JPH0261477B2 - - Google Patents
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- JPH0261477B2 JPH0261477B2 JP57019038A JP1903882A JPH0261477B2 JP H0261477 B2 JPH0261477 B2 JP H0261477B2 JP 57019038 A JP57019038 A JP 57019038A JP 1903882 A JP1903882 A JP 1903882A JP H0261477 B2 JPH0261477 B2 JP H0261477B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
本発明は新規なフロー（３，４−ｃ）−ピリジ
ン誘導体、その製造方法及びこれを含む利尿及び
降圧組成物に関するものである。 本発明は次の一般式： K0700 〔式中Ａは式−（CH2）o−（但しｎは１〜５であ
る）の基又はフエニル基又はチエニル基であり、
Ｒは水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル
基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素数１〜
５個のチオアルキル基、アルキル基が各々１〜５
個の炭素原子を有し且つアルコキシ基が１〜５個
の炭素原子を有するジアルキルアミノアルコキシ
基、又はアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を有
するＮ−ピロリジニル−アルコキシ基を表わす〕
の１，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒドロキ
シ−フロー（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体を提
供するものである。 本発明の化合物はそれがおもに利尿及び血圧低
下の分野で治療活性を有する点で有用である。 本発明は時にα4，３−Ｏ−イソプロピリデン−
ピリドキサールを一般式： Ｘ−Ａ−Ｒ （式中Ａ及びＲは以下の意義を有し、Ｘは臭素又
はヨウ素原子を表わす）の化合物と共にジエチル
エーテル中でマグネシウムの存在下に遠流させ、
得られた対応の第２級アルコールであるα4，３−
Ｏ−イソプロピリデン−α−ヒドロキシ−５−置
換−ピリドキシンを酸性化してイソプロピリデン
環を開裂し且つ３，４−環化反応を促進させるこ
とを特徴とする、次の一般式（）： K0701 〔式中Ａは式−（CH2）o−（但しｎは１〜５であ
る）の基又はフエニル基又はチエニル基であり、
Ｒは水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル
基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素数１〜
５個のチオアルキル基、アルキル基が各々１〜５
個の炭素原子を有し且つアルコキシ基が１〜５個
の炭素原子を有するジアルキルアミノアルコキシ
基、又はアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を有
するＮ−ピロリジニル−アルコキシ基を表わす〕
の１，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒドロキ
シ−フロー（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体の製
造方法を提供するものである。 本法は以下の反応順序により例示される。 K0702 出発物質であるα4，３−Ｏ−イソプロピリデン
−ピリドキサールは英国特許第1286161号明細書
（日本特許第719399号明細書）に記載されている
方法により得られたピリドキシンからα4，３−Ｏ
−イソプロピリデン−ピリドキシンそれ自体を二
酸化マンガンを用いて酸化することにより得られ
る。 本発明は更に必須成分として前記式（）の
１，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒドロキシ
−フロー（３，４−ｃ）ピリジン誘導体を有効量
で含んでなることを特徴とする利尿剤並びに降圧
剤をも提供するものである。 本発明を以下の実施例によつて説明する。 実施例 １ １，３−ジヒドロ−３，６−ジメチル−７−ヒ
ドロキシ−フロー（３，４−ｃ）−ピリジンの
製造 撹拌器、加熱器及び冷却器をつけた３の反応
器をあらかじめ窒素でフラツシユ洗浄しておき、
これに9.7ｇ（0.4モル）のマグネシウムを装入す
る。蒸留した600mlのジエチルエーテルに溶解し
た56.8ｇ（0.4モル）のヨウ化メチルを連続的に
撹拌しながら反応器に徐々にそゝぐ。この混合物
を２〜３時間還流してから10〜15℃に冷却した。
ついで、600mlの蒸留ジエチルエーテルに溶かし
た62.1ｇ（0.3モル）のα4，３−Ｏ−イソプロピ
リデン−ピリドキサールを徐々に加える。この混
合物を室温で12時間撹拌し、ついでジエチルエー
