JPH07228529A - コリンエステラーゼ賦活剤 - Google Patents
コリンエステラーゼ賦活剤Info
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- JPH07228529A JPH07228529A JP6041714A JP4171494A JPH07228529A JP H07228529 A JPH07228529 A JP H07228529A JP 6041714 A JP6041714 A JP 6041714A JP 4171494 A JP4171494 A JP 4171494A JP H07228529 A JPH07228529 A JP H07228529A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ａはフェニル基、インダニル基など、Ｂはプロ
リル基、チオプロリル基など）で表わされる化合物を含
有するコリンエステラーゼ賦活剤に関する。 【効果】本発明のコリンエステラーゼ賦活剤は強力なコ
リンエステラーゼ賦活作用、特に選択的な末梢コリンエ
ステラーゼ賦活作用を有し、かつ安全性も高いので中枢
性コリンエステラーゼ阻害剤の副作用、特に肝障害の予
防・治療剤並びに各種薬剤のコリンエステラーゼ阻害作
用に基づく副作用の予防・治療剤として有用である。
リル基、チオプロリル基など）で表わされる化合物を含
有するコリンエステラーゼ賦活剤に関する。 【効果】本発明のコリンエステラーゼ賦活剤は強力なコ
リンエステラーゼ賦活作用、特に選択的な末梢コリンエ
ステラーゼ賦活作用を有し、かつ安全性も高いので中枢
性コリンエステラーゼ阻害剤の副作用、特に肝障害の予
防・治療剤並びに各種薬剤のコリンエステラーゼ阻害作
用に基づく副作用の予防・治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、コリンエステラーゼ賦
活剤に関し、更に詳細には、選択的に末梢のコリンエス
テラーゼ活性を増強する安全性の高いコリンエステラー
ゼ賦活剤に関する。
活剤に関し、更に詳細には、選択的に末梢のコリンエス
テラーゼ活性を増強する安全性の高いコリンエステラー
ゼ賦活剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】コリンエステラーゼは生体内に広く分布
し、アセチルコリンなどコリンエステルを加水分解する
酵素である。従来より、コリンエステラーゼは脳、自律
神経や神経筋接合部など神経組織、筋肉、赤血球膜など
に存在する特異的（true）コリンエステラーゼ、及び血
清、膵臓などに存在する非特異的（pseudo）コリンエス
テラーゼの二種類が知られている。これらのコリンエス
テラーゼは、ネオスチグミン等のコリンエステラーゼ阻
害剤によって阻害されるほか、種々の薬剤、特に抗癌
剤、有機リン剤などによっても阻害され、コリンエステ
ラーゼ活性の低下が各種薬剤の副作用発現の要因とも考
えられている。さらに、肝障害などによってもコリンエ
ステラーゼの活性が低下することが知られている。
し、アセチルコリンなどコリンエステルを加水分解する
酵素である。従来より、コリンエステラーゼは脳、自律
神経や神経筋接合部など神経組織、筋肉、赤血球膜など
に存在する特異的（true）コリンエステラーゼ、及び血
清、膵臓などに存在する非特異的（pseudo）コリンエス
テラーゼの二種類が知られている。これらのコリンエス
テラーゼは、ネオスチグミン等のコリンエステラーゼ阻
害剤によって阻害されるほか、種々の薬剤、特に抗癌
剤、有機リン剤などによっても阻害され、コリンエステ
ラーゼ活性の低下が各種薬剤の副作用発現の要因とも考
えられている。さらに、肝障害などによってもコリンエ
ステラーゼの活性が低下することが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】中枢のコリンエステラ
ーゼを賦活すると、脳内のアセチルコリン量が低下する
ためパーキンソン病、老人性痴呆症などの患者に対して
は病状を悪化させることが考えられる。したがって、コ
リンエステラーゼ阻害作用に基づく各種薬剤の副作用に
対しては、末梢のコリンエステラーゼを選択的に賦活で
