JPH02101078A - １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体 - Google Patents
１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体Info
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- JPH02101078A JPH02101078A JP25224288A JP25224288A JPH02101078A JP H02101078 A JPH02101078 A JP H02101078A JP 25224288 A JP25224288 A JP 25224288A JP 25224288 A JP25224288 A JP 25224288A JP H02101078 A JPH02101078 A JP H02101078A
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- Japan
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- pyrazolo
- pyrazine
- bis
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、血小板凝集抑制、抗炎症などの作用を有する
、医薬品として有用な新規ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ
）ピラジン誘導体に関する。
、医薬品として有用な新規ＩＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ
）ピラジン誘導体に関する。
（従来の技術）
血小板凝集抑制剤は、現在臨床で広範に用いられ、例え
ば心筋梗塞、脳梗塞等の症状の治療や予防に有用性が認
めろれている。血小板凝集抑制剤を抗血栓薬として用い
る場合には、経口投与が可能であり、しかも長期にわた
り服用するために、毒性が低く、副作用の発現が低いこ
とが要求される。しかし、この様な諸要求を満足する薬
剤は極めて少なく、臨床における要求に十分に応えるも
のではなかった。
ば心筋梗塞、脳梗塞等の症状の治療や予防に有用性が認
めろれている。血小板凝集抑制剤を抗血栓薬として用い
る場合には、経口投与が可能であり、しかも長期にわた
り服用するために、毒性が低く、副作用の発現が低いこ
とが要求される。しかし、この様な諸要求を満足する薬
剤は極めて少なく、臨床における要求に十分に応えるも
のではなかった。
本発明者は、従来抗炎症剤、精神安定剤（例えば、米国
特許第３．９５７．７８２号明細書参照）、抗腫膓作用
（例えば、特開昭６３−１７８８２号公報参照）等を示
す薬剤の基本骨格であるピラゾロ［３，４−ｂ）ピラジ
ンを有する化合物を種々合成し、鋭意研究を行なってし
）るうちに、前記式（Ｉ）で示されるＩＨ−ビラソロｒ
３． ４−ｂニビラジ′ン誘導体が抗炎症作用の他ｊご
、強力な血小板凝集阻害活性を有し、かつ毒性が低いこ
とを見出し、本発明を完成するｊご至った。
特許第３．９５７．７８２号明細書参照）、抗腫膓作用
（例えば、特開昭６３−１７８８２号公報参照）等を示
す薬剤の基本骨格であるピラゾロ［３，４−ｂ）ピラジ
ンを有する化合物を種々合成し、鋭意研究を行なってし
）るうちに、前記式（Ｉ）で示されるＩＨ−ビラソロｒ
３． ４−ｂニビラジ′ン誘導体が抗炎症作用の他ｊご
、強力な血小板凝集阻害活性を有し、かつ毒性が低いこ
とを見出し、本発明を完成するｊご至った。
（発明が解決しようとする課題）
従って、本発明の目的は、血小板凝集抑制、抗炎症作用
を有する新規なＩＨ−ピラゾロ〔３，４ｂ〕ピラジン誘
導体を提供することである。
を有する新規なＩＨ−ピラゾロ〔３，４ｂ〕ピラジン誘
導体を提供することである。
（課題を解決するための手段）
本発明は一般式（Ｉ）
： 式中Ｒ１は水素原子、ビニル基またはＣＨ２Ｃｌ２
Ｒ’基（二こでＲ４は水酸基、アセチルオキシ基、サク
シニルオキシ基またはハロゲン原子）を示し、Ｒ２、Ｒ
３はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
または低級アルコキシ基を示す。〕 を有するＩＨ−ピラゾロ［３，４ｂ］ｂｌジン誘導体及
び、該化合物を有効成分とする血小板凝集阻害剤、抗炎
症剤を提供するものである。
Ｒ’基（二こでＲ４は水酸基、アセチルオキシ基、サク
シニルオキシ基またはハロゲン原子）を示し、Ｒ２、Ｒ
３はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
または低級アルコキシ基を示す。〕 を有するＩＨ−ピラゾロ［３，４ｂ］ｂｌジン誘導体及
び、該化合物を有効成分とする血小板凝集阻害剤、抗炎
症剤を提供するものである。