テルを減圧下に留去した。冷却後、１のクロロ
ホルムを加え、撹拌しながら2N塩酸125mlを滴下
した。撹拌を２時間続け、ついで液体を傾シヤし
た。沈澱物は水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ジイソプロピルエーテルに再溶解し再結
晶させ、洗浄して乾燥した。 このようにして得られた化合物を500mlの濃塩
酸で室温で12時間撹拌下に処理する（第２工程）。
得られた沈澱物はエタノールで２度処理し、アセ
トンで再結晶させる。 収量：融点（トツトリ法）167℃のベージユ色の
化合物46.6ｇ（77％）。この化合物の元素分析
は式C9H11NO2，HClとよく一致した。この化
合物は室温で水によく溶解した。 実施例 ２ １，３−ジヒドロ−３−エチル−６−メチル−
７−ヒドロキシ−フロー（３，４−ｃ）−ピリ
ジンの製造 この化合物はヨウ化メチルの代りにヨウ化エチ
ル（62.4ｇ、0.4モル）を用いることにより、実
施例１に記載した方法により得られる。 収量：融点（トツトリ法）172℃の白色化合物46
ｇ（71％）。この化合物の元素分析は式
C10H13NO2、HClとよく一致した。この化合物
は室温で水に非常によく溶解した。 実施例 ３ １，３−ジヒドロ−３−プロピル−６−メチル
−７−ヒドロキシ−フロー（３，４−ｃ）ピリ
ジンの製造 この化合物はヨウ化メチルの代わりに臭化プロ
ピル（49.2ｇ、0.4モル）を用いることにより実
施例１に記載した方法により得られる。 収量：融点（トツトリ法）160℃のベージユ色の
化合物55.8ｇ（81％）。この化合物の元素分析
は式C11H15NO2、HClとよく一致した。この化
合物は室温で水に適度に溶解した。 実施例 ４ １，３−ジヒドロ−３−フエニル−６−メチル
−７−ヒドロキシ−フロー（３，４−ｃ）ピリ
ジンの製造 この化合物は7.9ｇ（0.325モル）のマグネシウ
ム、51ｇ（0.325モルの臭化フエニル及び51.8ｇ
（0.25モル）のα4，３−Ｏ−イソプロピリデン−
ピリドキサールを用いて、実施例１に記載の方法
により得られる。 収量：融点（トツトリ法）205〜209℃の白色粉末
46.1ｇ（70％）。この化合物の元素分析は式
C14H13NO3、HClとよく一致した。この化合物
は室温で水によく溶解した。 実施例 ５ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−クロロフエニル−
６−メチル−７−ヒドロキシ−フロー（３，４
−ｃ）ピリジの製造 この化合物は6.3ｇ（0.26モル）のマグネシウ
ム、49.8ｇ（0.2モル）のｐ−クロロフエニルブ
ロミド及び41.4ｇ（0.20モル）のα4，３−Ｏ−イ
ソプロピリデン−ピリドキサールを用いて、実施
例１に記載の方法により得られる。 収量：融点（トツトリ法）219〜228℃の白色結晶
の化合物50.1ｇを（84％）。この化合物の元素
分折は式C14H12ClNO2、HClとよく一致した。
この化合物は水に不溶性であつた。 実施例 ６ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−トリフルオロメチ
ルフエニル−６−メチル−７−ヒドロキシ−フ
ロー（３，４−ｃ）ピリジンの製造 この化合物はヨウ化メチルの代りにｐ−トリフ
ルオロメチルフエニルブロミド（90ｇ、0.4モル）
を用いることにより、実施例１に記載した方法に
より得られる。 収量：融点（トツトリ法）220〜223℃の白色結晶
の化合物76.6ｇ（77％）。この化合物の元素分
析か式C15H12F3NO2、HClとよく一致した。
この化合物は室温で水に不溶性であつた。 実施例 ７ １，３−ジヒドロ−３−ｍ−トリフルオロメチ
ルフエニル−６−メチル−７−ヒドロキシ−フ
ロー（３，４−Ｃ）−ピリジンの製造法 この化合物は実施例６に記載の方法により、ｍ
−トリフルオロメチルフエニルブロミドから製造
される。 収量：融点（トツトリ法）206〜207℃の白色結晶
の化合物73.6ｇ（74％）。この化合物は室温で
水に不溶性であつた。 実施例 ８ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−メトキシフエニル
−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロー（３，
４−ｃ）−ピリジンの製造 この化合物はヨウ化ミチルの代りにｐ−メトキ
シフエニルブロミド（74.8ｇ、0.4モル）を用い
ることにより、実施例１に記載した方法で得られ
た。 収量：融点215℃（分解）の白色結晶の化合物59
ｇ（67％）。この化合物の元素分析は式
C15H15NO3、HClとよく一致した。この化合物
は室温で水に不溶性であつた。 実施例 ９ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−チオメチルフエニ
ル−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロー
（３，４−ｃ）−ピリジンの製造 この化合物はヨウ化メチルの代りにｐ−チオメ