きる薬剤を投与することが必要であった。しかしなが
ら、中枢または末梢のコリンエステラーゼを選択的に賦
活する薬剤は存在しないため、新しいコリンエステラー
ゼ賦活剤の開発が望まれていた。
ーゼを賦活すると、脳内のアセチルコリン量が低下する
ためパーキンソン病、老人性痴呆症などの患者に対して
は病状を悪化させることが考えられる。したがって、コ
リンエステラーゼ阻害作用に基づく各種薬剤の副作用に
対しては、末梢のコリンエステラーゼを選択的に賦活で
きる薬剤を投与することが必要であった。しかしなが
ら、中枢または末梢のコリンエステラーゼを選択的に賦
活する薬剤は存在しないため、新しいコリンエステラー
ゼ賦活剤の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意研究を行った結果、驚くべきことに一般
式（Ｉ）で表される化合物が強力なコリンエステラーゼ
賦活作用を有することを見い出し本発明を完成するに至
った。即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合
物を有効成分として含有するコリンエステラーゼ賦活剤
を提供するものである。
解決すべく鋭意研究を行った結果、驚くべきことに一般
式（Ｉ）で表される化合物が強力なコリンエステラーゼ
賦活作用を有することを見い出し本発明を完成するに至
った。即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合
物を有効成分として含有するコリンエステラーゼ賦活剤
を提供するものである。
【０００５】
【化４】
【０００６】［式中、Ａは
【０００７】
【化５】
【０００８】（Ｒ1 及びＲ2 は同時に又は異なって水素
原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基
又はハロゲン原子を表し、Ｒ3 は水素原子、酸素原子又
は水酸基を表す）；Ｂは
原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基
又はハロゲン原子を表し、Ｒ3 は水素原子、酸素原子又
は水酸基を表す）；Ｂは
【０００９】
【化６】
【００１０】（Ｒ4 は水素原子、ホルミル基、シアノ
基、ジアルコキシメチル基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基又はヒドロキシメチル基を表し、Ｘはメ
チレン基、エチレン基、酸素原子、イオウ原子、スルフ
ィニル基、スルホニル基又は−ＣＨ2 −Ｓ−を表し、Ｙ
はメチレン基、エチレン基、−ＣＨ2 −Ｓ−、イオウ原
子、スルフィニル基又はスルホニル基を表す）；ｍは０
乃至５の整数を示す］
基、ジアルコキシメチル基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基又はヒドロキシメチル基を表し、Ｘはメ
チレン基、エチレン基、酸素原子、イオウ原子、スルフ
ィニル基、スルホニル基又は−ＣＨ2 −Ｓ−を表し、Ｙ
はメチレン基、エチレン基、−ＣＨ2 −Ｓ−、イオウ原
子、スルフィニル基又はスルホニル基を表す）；ｍは０
乃至５の整数を示す］
【００１１】本発明において「アルキル」とは炭素数１
乃至４の炭素鎖を表し、具体的にはメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル及びそれらの異性体を意味する。本発明
において「アルコキシ」とはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ及びそれらの異性体を意味する。本発
明の一般式（Ｉ）中Ｒ3 が酸素原子を示す場合は、隣接
する炭素原子と二重結合によって結合しカルボニル基を
形成する。本発明に用いる化合物（Ｉ）は１乃至３個の
不斉炭素を有する場合があるが、本発明においては、そ
れぞれの不斉炭素上の置換基の立体配座がＲ、Ｓのいず
れでも、またそれらの混合物であってもよい。
乃至４の炭素鎖を表し、具体的にはメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル及びそれらの異性体を意味する。本発明
