微生物又は酵素の作用により、例えば
、２．３−ジデオキシリボース残基とアデニン残基を結
合せしめた反応溶液やその中間処理物が採用される。
程度は問わない。微生物又は酵素の作用により、例えば
、２．３−ジデオキシリボース残基とアデニン残基を結
合せしめた反応溶液やその中間処理物が採用される。
微生物としては、エシェリヒア属、フラデバクテリウム
属、セラチア属、エンテロバクター属、エルビニア属、
シトロバクタ−属、コリネバクテリウム属、八ツエア属
、クルイヘラ属、サルモネラ属、又は、キサントモナス
属等ＤＤＡを生産できるものであればよい。又、酵素は
、上記微生物が有しているもの、その他面−機能を有す
るものであれば特に制限されない・ 本発明に用いるＤＤＡ濃縮液は、不純物であるＤＤＵ
、 Ａｄ 、 Ｕ 、若干の副生成する核酸類のうち、
いずれを含有していてもよい。また、この溶液のＤＤＡ
ａ度は、ＤＤＡの溶解度以下であれば制限されるもので
はない。
属、セラチア属、エンテロバクター属、エルビニア属、
シトロバクタ−属、コリネバクテリウム属、八ツエア属
、クルイヘラ属、サルモネラ属、又は、キサントモナス
属等ＤＤＡを生産できるものであればよい。又、酵素は
、上記微生物が有しているもの、その他面−機能を有す
るものであれば特に制限されない・ 本発明に用いるＤＤＡ濃縮液は、不純物であるＤＤＵ
、 Ａｄ 、 Ｕ 、若干の副生成する核酸類のうち、
いずれを含有していてもよい。また、この溶液のＤＤＡ
ａ度は、ＤＤＡの溶解度以下であれば制限されるもので
はない。
次に、ここで用いる非極性多孔質樹脂は、例えハソの母
体が、スチレン−ノビニルベンゼン系の共重合体又は、
その誘導体例えばこれにへロｒン化し高比重化したポリ
マーである物質であれ、いずれも使用可能である。例え
ば、ダイヤイオンＨＰシリーズ、ＳＰシリーズ（以上、
三菱化成工業）。
体が、スチレン−ノビニルベンゼン系の共重合体又は、
その誘導体例えばこれにへロｒン化し高比重化したポリ
マーである物質であれ、いずれも使用可能である。例え
ば、ダイヤイオンＨＰシリーズ、ＳＰシリーズ（以上、
三菱化成工業）。
ＸＡＤ−４（ｏ −ム−７ｙド・ハース社） 、０Ｃ１
０３１（バイエル社）等が利用できるが、その他の非極
性多孔質樹脂であっても同等の性質を有するものであれ
ばいずれであっても良い。特に高比重化した５Ｐ２０７
（三菱化成工業）が、ＤＤＡの績給液をフィードした
時に樹脂が浮上したりすることなく。
０３１（バイエル社）等が利用できるが、その他の非極
性多孔質樹脂であっても同等の性質を有するものであれ
ばいずれであっても良い。特に高比重化した５Ｐ２０７
（三菱化成工業）が、ＤＤＡの績給液をフィードした
時に樹脂が浮上したりすることなく。
操作性が良い点で適している。
非極性多孔質樹脂とＤＤＡ ９縮液との接液方法は、バ
ッチ式とカラム式があるが、カラム式の方が操作上簡便
で好ましい。
ッチ式とカラム式があるが、カラム式の方が操作上簡便
で好ましい。
カラムへの通液速度は、特に制限はなく、通常５Ｖ＝０
．５〜４．０、好ましくは５ｖ＝１〜２程度がよい。
．５〜４．０、好ましくは５ｖ＝１〜２程度がよい。
カラムにフィードするＤＤＡ ＠縮液の体積負荷量とし
てはＤＤＡ ａ給液の一度によって異なり、５〜４０
ｖ／ｖ （％）、かつ同時にＤＤＡの樹脂負荷量（、Ｉ
ｌ／１−ｎ）は５〜４０１１／ｌ−ｎ、好ましくは１０
〜３１／Ａ−Ｒが分離性及び経済性の点で適している。
てはＤＤＡ ａ給液の一度によって異なり、５〜４０
ｖ／ｖ （％）、かつ同時にＤＤＡの樹脂負荷量（、Ｉ
ｌ／１−ｎ）は５〜４０１１／ｌ−ｎ、好ましくは１０
〜３１／Ａ−Ｒが分離性及び経済性の点で適している。
カラムへの接液温度については、１０〜６０°Ｃであれ
ば特に制限されない。この温度ではＤＤＡと濃縮液中の
不純物Ａｄ 、 Ｕ 、 ＤＤＵとの分離性の相違は殆
んどない。
ば特に制限されない。この温度ではＤＤＡと濃縮液中の
不純物Ａｄ 、 Ｕ 、 ＤＤＵとの分離性の相違は殆
んどない。
次に、カラムからのＤＤＡ溶離方法に関して記述する。
溶離剤は、低級脂肪族アルコール水浴液が適している。
例えば、メチルアルコール、エチル７ Ａ／ ：＋ −