本発明：ごよれば前記式（Ｉ）で示される新規なＩＨ−
ピラゾロ［３，４−ｂ〕ピラジン誘導体が提供されるが
、該化合物は抗炎症作用、及び血小板凝集抑制作用等を
併せ持つばかりでなく、安全性も高いので、医薬品とし
てきわめて有用である。
ピラゾロ［３，４−ｂ〕ピラジン誘導体が提供されるが
、該化合物は抗炎症作用、及び血小板凝集抑制作用等を
併せ持つばかりでなく、安全性も高いので、医薬品とし
てきわめて有用である。
前記式（Ｉ）において、Ｒ１は水素原子、ビニル基また
は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ’ （Ｒ’ は水酸基、アセチルオ
キシ基、サクシニルオキシ基、ハロゲン原子（例えば塩
素、臭素））を示し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ水素原子、
ハロゲン原子（例えば塩素、臭素、弗素）、低級アルキ
ル基（−Ｃ１）＋２−１ （例えばｎｌ−４））、低級
アルコキシ基（−０Ｃ，Ｒ２，、（例えばｎ＝１〜４）
）を示す。ここで、Ｒ２及びＲ３が同じものが好ましい
。
は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ’ （Ｒ’ は水酸基、アセチルオ
キシ基、サクシニルオキシ基、ハロゲン原子（例えば塩
素、臭素））を示し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ水素原子、
ハロゲン原子（例えば塩素、臭素、弗素）、低級アルキ
ル基（−Ｃ１）＋２−１ （例えばｎｌ−４））、低級
アルコキシ基（−０Ｃ，Ｒ２，、（例えばｎ＝１〜４）
）を示す。ここで、Ｒ２及びＲ３が同じものが好ましい
。
本発明の化合物の具体例として、次の化合物を挙げるこ
とができる。
とができる。
５．６−ビス（ｐ−クロロフェニル）−１Ｈ−ビラゾロ
ニ３． ４−ｂ〕ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−クロロフエニＩＨ−ピ
ラゾロ’：３，４−ｂＥ ピラジン１−（２−ヒドロキ
シエチル）−５，６−ビス（ｐ−クロロフェニル） −
ＬＨ−ヒラソロ〔３４−ｂニビラジン ５．６−ビス（ｐ−フルオロフェニル）−１Ｈピラゾロ
Ｃ３，４−ｂｌ ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−フルオロフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ〕ピラジン１−（２−ヒド
ロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−フルオロフェニル
）−１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラジン ５．６−ビス（ｐ−メチルフェニル）−１ＨピラゾロＩ
４ ｂ：ｌ ピラジン１−ビニル−５，６−ビス
（ｐ−メチルフェニル） ル）−１Ｈ−ピラゾロｒ３． ４−ｂｒ ピラジン１−
（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メチル
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ丁３゜４−ｂ〕ピラジン ５．６−ビス（ｐ−エチルフェニル）−１Ｈピラゾロ〔
３，４−ｂ）ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−エチルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロｆ：３． ４−ｂ〕 ピラジン１−（２−
ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−エチルフェニ
ル）−１Ｈ−１＝’ラゾロ〔３４−ｂ〕ピラジン ５．６−ビス（ｐ−ブチルフェニル）−１Ｈピラゾロ［
３，４−ｂ）ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−ブチルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピラジン１−（２−ヒドロ
キシエチル）−５，６−ビス（ｐ−ブチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラジン ５．６−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈピラゾロ
Ｃ３，１−ｂ）ピラジン ■−ビニルー５．６−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ〕ピラジン１−（２−ヒド
ロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メトキシフェニル