において「アルコキシ」とはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ及びそれらの異性体を意味する。本発
明の一般式（Ｉ）中Ｒ3 が酸素原子を示す場合は、隣接
する炭素原子と二重結合によって結合しカルボニル基を
形成する。本発明に用いる化合物（Ｉ）は１乃至３個の
不斉炭素を有する場合があるが、本発明においては、そ
れぞれの不斉炭素上の置換基の立体配座がＲ、Ｓのいず
れでも、またそれらの混合物であってもよい。
【００１２】上記一般式（Ｉ）の化合物は、特開昭62-1
48467 号公報、特開昭62-201877 号公報、特開平2-1248
18号公報、特開平2-160772号公報並びに本出願人が出願
した特開平1-250370号公報、特開平2-262557号公報、特
開平2-207070号公報、特開平3-151323号公報、特開平4-
9367号公報、特開平4-261151号公報、国際公開番号WO91
/18877号公報及び特願平5-183476号にプロリルエンドペ
プチダーゼ阻害剤として開示され、これらに記載した方
法で製造することができる。
48467 号公報、特開昭62-201877 号公報、特開平2-1248
18号公報、特開平2-160772号公報並びに本出願人が出願
した特開平1-250370号公報、特開平2-262557号公報、特
開平2-207070号公報、特開平3-151323号公報、特開平4-
9367号公報、特開平4-261151号公報、国際公開番号WO91
/18877号公報及び特願平5-183476号にプロリルエンドペ
プチダーゼ阻害剤として開示され、これらに記載した方
法で製造することができる。
【００１３】本発明のコリンエステラーゼ賦活剤は、後
述のごとく優れたコリンエステラーゼ賦活作用を有し、
かつ安全性が高いためコリンエステラーゼの活性低下に
よる各種疾患の予防・治療剤として有用である。特に、
本発明のコリンエステラーゼ賦活剤は選択的に末梢のコ
リンエステラーゼを賦活するため、コリンエステラーゼ
阻害が副作用発現の要因と考えられる薬剤の副作用予防
・治療剤としても有効であり、パーキンソン病、老人性
痴呆症などの患者に対しても用いることが可能である。
従来、抗癌剤として用いられている塩酸イリノテカンに
は重篤な下痢が副作用として認められている。この下痢
は、塩酸イリノテカン投与によるコリンエステラーゼ阻
害作用に基づくためであり、本発明のコリンエステラー
ゼ賦活剤を用いることによって塩酸イリノテカンの副作
用を予防・治療することができる。また、現在用いられ
ているコリンエステラーゼ阻害剤には下痢などの消化管
機能亢進が副作用として認められているが、本発明のコ
リンエステラーゼ賦活剤はそれらの副作用を予防・治療
することができる。近年、アルツハイマー症治療剤とし
てコリンエステラーゼ阻害剤である 1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−９−アクリジンアミン（商品名：タクリン）が用
いられている。本剤は中枢のみならず末梢のコリンエス
テラーゼも阻害するため、流ぜん、悪心、下痢、発汗な
どの副作用が認められている。本発明者らの試験によれ
ば、本発明のコリンエステラーゼ賦活剤をタクリンの適
用前に投与すると、流ぜんなどのコリンエステラーゼ阻
害に起因する副作用が軽減された。さらに、本発明のコ
リンエステラーゼ賦活剤は脳実質中のコリンエステラー
ゼ活性に影響を与えないことも確認された。即ち、本発
明のコリンエステラーゼ賦活剤を単独で投与した場合、
脳実質中のコリンエステラーゼ活性は変化せず、タクリ
ンの適用前に投与するとタクリンの単独投与時と同様に
コリンエステラーゼの活性は低下した。即ち、本発明の
コリンエステラーゼ賦活剤は、脳内でのコリンエステラ
ーゼ活性に影響を与えないことが大きな特徴である。ま
た、タクリンには前述した副作用以外に重篤な肝障害も
知られているが、本発明のコリンエステラーゼ賦活剤
は、この肝障害を軽減することができる。即ち、タクリ
ンを投与すると血清 GOT活性は異常に上昇したが、本発
明のコリンエステラーゼ賦活剤をタクリンの適用前に投
与すると血清 GOT活性は正常値を示した。したがって、
本発明のコリンエステラーゼ賦活剤は、中枢性コリンエ
ステラーゼ阻害剤の副作用予防・治療剤としても有用で