チルフエニルブロミド（81.2ｇ、0.4モル）を用
いることにより、実施例１に記載した方法により
得られる。 収量：融点210〜220℃（分解）の桃色の化合物
58.5ｇ（63％）。この化合物の元素分析は式
C15H15NO2S、HClとよく一致した。この化合
物は室温で水に不溶性であつた。 実施例 10 １，３−ジヒドロ−３−（ｐ−ジメチルアミノ
エトキシ）フエニル−６−メチル−７−ヒドロ
キシ−フロー（３，４−ｃ）−ピリジンの製造 この化合物は5.05ｇ（0.208モル）のマグネシ
ウム、50.75ｇ（0.208モル）のｐ−ジメチルアミ
ノエトキシフエニルブロミド、及び36ｇ（0.174
モル）のα4，３−Ｏ−イソプロピリデン−ピリド
キサールを用いることにより、実施例１に記載さ
れた方法により得られる。 収量：融点（トツトリ法）178゜〜185℃のベージ
ユ色粉末36.1ｇ（66％）。この化合物の元素分
析は式C18H2BN2O3によく一致した。この化合
物は室温で水に不溶性であつた。 実施例 11 １，３−ジヒドロ−３−（ｐ−ジエチルアミノ
−エトキシ）フエニル−６−メチル−７−ヒド
ロキシ−フロー（３，４−ｃ）−ピリジンの製
造 この化合物は9.7ｇ（0.4モル）のマグネシウ
ム、108.8ｇ（0.4モル）のｐ−ジエチルアミノエ
トキシフエニルブロミド、及び62.1ｇ（0.3モル）
のα4，３−Ｏ−イソプロピリデン−ピリドキサー
ルを用いることにより、実施例１に記載された方
法により得られる。 収量：融点（トツトリ法）179〜180℃の白色結晶
の化合物75ｇ（73％）。この化合物の元素分析
は式C20H26N2O3とよく一致した。この化合物
は室温で水に不溶性であつた。 実施例 12 １，３−ジヒドロ−３−（ｐ−ピロリジニルエ
トキシ）−フエニル−６−メチル−７−ヒドロ
キシ−フロー（３，４−ｃ）ピリジンの製造 この化合物は9.7ｇ（0.4モル）のマグネシウ
ム、108ｇ（0.4モル）のｐ−ピロリジニルエトキ
シフエニルブロミド、及び62.1ｇ（0.3モル）の
α4，３−Ｏ−イソプロピリデン−ピリドキサール
を用いることにより、実施例１に記載された方法
により得られる。 収量：融点（コフラー法）215℃のベージユ色の
粉末98ｇ（79％）。この化合物の元素分析は式
C20H24N2O3、2HClとつく一致した。この化合
物は室温で水によく溶解した。 実施例 13 １，３−ジヒドロ−３−α−チエニル−６−メ
チル−７−ヒドロキシ−フロー（３，４−ｃ）
−ピリジンの製造 この化合物は4.74ｇ（0.195モル）のマグネシ
ウム、31.8ｇ（0.195モル）のα−ブロモチオフ
エン、及び31ｇ（0.15モル）のα4，３−Ｏ−イソ
プロピリデン−ピリドキサールを用いることによ
り、実施例１に記載の方法で得られる。 収量：融点（トツトリ法）190℃のベージユ色の
粉末25.1ｇ（62％）。この化合物の元素分析は
式C12H11NO2S、HClとよく一致した。この化
合物は室温で水にわずかに可溶性である。 毒 性 本発明の化合物の毒性はラツトとマイスに経口
投与することにより測定した。ラツトでは、５
ｇ／Kgの投与量も死亡が認められなかつたので、
LD50は決められなかつた。マイスの場合はより
毒性のある化合物（実施例12）のLD50は4.2ｇ／
Kgであつた。 亜急性毒性の研究では、ラツトと犬に本発明化
合物を10mg／Kg、60mg／Kg及び360mg／Kgの投与
量で６週間経口投与することにより行なつた。そ
の結果、死亡と測定因子のいかなる変化との両方
とも認められなかつた。 使用形態 好ましい投薬形態には錠剤やゼラチンカプセル
があり；錠剤の場合、投与単位は、たとえばデン
プンの如き適当な担体と共に50又は100mgの有効
成分を含んでいる。 薬量学 人間の治療では、少なくとも１週間、より一般
には２〜３週間、１日につき100〜400mg投薬する
ことが一般的には適切である。 薬理学 本発明の化合物の有効成分は種々の薬理試験に
より明示された。 (1) ラツトにおける排尿性の研究 本発明は体重270〜280ｇのウイスター種の雄
ラツトで行なつた。各々８匹のラツトよりなる
８つの群を用いた。この内６群は本発明の化合
物用、１群は参考化合物としてのチエニル酸用
でこれら７群の全部のラツトに同量の投薬量50
mg／Kg／日を与えた。第８番目の群は対照用で
あり、即ち薬剤を投与しない。 ラツトを採尿に適した代謝ケージに入れ、３
日間処置した。この処置の間は、いかなる汚染
も防ぐためにラツトに食事も飲物も与えなかつ
た。採集した尿の量は６時間後と24時間後に測
定した。６時間後に25ml／Kgの生理的血清を
各々のラツトに与える。４日目に、ラツトに最
後の処置をし、ジエチルエーテルで少し麻酔を
して眼球後洞から血液を採取する。この結果を
以下の表１に示す。 (2) 血圧への作用 本研究は誘起高血圧を受けたラツトについ
て、ゴールドブラツト法でインダパミドと比較
して行なつた。この試験について本発明の化合
物が同量の治療投与量で、ラツトの血圧を低下
させるという同様の作用を有することをこの研
究は示している。 即ちSHR−博動傾向のある（SHR−SP）ラ