／ｌ／、イソプロピルアルコール等の水溶液である。溶
離速度は、通常の５Ｖ＝１〜２程度が良い。
／ｌ／、イソプロピルアルコール等の水溶液である。溶
離速度は、通常の５Ｖ＝１〜２程度が良い。
実際の非極性多孔質樹脂を用いた精製操作は次の様にす
ると良い。すなわち、当該樹脂を充填したカラムにＤＤ
Ａ濃縮液を一定量フイード後、水神し、Ｕを溶離する。
ると良い。すなわち、当該樹脂を充填したカラムにＤＤ
Ａ濃縮液を一定量フイード後、水神し、Ｕを溶離する。
次に、アルコール水溶液を用いて、ＤＤＵ 、 Ａｄを
溶離し、更にアルコール濃度を上げることによりＤＤＡ
を溶離する。そして、このＤＤＡ画分を濃縮し、晶析後
、冷却することにより、高純度のＤＤＡを分取せしめる
ことができる。
溶離し、更にアルコール濃度を上げることによりＤＤＡ
を溶離する。そして、このＤＤＡ画分を濃縮し、晶析後
、冷却することにより、高純度のＤＤＡを分取せしめる
ことができる。
以下、実施例により本発明の詳細な説明する。
実施例１
酵母エキス０．５ ｆ！／ｄｔ 、ベグトン１． Ｏ／
ｌ／ｄｔ 。
ｌ／ｄｔ 。
肉エキス１．０ ／；ｌ／ｄｔおよびＮａＣ１０，５ｇ
／ｄＬを含む培地（ｐＨ７，０）５０ｍをｓｏｏｍｔ容
肩付フラスコに分注し殺菌した。この培地に、ブイヨン
寒天培地にて３０°Ｃ１１６時間前培養したエシェリヒ
アコリＡＴＣＣ１０７９８を１白金耳ずつ接種し、３０
°Ｃにて１６時間振とり培養した。得られた培養液より
菌体を遠心分離により分離した後、０．０５ Ｍ ＩＪ
ン酸バッファー（ｐＨ７，０）で洗浄し、更に遠心分離
することにより洗浄菌体を調製した。
／ｄＬを含む培地（ｐＨ７，０）５０ｍをｓｏｏｍｔ容
肩付フラスコに分注し殺菌した。この培地に、ブイヨン
寒天培地にて３０°Ｃ１１６時間前培養したエシェリヒ
アコリＡＴＣＣ１０７９８を１白金耳ずつ接種し、３０
°Ｃにて１６時間振とり培養した。得られた培養液より
菌体を遠心分離により分離した後、０．０５ Ｍ ＩＪ
ン酸バッファー（ｐＨ７，０）で洗浄し、更に遠心分離
することにより洗浄菌体を調製した。
このエシェリヒアコリＡＴＣＣ１０７９８の洗浄菌体を
、２０ ｍＭのＤＤＵと２０ ｍＭのＡｄとを含む１０
０−のリン酸バッファー（ｐＨ＝７．０）１ｔに、１優
になるように添加し、５０’０１２４時間反応させた。
、２０ ｍＭのＤＤＵと２０ ｍＭのＡｄとを含む１０
０−のリン酸バッファー（ｐＨ＝７．０）１ｔに、１優
になるように添加し、５０’０１２４時間反応させた。
この結果、８５η／ｄｔのＤＤＡが生成していた。
（回収率１８％）
この溶液を遠心分離（７０００，９，４０分）で除菌後
、除菌液に活性炭（白すギ炭、式日薬品工業）を５００
９添加し、除蛋白、脱色（５０°（：！、１ｈｒ）後、
濾過（孔径０．４５μｍフィルタ）した。２液を１５属
まで濃縮後、濾過（’Ｎｏ、 ５ ＣＰ紙）した。
、除菌液に活性炭（白すギ炭、式日薬品工業）を５００
９添加し、除蛋白、脱色（５０°（：！、１ｈｒ）後、
濾過（孔径０．４５μｍフィルタ）した。２液を１５属
まで濃縮後、濾過（’Ｎｏ、 ５ ＣＰ紙）した。
このＤＤＡ濃縮液１３ Ｒ１（ＤＤＡ ６．２９／ ｄ
ｔ）を非極性多孔質合成吸着樹脂５Ｐ２０７ （三菱化
成工業）６５ｄ（φｘＬ＝２０ｍｘ２１０ｘｉ＋）に５
Ｖ＝１でフィード後、水神を２６０ｄ行った（ＳＶ＝２
）、Ｃ画分−１とする）次に、１０％エチルアルコール
−水溶液３９０ ｍｌで溶離した（ＳＶ＝２）、Ｃ画分
−２とする）最後に、２（ｌエチルアルコール−水溶液
３９０１ｎ／で溶離した（ＳＶ＝２）、Ｃ画分−３とす
る）。
ｔ）を非極性多孔質合成吸着樹脂５Ｐ２０７ （三菱化
成工業）６５ｄ（φｘＬ＝２０ｍｘ２１０ｘｉ＋）に５
Ｖ＝１でフィード後、水神を２６０ｄ行った（ＳＶ＝２
）、Ｃ画分−１とする）次に、１０％エチルアルコール
−水溶液３９０ ｍｌで溶離した（ＳＶ＝２）、Ｃ画分
−２とする）最後に、２（ｌエチルアルコール−水溶液
３９０１ｎ／で溶離した（ＳＶ＝２）、Ｃ画分−３とす
る）。
各両分を液体クロマトグラフィー分析で測定した。その
結果、画分−１にはＵのみ検出され回収率は９９％、画
分−２にはＡｄ、ＤＤＵ、若干のＤＤＡが含まれており