ある。
述のごとく優れたコリンエステラーゼ賦活作用を有し、
かつ安全性が高いためコリンエステラーゼの活性低下に
よる各種疾患の予防・治療剤として有用である。特に、
本発明のコリンエステラーゼ賦活剤は選択的に末梢のコ
リンエステラーゼを賦活するため、コリンエステラーゼ
阻害が副作用発現の要因と考えられる薬剤の副作用予防
・治療剤としても有効であり、パーキンソン病、老人性
痴呆症などの患者に対しても用いることが可能である。
従来、抗癌剤として用いられている塩酸イリノテカンに
は重篤な下痢が副作用として認められている。この下痢
は、塩酸イリノテカン投与によるコリンエステラーゼ阻
害作用に基づくためであり、本発明のコリンエステラー
ゼ賦活剤を用いることによって塩酸イリノテカンの副作
用を予防・治療することができる。また、現在用いられ
ているコリンエステラーゼ阻害剤には下痢などの消化管
機能亢進が副作用として認められているが、本発明のコ
リンエステラーゼ賦活剤はそれらの副作用を予防・治療
することができる。近年、アルツハイマー症治療剤とし
てコリンエステラーゼ阻害剤である 1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−９−アクリジンアミン（商品名：タクリン）が用
いられている。本剤は中枢のみならず末梢のコリンエス
テラーゼも阻害するため、流ぜん、悪心、下痢、発汗な
どの副作用が認められている。本発明者らの試験によれ
ば、本発明のコリンエステラーゼ賦活剤をタクリンの適
用前に投与すると、流ぜんなどのコリンエステラーゼ阻
害に起因する副作用が軽減された。さらに、本発明のコ
リンエステラーゼ賦活剤は脳実質中のコリンエステラー
ゼ活性に影響を与えないことも確認された。即ち、本発
明のコリンエステラーゼ賦活剤を単独で投与した場合、
脳実質中のコリンエステラーゼ活性は変化せず、タクリ
ンの適用前に投与するとタクリンの単独投与時と同様に
コリンエステラーゼの活性は低下した。即ち、本発明の
コリンエステラーゼ賦活剤は、脳内でのコリンエステラ
ーゼ活性に影響を与えないことが大きな特徴である。ま
た、タクリンには前述した副作用以外に重篤な肝障害も
知られているが、本発明のコリンエステラーゼ賦活剤
は、この肝障害を軽減することができる。即ち、タクリ
ンを投与すると血清 GOT活性は異常に上昇したが、本発
明のコリンエステラーゼ賦活剤をタクリンの適用前に投
与すると血清 GOT活性は正常値を示した。したがって、
本発明のコリンエステラーゼ賦活剤は、中枢性コリンエ
ステラーゼ阻害剤の副作用予防・治療剤としても有用で
ある。
【００１４】本発明の化合物（Ｉ）を有効成分として含
有するコリンエステラーゼ賦活剤は、製薬上許容される
添加剤を配合して、経口投与あるいは非経口投与用製剤
とすることができる。経口投与用の製剤としては、上記
化合物を適当な添加剤、たとえば乳糖、マンニット、ト
ウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、セル
ロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等々と適当に
組み合わせることにより錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤とすることができる。また、これらの固型製剤をヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
セルロースアセテートフタレート、メタアクリレートコ
ーポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とする
ことができる。非経口投与用の製剤としては、例えば
水、エタノール、グリセリン、慣用な界面活性剤等を組
み合せることにより注射用液剤、また、坐剤用基剤を用
いて坐剤とすることができる。投与量は年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、投与期間により異なるが、通
常、経口投与の場合には 0.1〜2000mg／日、好ましくは
１〜600 mg／日の投与範囲で１日１〜３回の範囲で投与
する。
有するコリンエステラーゼ賦活剤は、製薬上許容される