ツトは心臓血管病理学の分野で特定の有用性を
有するSHRラツトの亜種である。これらのラ
ツトにおいては、高血圧の原因となる遺伝因子
は人間において記載された違伝因子と同様であ
り、更にSHR−SPのラツトによると病理学的
な合併症を特徴とする高血圧増大を生ずる。
かゝるラツトに過塩性の食餌を投与すると、人
間の心室肥大に見られる血管障害と同様な苛酷
な血管障害を生ずる。 試験方法 この降圧研究で用いた供試動物は全て５〜６週
令の雄のSHR−SPラツト（CESAL−CNRS
Orleans種）である。ラツトは個々にカゴに入
れ、任意量で水を与え、８％のNaClを補充した
標準のUAR錠剤により維持した。 処置する前日及び１週後及び２週後に、動脈収
縮期の血圧を尾側動脈で測定した。ラツトは毎日
体重測定し、アラビアゴムの５％溶液に溶かした
対照化合物を含めて供試化合物の各々で処置し
た。対照群には賦形剤のみを10ml／Kg投与した。 処置してから14日後にラツトを屠殺し、心臓を
秤量した。示した数値は平均値±SEMである。
各々の群は６〜８匹のラツトで構成した。 本発明化合物の降圧作用を特徴づけるために、
それらの作用を他の抗高血圧（降圧）薬剤即ちカ
プトプリル、インダパミド及びプラゾシンの何れ
かと比較した。ラツトの収縮期の血圧及び心臓肥
大指数を表２、３及び４に示す。 (3) ラビツトにおける実験的な高脂肪血症への作
用 本研究はC.B.AMMERMANとCollの方法；
Am.J.PHYS、（1961）200、75−79、により行
なつた。 この方法で、ラビツトに５日間飲物を与えな
いと、肝臓による高いコレステロールの生合成
を誘起させる。全脂質、トリグリセリド、全コ
レステロール、HDLコレステロール（セルロ
ース アセテート上での電気泳動後の酵素法）
の量を測る為に、６日後に腹部大動脈から血液
を取り出す。 肝臓を取り出し、秤量する。全ての場合にお
いて、投与は３日目から５日目に食道に直接行
なつた。この実験は６匹のラビツトからなる複
数群、即ち、２つの対照用の群（普通の対照と
食事なしの対照）、参考用として１群（食事な
しで、チエニル酸で処置されたラビツト）、最
後に本発明の化合物のうちの３つで処置された
ラツトの３つの群、に同時に行なつた。最後に
挙げた４つの群には500mg／Kg／日を与えた。
この結果を表５に示す。 種々の実験の結果、本発明の化合物は同じ化学
種（thiazidic）の既知よりわずかによい規則的
な利尿作用を有することが認められた。本発明の
化合物はまた利尿剤ではやゝ共通している血圧低
下の作用をも有する。しかしながら、最も重要な
事柄は血液中での脂質割合の有意な低下を示すこ
とである。これは高度に好ましい作用である。何
故ならば利尿剤で処置されている患者は脂質割合
の低下が高度に望ましい動脈硬化症またはその他
の循環不全をも一般に受けるからである。この理
由により、本発明の化合物は患者へより良い保護
を提供する利尿剤として考えてよく、前臨床試験
でその真実と有用性とを確認した。
ン誘導体、その製造方法及びこれを含む利尿及び
降圧組成物に関するものである。 本発明は次の一般式： K0700 〔式中Ａは式−（CH2）o−（但しｎは１〜５であ
る）の基又はフエニル基又はチエニル基であり、
Ｒは水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル
基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素数１〜
５個のチオアルキル基、アルキル基が各々１〜５
個の炭素原子を有し且つアルコキシ基が１〜５個
の炭素原子を有するジアルキルアミノアルコキシ
基、又はアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を有
するＮ−ピロリジニル−アルコキシ基を表わす〕
の１，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒドロキ
シ−フロー（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体を提
供するものである。 本発明の化合物はそれがおもに利尿及び血圧低
下の分野で治療活性を有する点で有用である。 本発明は時にα4，３−Ｏ−イソプロピリデン−
ピリドキサールを一般式： Ｘ−Ａ−Ｒ （式中Ａ及びＲは以下の意義を有し、Ｘは臭素又
はヨウ素原子を表わす）の化合物と共にジエチル
エーテル中でマグネシウムの存在下に遠流させ、
得られた対応の第２級アルコールであるα4，３−
Ｏ−イソプロピリデン−α−ヒドロキシ−５−置
換−ピリドキシンを酸性化してイソプロピリデン
環を開裂し且つ３，４−環化反応を促進させるこ
とを特徴とする、次の一般式（）： K0701 〔式中Ａは式−（CH2）o−（但しｎは１〜５であ
る）の基又はフエニル基又はチエニル基であり、
Ｒは水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル
基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素数１〜