）−ＬＨ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラジン １−（２−クロロエチル）−５，６−ビス（ｐメトキシ
フェニル）−１８−ピラゾロ〔３，４ｂ〕ピラジン ■−（２−アセトキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メ
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロＬ ３ ＋４−ｂ〕
ピラジン １−（２−サクシニルオキシエチル）−５，６ビス（ｐ
−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピラジン ５．６−ビス（ｐ−エトキシフェニル〉−ＩＨピラゾロ
［３，４−ｂ）ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−エトキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ）ピラジン１−（２−ヒド
ロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−エトキシフェニル
）−ＬＨ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラジン １−（２−クロロエチル）−５，６−ビス（ｐエトキシ
フェニル）−ＬＨ−ピラゾロ〔３，４ｂ〕ピラジン １−（２−アセトキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−エ
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラ
ジン １− （２−サクシニルオキシエチル）−５，６ビス（
ｐ−エトキシフェニル）−ＬＨ−ピラゾロ［３，４ｂ〕
ピラジン ５．６−ビス（ｐ−プロポキシフェニル〉−ＩＨ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ〕ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−プロポキシフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ）ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−プ
ロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロＣ３，４−ｂ）ピ
ラジン １−（２−クロロエチル）−５，６−ビス（ｐプロポキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラジン １−（２−アセトキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−７
’ロボキシフエニル）−１Ｈ−ピラゾロｒ３． ４−ｂ
ニビラジン １−（２−サクシニルオキシエチル）−５，６ビス（ｐ
−プロポキシフェニル）−ＬＨ−ピラゾロ：３． ４−
ｂ： ピラジン これら本発明の化合物を製造するには、例えば以下の方
法：こ従って製造すればよい。
ニ３． ４−ｂ〕ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−クロロフエニＩＨ−ピ
ラゾロ’：３，４−ｂＥ ピラジン１−（２−ヒドロキ
シエチル）−５，６−ビス（ｐ−クロロフェニル） −
ＬＨ−ヒラソロ〔３４−ｂニビラジン ５．６−ビス（ｐ−フルオロフェニル）−１Ｈピラゾロ
Ｃ３，４−ｂｌ ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−フルオロフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ〕ピラジン１−（２−ヒド
ロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−フルオロフェニル
）−１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラジン ５．６−ビス（ｐ−メチルフェニル）−１ＨピラゾロＩ
４ ｂ：ｌ ピラジン１−ビニル−５，６−ビス
（ｐ−メチルフェニル） ル）−１Ｈ−ピラゾロｒ３． ４−ｂｒ ピラジン１−
（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メチル
フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ丁３゜４−ｂ〕ピラジン ５．６−ビス（ｐ−エチルフェニル）−１Ｈピラゾロ〔