添加剤を配合して、経口投与あるいは非経口投与用製剤
とすることができる。経口投与用の製剤としては、上記
化合物を適当な添加剤、たとえば乳糖、マンニット、ト
ウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、セル
ロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等々と適当に
組み合わせることにより錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤とすることができる。また、これらの固型製剤をヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
セルロースアセテートフタレート、メタアクリレートコ
ーポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とする
ことができる。非経口投与用の製剤としては、例えば
水、エタノール、グリセリン、慣用な界面活性剤等を組
み合せることにより注射用液剤、また、坐剤用基剤を用
いて坐剤とすることができる。投与量は年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、投与期間により異なるが、通
常、経口投与の場合には 0.1〜2000mg／日、好ましくは
１〜600 mg／日の投与範囲で１日１〜３回の範囲で投与
する。
【００１５】
【実施例】以下に、本発明のコリンエステラーゼ賦活剤
について実施例を挙げて詳しく説明するが、本発明はこ
れらによって限定されるものではない。尚、実施例の被
験薬物に用いた化合物を製造例として示し、製造例は前
述した公知の方法に準拠した。 実施例１ ＜単回投与によるコリンエステラーゼ賦活作用＞フィッ
シャー系雄性ラットに被験薬物を 100mg／kgの用量で経
口投与した。投与２日後に採血し血清を得た。コリンエ
ステラーゼ活性はアセチルチオコリンを基質としてEllm
anらの方法に従って測定した。その結果、対照とする溶
媒（10％アラビアゴム液）投与後のコリンエステラーゼ
活性を 100％とした場合、被験薬物投与後のコリンエス
テラーゼ活性は 150〜300 ％を示した。
について実施例を挙げて詳しく説明するが、本発明はこ
れらによって限定されるものではない。尚、実施例の被
験薬物に用いた化合物を製造例として示し、製造例は前
述した公知の方法に準拠した。 実施例１ ＜単回投与によるコリンエステラーゼ賦活作用＞フィッ
シャー系雄性ラットに被験薬物を 100mg／kgの用量で経
口投与した。投与２日後に採血し血清を得た。コリンエ
ステラーゼ活性はアセチルチオコリンを基質としてEllm
anらの方法に従って測定した。その結果、対照とする溶
媒（10％アラビアゴム液）投与後のコリンエステラーゼ
活性を 100％とした場合、被験薬物投与後のコリンエス
テラーゼ活性は 150〜300 ％を示した。
【００１６】実施例２ ＜連続投与によるコリンエステラーゼ賦活作用−１＞フ
ィッシャー系雄性ラットに被験薬物を30mg／kgの用量で
１日１回28日間経口投与した。最終投与２日後に採血し
血清を得た。コリンエステラーゼ活性はブチリルチオコ
リンを基質としてEllmanらの方法に従って測定した。そ
の結果、対照とする溶媒（10％アラビアゴム液）投与後
のコリンエステラーゼ活性を 100％とした場合、被験薬
物投与後のコリンエステラーゼ活性は 150〜250 ％を示
した。
ィッシャー系雄性ラットに被験薬物を30mg／kgの用量で
１日１回28日間経口投与した。最終投与２日後に採血し
血清を得た。コリンエステラーゼ活性はブチリルチオコ
リンを基質としてEllmanらの方法に従って測定した。そ
の結果、対照とする溶媒（10％アラビアゴム液）投与後
のコリンエステラーゼ活性を 100％とした場合、被験薬
物投与後のコリンエステラーゼ活性は 150〜250 ％を示
した。
【００１７】実施例３ ＜連続投与によるコリンエステラーゼ賦活作用−２＞フ
ィッシャー系雄性ラットに被験薬物を３×10-5 mol／kg
の用量で１日１回７日間経口投与した。最終投与２日後
に採血し血清を得た。コリンエステラーゼ活性はアセチ