５個のチオアルキル基、アルキル基が各々１〜５
個の炭素原子を有し且つアルコキシ基が１〜５個
の炭素原子を有するジアルキルアミノアルコキシ
基、又はアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を有
するＮ−ピロリジニル−アルコキシ基を表わす〕
の１，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒドロキ
シ−フロー（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体の製
造方法を提供するものである。 本法は以下の反応順序により例示される。 K0702 出発物質であるα4，３−Ｏ−イソプロピリデン
−ピリドキサールは英国特許第1286161号明細書
（日本特許第719399号明細書）に記載されている
方法により得られたピリドキシンからα4，３−Ｏ
−イソプロピリデン−ピリドキシンそれ自体を二
酸化マンガンを用いて酸化することにより得られ
る。 本発明は更に必須成分として前記式（）の
１，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒドロキシ
−フロー（３，４−ｃ）ピリジン誘導体を有効量
で含んでなることを特徴とする利尿剤並びに降圧
剤をも提供するものである。 本発明を以下の実施例によつて説明する。 実施例 １ １，３−ジヒドロ−３，６−ジメチル−７−ヒ
ドロキシ−フロー（３，４−ｃ）−ピリジンの
製造 撹拌器、加熱器及び冷却器をつけた３の反応
器をあらかじめ窒素でフラツシユ洗浄しておき、
これに9.7ｇ（0.4モル）のマグネシウムを装入す
る。蒸留した600mlのジエチルエーテルに溶解し
た56.8ｇ（0.4モル）のヨウ化メチルを連続的に
撹拌しながら反応器に徐々にそゝぐ。この混合物
を２〜３時間還流してから10〜15℃に冷却した。
ついで、600mlの蒸留ジエチルエーテルに溶かし
た62.1ｇ（0.3モル）のα4，３−Ｏ−イソプロピ
リデン−ピリドキサールを徐々に加える。この混
合物を室温で12時間撹拌し、ついでジエチルエー
テルを減圧下に留去した。冷却後、１のクロロ
ホルムを加え、撹拌しながら2N塩酸125mlを滴下
した。撹拌を２時間続け、ついで液体を傾シヤし
た。沈澱物は水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ジイソプロピルエーテルに再溶解し再結
晶させ、洗浄して乾燥した。 このようにして得られた化合物を500mlの濃塩
酸で室温で12時間撹拌下に処理する（第２工程）。
得られた沈澱物はエタノールで２度処理し、アセ
トンで再結晶させる。 収量：融点（トツトリ法）167℃のベージユ色の
化合物46.6ｇ（77％）。この化合物の元素分析
は式C9H11NO2，HClとよく一致した。この化
合物は室温で水によく溶解した。 実施例 ２ １，３−ジヒドロ−３−エチル−６−メチル−
７−ヒドロキシ−フロー（３，４−ｃ）−ピリ
ジンの製造 この化合物はヨウ化メチルの代りにヨウ化エチ
ル（62.4ｇ、0.4モル）を用いることにより、実
施例１に記載した方法により得られる。 収量：融点（トツトリ法）172℃の白色化合物46
ｇ（71％）。この化合物の元素分析は式
C10H13NO2、HClとよく一致した。この化合物
は室温で水に非常によく溶解した。 実施例 ３ １，３−ジヒドロ−３−プロピル−６−メチル
−７−ヒドロキシ−フロー（３，４−ｃ）ピリ
ジンの製造 この化合物はヨウ化メチルの代わりに臭化プロ
ピル（49.2ｇ、0.4モル）を用いることにより実
施例１に記載した方法により得られる。 収量：融点（トツトリ法）160℃のベージユ色の
化合物55.8ｇ（81％）。この化合物の元素分析
は式C11H15NO2、HClとよく一致した。この化
合物は室温で水に適度に溶解した。 実施例 ４ １，３−ジヒドロ−３−フエニル−６−メチル
−７−ヒドロキシ−フロー（３，４−ｃ）ピリ
ジンの製造 この化合物は7.9ｇ（0.325モル）のマグネシウ
ム、51ｇ（0.325モルの臭化フエニル及び51.8ｇ
（0.25モル）のα4，３−Ｏ−イソプロピリデン−
ピリドキサールを用いて、実施例１に記載の方法
により得られる。 収量：融点（トツトリ法）205〜209℃の白色粉末
46.1ｇ（70％）。この化合物の元素分析は式
C14H13NO3、HClとよく一致した。この化合物
は室温で水によく溶解した。 実施例 ５ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−クロロフエニル−
６−メチル−７−ヒドロキシ−フロー（３，４
−ｃ）ピリジの製造 この化合物は6.3ｇ（0.26モル）のマグネシウ
ム、49.8ｇ（0.2モル）のｐ−クロロフエニルブ
ロミド及び41.4ｇ（0.20モル）のα4，３−Ｏ−イ
ソプロピリデン−ピリドキサールを用いて、実施
例１に記載の方法により得られる。 収量：融点（トツトリ法）219〜228℃の白色結晶
の化合物50.1ｇを（84％）。この化合物の元素
分折は式C14H12ClNO2、HClとよく一致した。