３，４−ｂ）ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−エチルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロｆ：３． ４−ｂ〕 ピラジン１−（２−
ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−エチルフェニ
ル）−１Ｈ−１＝’ラゾロ〔３４−ｂ〕ピラジン ５．６−ビス（ｐ−ブチルフェニル）−１Ｈピラゾロ［
３，４−ｂ）ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−ブチルフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピラジン１−（２−ヒドロ
キシエチル）−５，６−ビス（ｐ−ブチルフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラジン ５．６−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈピラゾロ
Ｃ３，１−ｂ）ピラジン ■−ビニルー５．６−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ〕ピラジン１−（２−ヒド
ロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メトキシフェニル
）−ＬＨ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラジン １−（２−クロロエチル）−５，６−ビス（ｐメトキシ
フェニル）−１８−ピラゾロ〔３，４ｂ〕ピラジン ■−（２−アセトキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メ
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロＬ ３ ＋４−ｂ〕
ピラジン １−（２−サクシニルオキシエチル）−５，６ビス（ｐ
−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピラジン ５．６−ビス（ｐ−エトキシフェニル〉−ＩＨピラゾロ
［３，４−ｂ）ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−エトキシフェニル）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ）ピラジン１−（２−ヒド
ロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−エトキシフェニル
）−ＬＨ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラジン １−（２−クロロエチル）−５，６−ビス（ｐエトキシ
フェニル）−ＬＨ−ピラゾロ〔３，４ｂ〕ピラジン １−（２−アセトキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−エ
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラ
ジン １− （２−サクシニルオキシエチル）−５，６ビス（
ｐ−エトキシフェニル）−ＬＨ−ピラゾロ［３，４ｂ〕
ピラジン ５．６−ビス（ｐ−プロポキシフェニル〉−ＩＨ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ〕ピラジン １−ビニル−５，６−ビス（ｐ−プロポキシフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ）ピラジン １−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−プ
ロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロＣ３，４−ｂ）ピ
ラジン １−（２−クロロエチル）−５，６−ビス（ｐプロポキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラジン １−（２−アセトキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−７
’ロボキシフエニル）−１Ｈ−ピラゾロｒ３． ４−ｂ
ニビラジン １−（２−サクシニルオキシエチル）−５，６ビス（ｐ
−プロポキシフェニル）−ＬＨ−ピラゾロ：３． ４−
ｂ： ピラジン これら本発明の化合物を製造するには、例えば以下の方
法：こ従って製造すればよい。
■−（２−ヒドロキシエチル）−１８−ピラゾロＣ３，
４−ｂ： ピラジン誘導体は、５−アミノ１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−ニトロソピラゾール塩酸塩をパ
ラジウム炭素等を用いて接触還元した後、触媒を除去し