ＡｄとＤＤＵのそれぞれ回収率は９９％ 、９８％ 、
画分−３にはＤＤＡが含まれており回収率９５％であっ
た。
結果、画分−１にはＵのみ検出され回収率は９９％、画
分−２にはＡｄ、ＤＤＵ、若干のＤＤＡが含まれており
ＡｄとＤＤＵのそれぞれ回収率は９９％ 、９８％ 、
画分−３にはＤＤＡが含まれており回収率９５％であっ
た。
画分−３を濃縮し、ＤＤＡを晶析後、１０℃まで冷却し
、高純度のＤＤＡ ６００９を戸数した。取得したＤＤ
Ａの元素分析値は表−１のとおりである。
、高純度のＤＤＡ ６００９を戸数した。取得したＤＤ
Ａの元素分析値は表−１のとおりである。
表−１
元素分析値
ＣＨＮ Ｏ
理論値５１．０６ ５．５７ ２９．７７ １３．６０
測定値 ５１．２２ ５．５３ ２９．７８ １３．４
７実施例２ 実施例１と同様に処理し取得したＤＤＡ濃縮液１３ ａ
ｌ （ＤＤＡ ６．２．９／ｄｔ）を、非極性多孔質合
成吸着樹脂５Ｐ２０７ （三菱化成工業）６５ｍｌ（φ
×Ｌ＝２０１ｔＩＩｘ ２１０ｘ ） Ｋ ＳＶ ＝１
で７４−ド後、水神を８Ｖ＝２で２６０−行った （画
分−１とする入次に、２０％メチルアルコール−水溶液
５２０ｍＪで溶離した（ｓｖ＝２）、Ｃ画分−２とする
入最後に、４０チメチルアルコ一ルー水溶液３９０ｍ１
で溶離し九（ＳＶ＝２ ）、Ｃ画分−３とする）。
測定値 ５１．２２ ５．５３ ２９．７８ １３．４
７実施例２ 実施例１と同様に処理し取得したＤＤＡ濃縮液１３ ａ
ｌ （ＤＤＡ ６．２．９／ｄｔ）を、非極性多孔質合
成吸着樹脂５Ｐ２０７ （三菱化成工業）６５ｍｌ（φ
×Ｌ＝２０１ｔＩＩｘ ２１０ｘ ） Ｋ ＳＶ ＝１
で７４−ド後、水神を８Ｖ＝２で２６０−行った （画
分−１とする入次に、２０％メチルアルコール−水溶液
５２０ｍＪで溶離した（ｓｖ＝２）、Ｃ画分−２とする
入最後に、４０チメチルアルコ一ルー水溶液３９０ｍ１
で溶離し九（ＳＶ＝２ ）、Ｃ画分−３とする）。
各画分を液体クロマトグラフィー分析によって測定した
。その結果、両分−１にはＵのみ検出さ・れ回収率は９
８チ、画分−２にはＡｄ 、 ＤＤＵ若干のＤＤＡが含
まれており、ＡｄとＤＤＵのそれぞれ回収率が９８％、
９８％、両分−３にはＤＤＡが含まれており回収率９３
チであった。画分−３を濃縮し、ＯＤＡを晶析後、１０
℃まで冷却し、高純度のＤＤＡ５８０９を戸数した。取
得したＤＤｉの元素分析値は表−２のとおりである。
。その結果、両分−１にはＵのみ検出さ・れ回収率は９
８チ、画分−２にはＡｄ 、 ＤＤＵ若干のＤＤＡが含
まれており、ＡｄとＤＤＵのそれぞれ回収率が９８％、
９８％、両分−３にはＤＤＡが含まれており回収率９３
チであった。画分−３を濃縮し、ＯＤＡを晶析後、１０
℃まで冷却し、高純度のＤＤＡ５８０９を戸数した。取
得したＤＤｉの元素分析値は表−２のとおりである。
表−２
元素分析値
ＣＨＮ Ｏ
理論値 ５１．０６ ５．５７ ２９．７７ １３．６
０測定値 ５１．３０ ５．５３ ２９．８０ １３．
３７〔発明の効果〕 以上述べた如く、本発明は非極性樹脂処理によりＤＤＡ
を効率的に分離精製できるので、工業化への道が大いに
期待されるものである。
０測定値 ５１．３０ ５．５３ ２９．８０ １３．
３７〔発明の効果〕 以上述べた如く、本発明は非極性樹脂処理によりＤＤＡ
を効率的に分離精製できるので、工業化への道が大いに
期待されるものである。
Claims (4)
- （１）微生物又は酵素の作用により生産された２′，３
′−ジデオキシアデノシンを精製するに際し、２′，３
′−ジデオキシアデノシンを非極性多孔質樹脂に吸着せ
しめることを特徴とする２′，３′−ジデオキシアデノ
シンの精製方法。 - （２）２′，３′−ジデオキシアデノシンの生産反応が
２，３−ジデオキシリボース残基とアデニン残基を微生
物又は酵素の作用により結合せしめるものである特許請
求の範囲第（１）項記載の方法。 - （３）被精製物が不純物として２′，３′−ジデオキシ
ウリジン、アデニン及びウラシルの少なくとも一種を含
有することを特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載
の方法。 - （４）非極性多孔質樹脂がスチレン−ジビニルベンゼン