この化合物は水に不溶性であつた。 実施例 ６ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−トリフルオロメチ
ルフエニル−６−メチル−７−ヒドロキシ−フ
ロー（３，４−ｃ）ピリジンの製造 この化合物はヨウ化メチルの代りにｐ−トリフ
ルオロメチルフエニルブロミド（90ｇ、0.4モル）
を用いることにより、実施例１に記載した方法に
より得られる。 収量：融点（トツトリ法）220〜223℃の白色結晶
の化合物76.6ｇ（77％）。この化合物の元素分
析か式C15H12F3NO2、HClとよく一致した。
この化合物は室温で水に不溶性であつた。 実施例 ７ １，３−ジヒドロ−３−ｍ−トリフルオロメチ
ルフエニル−６−メチル−７−ヒドロキシ−フ
ロー（３，４−Ｃ）−ピリジンの製造法 この化合物は実施例６に記載の方法により、ｍ
−トリフルオロメチルフエニルブロミドから製造
される。 収量：融点（トツトリ法）206〜207℃の白色結晶
の化合物73.6ｇ（74％）。この化合物は室温で
水に不溶性であつた。 実施例 ８ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−メトキシフエニル
−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロー（３，
４−ｃ）−ピリジンの製造 この化合物はヨウ化ミチルの代りにｐ−メトキ
シフエニルブロミド（74.8ｇ、0.4モル）を用い
ることにより、実施例１に記載した方法で得られ
た。 収量：融点215℃（分解）の白色結晶の化合物59
ｇ（67％）。この化合物の元素分析は式
C15H15NO3、HClとよく一致した。この化合物
は室温で水に不溶性であつた。 実施例 ９ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−チオメチルフエニ
ル−６−メチル−７−ヒドロキシ−フロー
（３，４−ｃ）−ピリジンの製造 この化合物はヨウ化メチルの代りにｐ−チオメ
チルフエニルブロミド（81.2ｇ、0.4モル）を用
いることにより、実施例１に記載した方法により
得られる。 収量：融点210〜220℃（分解）の桃色の化合物
58.5ｇ（63％）。この化合物の元素分析は式
C15H15NO2S、HClとよく一致した。この化合
物は室温で水に不溶性であつた。 実施例 10 １，３−ジヒドロ−３−（ｐ−ジメチルアミノ
エトキシ）フエニル−６−メチル−７−ヒドロ
キシ−フロー（３，４−ｃ）−ピリジンの製造 この化合物は5.05ｇ（0.208モル）のマグネシ
ウム、50.75ｇ（0.208モル）のｐ−ジメチルアミ
ノエトキシフエニルブロミド、及び36ｇ（0.174
モル）のα4，３−Ｏ−イソプロピリデン−ピリド
キサールを用いることにより、実施例１に記載さ
れた方法により得られる。 収量：融点（トツトリ法）178゜〜185℃のベージ
ユ色粉末36.1ｇ（66％）。この化合物の元素分
析は式C18H2BN2O3によく一致した。この化合
物は室温で水に不溶性であつた。 実施例 11 １，３−ジヒドロ−３−（ｐ−ジエチルアミノ
−エトキシ）フエニル−６−メチル−７−ヒド
ロキシ−フロー（３，４−ｃ）−ピリジンの製
造 この化合物は9.7ｇ（0.4モル）のマグネシウ
ム、108.8ｇ（0.4モル）のｐ−ジエチルアミノエ
トキシフエニルブロミド、及び62.1ｇ（0.3モル）
のα4，３−Ｏ−イソプロピリデン−ピリドキサー
ルを用いることにより、実施例１に記載された方
法により得られる。 収量：融点（トツトリ法）179〜180℃の白色結晶
の化合物75ｇ（73％）。この化合物の元素分析
は式C20H26N2O3とよく一致した。この化合物
は室温で水に不溶性であつた。 実施例 12 １，３−ジヒドロ−３−（ｐ−ピロリジニルエ
トキシ）−フエニル−６−メチル−７−ヒドロ
キシ−フロー（３，４−ｃ）ピリジンの製造 この化合物は9.7ｇ（0.4モル）のマグネシウ
ム、108ｇ（0.4モル）のｐ−ピロリジニルエトキ
シフエニルブロミド、及び62.1ｇ（0.3モル）の
α4，３−Ｏ−イソプロピリデン−ピリドキサール
を用いることにより、実施例１に記載された方法
により得られる。 収量：融点（コフラー法）215℃のベージユ色の
粉末98ｇ（79％）。この化合物の元素分析は式
C20H24N2O3、2HClとつく一致した。この化合
物は室温で水によく溶解した。 実施例 13 １，３−ジヒドロ−３−α−チエニル−６−メ
チル−７−ヒドロキシ−フロー（３，４−ｃ）
−ピリジンの製造 この化合物は4.74ｇ（0.195モル）のマグネシ
ウム、31.8ｇ（0.195モル）のα−ブロモチオフ
エン、及び31ｇ（0.15モル）のα4，３−Ｏ−イソ
プロピリデン−ピリドキサールを用いることによ
り、実施例１に記載の方法で得られる。 収量：融点（トツトリ法）190℃のベージユ色の
粉末25.1ｇ（62％）。この化合物の元素分析は
式C12H11NO2S、HClとよく一致した。この化
合物は室温で水にわずかに可溶性である。 毒 性 本発明の化合物の毒性はラツトとマイスに経口