、次にメタノールあるいはエタノール中でベンジル誘導
体と加熱することによって製造することができる。
４−ｂ： ピラジン誘導体は、５−アミノ１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−ニトロソピラゾール塩酸塩をパ
ラジウム炭素等を用いて接触還元した後、触媒を除去し
、次にメタノールあるいはエタノール中でベンジル誘導
体と加熱することによって製造することができる。
１− （２−アシルオキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ（
３，４＝ｂ）ピラジン誘導体は上記１（２−ヒドロキシ
エチル） −ＬＨ−ヒラゾロ（３゜４−ｂ〕ピラジン誘
導体を適当な酸無水物等と反応させることにより製造す
ることができる。
３，４＝ｂ）ピラジン誘導体は上記１（２−ヒドロキシ
エチル） −ＬＨ−ヒラゾロ（３゜４−ｂ〕ピラジン誘
導体を適当な酸無水物等と反応させることにより製造す
ることができる。
１−（２−ハロゲノエチル）−ＬＨ−ピラゾロ［：３．
４−ｂ：］ピラジン誘導体は上記１−（２ヒドロキシ
エチル）−１８−ピラゾロＣ３，４ｂ〕ピラジン誘導体
をピリジン存在下に塩化チオニル等と反応させることに
より製造することができる。
４−ｂ：］ピラジン誘導体は上記１−（２ヒドロキシ
エチル）−１８−ピラゾロＣ３，４ｂ〕ピラジン誘導体
をピリジン存在下に塩化チオニル等と反応させることに
より製造することができる。
ｌ−ビニル−ＩＨ−ピラゾロＣ３，４−ｂ： ピラジン
誘導体は上記１−（２−ハロゲノエチル）ＩＨ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体にエトキシド等を作用
させることで製造することができる。
誘導体は上記１−（２−ハロゲノエチル）ＩＨ−ピラゾ
ロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体にエトキシド等を作用
させることで製造することができる。
ＩＨ−ピラゾロ〔３，ｌ１ｂ）ピラジン誘導体は上記１
−ビニル−ＩＨ−ピラゾロ［：３，４−ｂ：］ピラジン
誘導体に過酸を作用させるか、硫酸、あるいは塩酸を作
用させることによって製造することができる。
−ビニル−ＩＨ−ピラゾロ［：３，４−ｂ：］ピラジン
誘導体に過酸を作用させるか、硫酸、あるいは塩酸を作
用させることによって製造することができる。
ここで過酸（Ｒ”−ＣＯＯＨ）としては、メタクロル過
安息香酸を好適に用いることができる。
安息香酸を好適に用いることができる。
本発明の化合物は、ヒトおよび動物：ご対して、優れた
血小板凝集抑制、抗炎症作用を示し、かつ毒性：ま極め
て低く、安全域が高い。
血小板凝集抑制、抗炎症作用を示し、かつ毒性：ま極め
て低く、安全域が高い。
したがって、本発明のＩＨ−ピラゾロ〔３，４ｂニビラ
ジン誘導体：ま、ヒトおよび動物ｊ二対して血小板血栓
：ご基づく虚血性循環器障害、疼痛、炎症性疾患、リウ
マチ性慢性疾患などの治療；こ有用である。また、抗炎
症剤としてばかりでなく、解熱、鎮痛剤として用いるこ
とも可能である。
ジン誘導体：ま、ヒトおよび動物ｊ二対して血小板血栓
：ご基づく虚血性循環器障害、疼痛、炎症性疾患、リウ
マチ性慢性疾患などの治療；こ有用である。また、抗炎
症剤としてばかりでなく、解熱、鎮痛剤として用いるこ
とも可能である。
本発明の化合物：ま、投与にあたり、経口的１＝も非経
口的にも投与することができる。経口の場合、それ自体
あるいは医薬上許容されうる担体、賦形剤、希釈剤など
と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル、トローチ、
シロップ剤等として適宜用いることができる。非経口の
場合には、注射剤または量刑、クリーム状軟膏剤、パッ
ク剤、ゲル剤等として使用することもできる。
口的にも投与することができる。経口の場合、それ自体
あるいは医薬上許容されうる担体、賦形剤、希釈剤など
と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル、トローチ、
シロップ剤等として適宜用いることができる。非経口の
場合には、注射剤または量刑、クリーム状軟膏剤、パッ
ク剤、ゲル剤等として使用することもできる。
投与量は、投与方法、患者の年令、体重、症状、治療目
的等；こより決定されるが、投与量は一般に成人１日量
１０〜３０００ｍｇが望ましい。
的等；こより決定されるが、投与量は一般に成人１日量
１０〜３０００ｍｇが望ましい。
本発明の化合物は、マウスに２０００ ｍｇ／ｋｇの経
口投与を行っても何ら毒性の徴候はみられず、安全性が
高い薬剤であることが明らかである。
口投与を行っても何ら毒性の徴候はみられず、安全性が
高い薬剤であることが明らかである。
（発明の効果）
本発明により、血小板凝集抑制作用のみならず、抗炎症