系の共重合体、又はその誘導体を含有するものである特
許請求の範囲第（１）項記載の方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25700287A JPH0710236B2 (ja) | 1987-10-12 | 1987-10-12 | ジデオキシアデノシンの精製方法 |
| US08/161,071 US6306647B1 (en) | 1987-06-16 | 1993-12-03 | Process for producing and purifying 2′,3′-dideoxynucleosides, and process for producing 2′,3′-dideoxy-2′,3′-didehydronucleosides |
| US08/385,888 USRE35609E (en) | 1987-06-16 | 1995-02-09 | Process for purifying 2',3'-dideoxynucleosides |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25700287A JPH0710236B2 (ja) | 1987-10-12 | 1987-10-12 | ジデオキシアデノシンの精製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0198496A true JPH0198496A (ja) | 1989-04-17 |
| JPH0710236B2 JPH0710236B2 (ja) | 1995-02-08 |
Family
ID=17300359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25700287A Expired - Fee Related JPH0710236B2 (ja) | 1987-06-16 | 1987-10-12 | ジデオキシアデノシンの精製方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0710236B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0582157A1 (en) * | 1992-07-27 | 1994-02-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of purifying nucleoside derivatives |
| JP4509447B2 (ja) * | 1999-09-30 | 2010-07-21 | ヤマサ醤油株式会社 | 高純度グアノシン５′−ジリン酸フコースおよびその製造法 |
-
1987
- 1987-10-12 JP JP25700287A patent/JPH0710236B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0582157A1 (en) * | 1992-07-27 | 1994-02-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of purifying nucleoside derivatives |
| US5451671A (en) * | 1992-07-27 | 1995-09-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of purifying 2',3'-dideoxynucleosides |
| JP4509447B2 (ja) * | 1999-09-30 | 2010-07-21 | ヤマサ醤油株式会社 | 高純度グアノシン５′−ジリン酸フコースおよびその製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0710236B2 (ja) | 1995-02-08 |
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