投与することにより測定した。ラツトでは、５
ｇ／Kgの投与量も死亡が認められなかつたので、
LD50は決められなかつた。マイスの場合はより
毒性のある化合物（実施例12）のLD50は4.2ｇ／
Kgであつた。 亜急性毒性の研究では、ラツトと犬に本発明化
合物を10mg／Kg、60mg／Kg及び360mg／Kgの投与
量で６週間経口投与することにより行なつた。そ
の結果、死亡と測定因子のいかなる変化との両方
とも認められなかつた。 使用形態 好ましい投薬形態には錠剤やゼラチンカプセル
があり；錠剤の場合、投与単位は、たとえばデン
プンの如き適当な担体と共に50又は100mgの有効
成分を含んでいる。 薬量学 人間の治療では、少なくとも１週間、より一般
には２〜３週間、１日につき100〜400mg投薬する
ことが一般的には適切である。 薬理学 本発明の化合物の有効成分は種々の薬理試験に
より明示された。 (1) ラツトにおける排尿性の研究 本発明は体重270〜280ｇのウイスター種の雄
ラツトで行なつた。各々８匹のラツトよりなる
８つの群を用いた。この内６群は本発明の化合
物用、１群は参考化合物としてのチエニル酸用
でこれら７群の全部のラツトに同量の投薬量50
mg／Kg／日を与えた。第８番目の群は対照用で
あり、即ち薬剤を投与しない。 ラツトを採尿に適した代謝ケージに入れ、３
日間処置した。この処置の間は、いかなる汚染
も防ぐためにラツトに食事も飲物も与えなかつ
た。採集した尿の量は６時間後と24時間後に測
定した。６時間後に25ml／Kgの生理的血清を
各々のラツトに与える。４日目に、ラツトに最
後の処置をし、ジエチルエーテルで少し麻酔を
して眼球後洞から血液を採取する。この結果を
以下の表１に示す。 (2) 血圧への作用 本研究は誘起高血圧を受けたラツトについ
て、ゴールドブラツト法でインダパミドと比較
して行なつた。この試験について本発明の化合
物が同量の治療投与量で、ラツトの血圧を低下
させるという同様の作用を有することをこの研
究は示している。 即ちSHR−博動傾向のある（SHR−SP）ラ
ツトは心臓血管病理学の分野で特定の有用性を
有するSHRラツトの亜種である。これらのラ
ツトにおいては、高血圧の原因となる遺伝因子
は人間において記載された違伝因子と同様であ
り、更にSHR−SPのラツトによると病理学的
な合併症を特徴とする高血圧増大を生ずる。
かゝるラツトに過塩性の食餌を投与すると、人
間の心室肥大に見られる血管障害と同様な苛酷
な血管障害を生ずる。 試験方法 この降圧研究で用いた供試動物は全て５〜６週
令の雄のSHR−SPラツト（CESAL−CNRS
Orleans種）である。ラツトは個々にカゴに入
れ、任意量で水を与え、８％のNaClを補充した
標準のUAR錠剤により維持した。 処置する前日及び１週後及び２週後に、動脈収
縮期の血圧を尾側動脈で測定した。ラツトは毎日
体重測定し、アラビアゴムの５％溶液に溶かした
対照化合物を含めて供試化合物の各々で処置し
た。対照群には賦形剤のみを10ml／Kg投与した。 処置してから14日後にラツトを屠殺し、心臓を
秤量した。示した数値は平均値±SEMである。
各々の群は６〜８匹のラツトで構成した。 本発明化合物の降圧作用を特徴づけるために、
それらの作用を他の抗高血圧（降圧）薬剤即ちカ
プトプリル、インダパミド及びプラゾシンの何れ
かと比較した。ラツトの収縮期の血圧及び心臓肥
大指数を表２、３及び４に示す。 (3) ラビツトにおける実験的な高脂肪血症への作
用 本研究はC.B.AMMERMANとCollの方法；
Am.J.PHYS、（1961）200、75−79、により行
なつた。 この方法で、ラビツトに５日間飲物を与えな
いと、肝臓による高いコレステロールの生合成
を誘起させる。全脂質、トリグリセリド、全コ
レステロール、HDLコレステロール（セルロ
ース アセテート上での電気泳動後の酵素法）
の量を測る為に、６日後に腹部大動脈から血液
を取り出す。 肝臓を取り出し、秤量する。全ての場合にお
いて、投与は３日目から５日目に食道に直接行
なつた。この実験は６匹のラビツトからなる複
数群、即ち、２つの対照用の群（普通の対照と
食事なしの対照）、参考用として１群（食事な
しで、チエニル酸で処置されたラビツト）、最
後に本発明の化合物のうちの３つで処置された
ラツトの３つの群、に同時に行なつた。最後に
挙げた４つの群には500mg／Kg／日を与えた。
この結果を表５に示す。 種々の実験の結果、本発明の化合物は同じ化学
種（thiazidic）の既知よりわずかによい規則的
な利尿作用を有することが認められた。本発明の
化合物はまた利尿剤ではやゝ共通している血圧低
下の作用をも有する。しかしながら、最も重要な
事柄は血液中での脂質割合の有意な低下を示すこ
とである。これは高度に好ましい作用である。何
故ならば利尿剤で処置されている患者は脂質割合
の低下が高度に望ましい動脈硬化症またはその他
の循環不全をも一般に受けるからである。この理
由により、本発明の化合物は患者へより良い保護
を提供する利尿剤として考えてよく、前臨床試験
でその真実と有用性とを確認した。
【表】
【表】
験分析により算出した
＊ P＜0.05；＊＊ P＜0.01；＊＊＊ P＜0