作用を有する新規ＩＨ−ピラゾロニ３，４ｂ〕ピラジン
誘導体を提供することができた。
作用を有する新規ＩＨ−ピラゾロニ３，４ｂ〕ピラジン
誘導体を提供することができた。
以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、
本発明はこれろの実施例に限定されることはない。
本発明はこれろの実施例に限定されることはない。
（実施例）
実施例１
５−アミノ−４−ニトロン−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピラゾール０，５ｇをメタノール２０ｄに溶解し、
パラジウム炭素０．０５ ｇを加えて接触還元を行なっ
た後、触媒を除去し、これに４゜４′−ジメトキシベン
ジル０．７０ ｇを加え、加熱還流下に１時間反応させ
た。反応後、メタノールを留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィに付し、クロロホルム溶出画分より１−
（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メトキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロＣ３，４−ｂＥ ピラジ
ン（融点１５３〜１５５℃）０．８２ｇ（収率８４％）
を得た。
ル）ピラゾール０，５ｇをメタノール２０ｄに溶解し、
パラジウム炭素０．０５ ｇを加えて接触還元を行なっ
た後、触媒を除去し、これに４゜４′−ジメトキシベン
ジル０．７０ ｇを加え、加熱還流下に１時間反応させ
た。反応後、メタノールを留去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィに付し、クロロホルム溶出画分より１−
（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メトキ
シフェニル）−１Ｈ−ピラゾロＣ３，４−ｂＥ ピラジ
ン（融点１５３〜１５５℃）０．８２ｇ（収率８４％）
を得た。
実施例２
ベンジル０．５５ ｇを用い実施例１と同様に反応させ
、処理すること：こより１−（２−ヒドロキンエチル）
−５，６−シフエニルーＩＨ−ピラゾロ〔３，４−ｂニ
ピラジン（融点１４４〜１４６℃）０．７ｇ（収率８５
％）を得た。
、処理すること：こより１−（２−ヒドロキンエチル）
−５，６−シフエニルーＩＨ−ピラゾロ〔３，４−ｂニ
ピラジン（融点１４４〜１４６℃）０．７ｇ（収率８５
％）を得た。
実施例３
ｌ−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ビス（ｐ−メ
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラ
ジン０．２７ ｇをベンゼン３０誦に溶解し、これに無
水コハク酸０．１１ｇと炭酸カリウム０．１ｇを加え、
加熱還流下に１時間反応させた。
トキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３゜４−ｂ〕ピラ
ジン０．２７ ｇをベンゼン３０誦に溶解し、これに無
水コハク酸０．１１ｇと炭酸カリウム０．１ｇを加え、
加熱還流下に１時間反応させた。
ベンゼンを留去し、水を加えてクロロホルムにて抽出し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを留去す
ることにより、１−（２−サクシニルオキシエチル）−
５，６−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラソ
゛ロＥ３．４−ｂニピラジン（融点７８〜８１℃）０．
３３ｇ（収率９７％）を得た。
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを留去す
ることにより、１−（２−サクシニルオキシエチル）−
５，６−ビス（ｐ−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラソ
゛ロＥ３．４−ｂニピラジン（融点７８〜８１℃）０．
３３ｇ（収率９７％）を得た。
実施例４
４．４′−ジメチルベンジル０．６２ ｇを用い、実施
例１と同様に反応させることにより、１（２−ヒドロキ
シエチル）−５，６−ビス（ｐメチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロＣ３，４−ｂ〕ピラジン（融点１３４．５〜
１３６．５℃）０．８４ｇ（収率９４％）を得た。
例１と同様に反応させることにより、１（２−ヒドロキ
シエチル）−５，６−ビス（ｐメチルフェニル）−１Ｈ
−ピラゾロＣ３，４−ｂ〕ピラジン（融点１３４．５〜
１３６．５℃）０．８４ｇ（収率９４％）を得た。
なお、第１表に実施例１〜４で得られた本発明の化合物
の性状およびこれらの化合物のＩＲｌＮＭＲによる分析
結果を示す。
の性状およびこれらの化合物のＩＲｌＮＭＲによる分析
結果を示す。
実施例５
本発明化合物を用いて、血小板凝集抑制試験を行なった
。健康成人男子の正読正中静脈より採取した血液９容を
３８２％（Ｗ／ Ｖ ）クエン酸ナトリウムと混和し、
１０００ｒ、ｐ、ｍ、で１０分間遠心分離することによ
り、Ｐ ＲＰ （Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｒｉｃｈ Ｐｌａ
ｓｍａ）を調製した。上清採取後の残渣を、さルｊこ３
０００ｒ、 ｐ、 ｍ、で１５分間遠心分離し、Ｐ Ｐ
Ｐ （ＰｌａｔｅｌｅｔＰｏｏｒ Ｐｌａｓｍａ）を
得た。
。健康成人男子の正読正中静脈より採取した血液９容を
３８２％（Ｗ／ Ｖ ）クエン酸ナトリウムと混和し、
１０００ｒ、ｐ、ｍ、で１０分間遠心分離することによ
り、Ｐ ＲＰ （Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｒｉｃｈ Ｐｌａ
ｓｍａ）を調製した。上清採取後の残渣を、さルｊこ３
０００ｒ、 ｐ、 ｍ、で１５分間遠心分離し、Ｐ Ｐ
Ｐ （ＰｌａｔｅｌｅｔＰｏｏｒ Ｐｌａｓｍａ）を
得た。
ＰＰＰ４６５μ！と検体溶液１０μｌとの混合物を、３
７℃で２分間撹拌後、凝集剤としてアラキドン酸溶液（
最終濃度１ｍＭ）又はコラーゲン溶液（最終濃度１０μ
ｇ／ＭＥ＞２５μβを加えて、血小板凝集を惹起させた
。
７℃で２分間撹拌後、凝集剤としてアラキドン酸溶液（
最終濃度１ｍＭ）又はコラーゲン溶液（最終濃度１０μ
ｇ／ＭＥ＞２５μβを加えて、血小板凝集を惹起させた
。
血小板凝集能の測定方法は、ボーンの方法（ネイチャー
、第１９４巻、第９２７−９頁、１９６２年）に従い、
実施例１及び３の化合物の血小板凝集抑制能を測定した
。血小板凝集抑制作用は、凝集剤で誘起される血小板の
凝集を５０％抑制する濃度で示した。結果を第２表に示
す。
、第１９４巻、第９２７−９頁、１９６２年）に従い、
実施例１及び３の化合物の血小板凝集抑制能を測定した
。血小板凝集抑制作用は、凝集剤で誘起される血小板の
凝集を５０％抑制する濃度で示した。結果を第２表に示
す。
尚、比較例としてアスピリンを用５）だ結果を示した。
第２表
実施例６
マウス肺血栓塞栓死に対する抑制試験を行なった。実施
例１〜３の化合物を２％アラビアゴム懸濁液として、１
群８〜９匹の一晩絶食させたｄｄｙ系マウス（雄性、５
週令、体重２０ｇ前後）に１００ｍｇ／ｋｇ （０，２
ｍｌ！／ １０ ｇ体重）経口投与した。１時間後にア
ラキドン酸（Ｓｉｇｍａ社）６０ｍｇ／ｋｇを尾静脈よ
り投与し、静注後１０分以内に死亡するか否かを観察し
た。尚、対照としては、２％アラビアゴムのみを経口投
与したものを用いた。
例１〜３の化合物を２％アラビアゴム懸濁液として、１
群８〜９匹の一晩絶食させたｄｄｙ系マウス（雄性、５
週令、体重２０ｇ前後）に１００ｍｇ／ｋｇ （０，２
ｍｌ！／ １０ ｇ体重）経口投与した。１時間後にア
ラキドン酸（Ｓｉｇｍａ社）６０ｍｇ／ｋｇを尾静脈よ
り投与し、静注後１０分以内に死亡するか否かを観察し
た。尚、対照としては、２％アラビアゴムのみを経口投
与したものを用いた。
結果を第３表に示す。
第３表
を算出した。比較例としてはアスピリンを用いた結果を
示した。結果を第４表に示す。
示した。結果を第４表に示す。
第４表
実施例７
カラゲニン浮腫法による抗炎症試験を行なった。
ウィンターら（Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ）の方法［Ｊ
、 ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
、 ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
ＥＸＩＴ、 Ｔｈｅｒ、、 １４１巻、３６９頁（１
９６３，））に従い、−晩絶食させた体重１３０ｇ前後
の雄性ウィスター系ラット （１群５匹）に、２％アラ
ビアゴムに懸濁した実施例１〜３の化合物１００ｍｇ／
ｋｇを経口投与し、１時間後に１％カラゲニン０．１
−を足随の皮下に注射した。３時間後における後肢容積
を測定し、注射前容積との差から浮腫容積を求めた。実
施例１〜３の化合物の投与群と非投与対称群との浮腫容
積を比較して浮腫抑制率実施例８ マウス急性毒性試験を行なった。ｄｄｙ系雄性マウス（
５週令、体重約２０ｇ）および雌性マウス（５週令、体
重約１８ｇ）を各々５匹ずつ用い、−晩絶食した後、被
験薬２０００ ｍｇ／ｋｇを経口投与した。なお、被験
薬は、５％アラビアゴム懸濁液として０．２５ｍ７！／
１０ ｇ体重を投与し、２週間の死亡例を測定した。
９６３，））に従い、−晩絶食させた体重１３０ｇ前後
の雄性ウィスター系ラット （１群５匹）に、２％アラ
ビアゴムに懸濁した実施例１〜３の化合物１００ｍｇ／
ｋｇを経口投与し、１時間後に１％カラゲニン０．１