.001。
＊ P＜0.05；＊＊ P＜0.01；＊＊＊ P＜0
.001。
【表】
【表】
験分析により算出した
＊ P＜0.05；＊＊ P＜0.01；＊＊＊ P＜0
.001。
＊ P＜0.05；＊＊ P＜0.01；＊＊＊ P＜0
.001。
【表】
【表】
験分析により算出した
＊ P＜0.05；＊＊ P＜0.01；＊＊＊ P＜0
.001。〓
＊ P＜0.05；＊＊ P＜0.01；＊＊＊ P＜0
.001。〓
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（）： K0696 〔式中Ａは式−（CH2）o−（但しｎは１〜５であ
る）の基又はフエニル基又はチエニル基であり、
Ｒは水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル
基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素数１〜
５個のチオアルキル基、アルキル基が各々１〜５
個の炭素原子を有し且つアルコキシ基が１〜５個
の炭素原子を有するジアルキルアミノアルコキシ
基、又はアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を有
するＮ−ピロリジニル−アルコキシ基を表わす〕
の１，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒドロキ
シ−フロー（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体。 ２ α4，３−Ｏ−イソプロピリデン−ピリドキサ
ールを一般式： Ｘ−Ａ−Ｒ 〔式中Ａ及びＲは以下の意義を有し、Ｘは臭素又
はヨウ素原子を表わす）の化合物と共にジエチル
エーテル中でマグネシウムの存在下に還流させ、
得られた対応の第２級アルコールであるα4，３−
Ｏ−イソプロピリデン−α−ヒドロキシ−５−置
換−ピリドキシンを酸性化してイソプロピリデン
環を開裂し且つ３，４−環化反応を促進させるこ
とを特徴とする、次の一般式（）： K0697 〔式中Ａは式−（CH2）o−（但しｎは１〜５であ
る）の基又はフエニル基又はチエニル基であり、
Ｒは水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル
基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素数１〜
５個のチオアルキル基、アルキル基が各々１〜５
個の炭素原子を有し且つアルコキシ基が１〜５個
の炭素原子を有するジアルキルアミノアルコキシ
基、又はアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を有
するＮ−ピロリジニル−アルコキシ基を表わす〕
の１，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒドロキ
シ−フロー（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体の製
造方法。 ３ 必須成分として次の一般式（）： K0698 〔式中Ａは式−（CH2）o−（但しｎは１〜５であ
る）の基又はフエニル基又はチエニル基であり、
Ｒは水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル
基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素数１〜
５個のチオアルキル基、アルキル基が各々１〜５
個の炭素原子を有し且つアルコキシ基が１〜５個
の炭素原子を有するジアルキルアミノアルコキシ
基、又はアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を有
するＮ−ピロリジニル−アルコキシ基を表わす〕
の１，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒドロキ
シ−フロー（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体を有
効量含んでなることを特徴とする利尿組成物。 ４ 必須成分として次の一般式（）： K0699 〔式中Ａは式−（CH2）o−（但しｎは１〜５であ
る）の基又はフエニル基又はチエニル基であり、
Ｒは水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル
基、炭素数１〜５個のアルコキシ基、炭素数１〜
５個のチオアルキル基、アルキル基が各々１〜５
個の炭素原子を有し且つアルコキシ基が１〜５個
の炭素原子を有するジアルキルアミノアルコキシ
基、又はアルコキシ基が１〜５個の炭素原子を有
するＮ−ピロリジニル−アルコキシ基を表わす〕
の１，３−ジヒドロ−６−メチル−７−ヒドロキ
シ−フロー（３，４−ｃ）−ピリジン誘導体を有
効量含んでなることを特徴とする降圧組成物。
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