−を足随の皮下に注射した。３時間後における後肢容積
を測定し、注射前容積との差から浮腫容積を求めた。実
施例１〜３の化合物の投与群と非投与対称群との浮腫容
積を比較して浮腫抑制率実施例８ マウス急性毒性試験を行なった。ｄｄｙ系雄性マウス（
５週令、体重約２０ｇ）および雌性マウス（５週令、体
重約１８ｇ）を各々５匹ずつ用い、−晩絶食した後、被
験薬２０００ ｍｇ／ｋｇを経口投与した。なお、被験
薬は、５％アラビアゴム懸濁液として０．２５ｍ７！／
１０ ｇ体重を投与し、２週間の死亡例を測定した。
結果を第５表に示す。
第
表
上記表から明らかなように、実施例１の化合物では、死
亡例はなく、また遅延毒性も認められなかった。−酸痛
状として顕著なものは認められなかった。
亡例はなく、また遅延毒性も認められなかった。−酸痛
状として顕著なものは認められなかった。
Claims (3)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・（
I ） 〔式中Ｒ＾１は水素原子、ビニル基または −ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｒ＾４基（ここでＲ＾４は水酸基、
アセチルオキシ基、サクシニルオキシ基またはハロゲン
原子）を示し、Ｒ＾２、Ｒ＾３はそれぞれ水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を
示す。〕 を有する１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体
。 - （２）請求項（１）記載の１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ
〕ピラジン誘導体を有効成分とする、血小板凝集阻害剤
。 - （３）請求項（１）記載の１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ
〕ピラジン誘導体を有効成分とする、抗炎症剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25224288A JP2631139B2 (ja) | 1988-10-06 | 1988-10-06 | １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25224288A JP2631139B2 (ja) | 1988-10-06 | 1988-10-06 | １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02101078A true JPH02101078A (ja) | 1990-04-12 |
| JP2631139B2 JP2631139B2 (ja) | 1997-07-16 |
Family
ID=17234491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25224288A Expired - Lifetime JP2631139B2 (ja) | 1988-10-06 | 1988-10-06 | １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2631139B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008518016A (ja) * | 2004-10-26 | 2008-05-29 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | カンナビノイド受容体１活性阻害剤としての化合物および組成物 |
-
1988
- 1988-10-06 JP JP25224288A patent/JP2631139B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008518016A (ja) * | 2004-10-26 | 2008-05-29 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | カンナビノイド受容体１活性阻害剤としての化合物および組成物 |
| JP2011190281A (ja) * | 2004-10-26 | 2011-09-29 | Irm Llc | カンナビノイド受容体１活性阻害剤としての化合物および組成物 |
| US8158634B2 (en) | 2004-10-26 | 2012-04-17 | Irm Llc | Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2631139B2 (ja) | 1997-07-16 |
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