ルチオコリンを基質としてEllmanらの方法に従って測定
した。その結果、対照とする溶媒（10％アラビアゴム
液）投与後のコリンエステラーゼ活性を 100％とした場
合、被験薬物投与後のコリンエステラーゼ活性は 140〜
200 ％を示した。さらに、上記の方法で被験薬物の用量
を 100、1000mg／kgとして、14日間経口投与しても脳実
質内のコリンエステラーゼ活性は、対照群に比して変化
が認められなかった。
ィッシャー系雄性ラットに被験薬物を３×10-5 mol／kg
の用量で１日１回７日間経口投与した。最終投与２日後
に採血し血清を得た。コリンエステラーゼ活性はアセチ
ルチオコリンを基質としてEllmanらの方法に従って測定
した。その結果、対照とする溶媒（10％アラビアゴム
液）投与後のコリンエステラーゼ活性を 100％とした場
合、被験薬物投与後のコリンエステラーゼ活性は 140〜
200 ％を示した。さらに、上記の方法で被験薬物の用量
を 100、1000mg／kgとして、14日間経口投与しても脳実
質内のコリンエステラーゼ活性は、対照群に比して変化
が認められなかった。
【００１８】実施例４ ＜タクリンとの併用実験−流ぜん＞ICR系雄性マウスに
被験薬物を1000mg／kgの用量で経口投与した。２日後タ
クリン40mg／kgを経口投与し、流ぜんの程度をスコアー
付けした。スコアーは０を正常、１を軽度、２を中等度
及び３を重度とした。その結果、溶媒対照及び被験薬物
のみの投与群ではまったく流ぜんは認められなかった
が、タクリンの投与群ではスコアー 1.5〜2.5 の流ぜん
がみられた。しかし、被験薬物とタクリンの併用群では
スコアー０〜1.0 と流ぜんが減少した。
被験薬物を1000mg／kgの用量で経口投与した。２日後タ
クリン40mg／kgを経口投与し、流ぜんの程度をスコアー
付けした。スコアーは０を正常、１を軽度、２を中等度
及び３を重度とした。その結果、溶媒対照及び被験薬物
のみの投与群ではまったく流ぜんは認められなかった
が、タクリンの投与群ではスコアー 1.5〜2.5 の流ぜん
がみられた。しかし、被験薬物とタクリンの併用群では
スコアー０〜1.0 と流ぜんが減少した。
【００１９】実施例５ ＜タクリンとの併用実験−肝障害＞ICR系雄性マウスに
被験薬物を1000mg／kgの用量で経口投与した。２日後タ
クリン40mg/kgを経口投与し、24時間後にエーテル麻酔
下で腹大動脈より採血し、血清を得た。GOT活性の測定
は紫外部吸収法によるKarmenの方法に従って測定した。
タクリンの投与により血清 GOT活性は溶媒対照群に対し
て 200〜300 ％まで上昇したが、被験薬物とタクリンの
併用群では血清 GOT活性が溶媒対照群に対して100〜150
％を示し肝障害が軽減した。
被験薬物を1000mg／kgの用量で経口投与した。２日後タ
クリン40mg/kgを経口投与し、24時間後にエーテル麻酔
下で腹大動脈より採血し、血清を得た。GOT活性の測定
は紫外部吸収法によるKarmenの方法に従って測定した。
タクリンの投与により血清 GOT活性は溶媒対照群に対し
て 200〜300 ％まで上昇したが、被験薬物とタクリンの
併用群では血清 GOT活性が溶媒対照群に対して100〜150
％を示し肝障害が軽減した。
【００２０】実施例６ 〈毒性試験〉４〜５週齢の ICR 系雄性マウスを１群５
匹として用いた。各製造例の化合物を、それぞれ1500mg
／kgの用量にて経口投与し、７日間 にわたり観察を行
った。その結果上記条件において一般症状に変化はな
く、かつ死亡例は認められなかった。
匹として用いた。各製造例の化合物を、それぞれ1500mg
／kgの用量にて経口投与し、７日間 にわたり観察を行
った。その結果上記条件において一般症状に変化はな
く、かつ死亡例は認められなかった。
【００２１】製造例１ ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−チオプロリル
チアゾリジン Ｌ−チオプロリン6.65ｇを１規定の水酸化ナトリウム 1
00mlに溶解し、さらに50mlの水を加え、攪拌下に４−フ
ェニルブタノイルクロリド9.10ｇをベンゼン50mlに溶解
した溶液を滴下した。その後、さらに１規定の水酸化ナ
トリウム50mlを加え、一昼夜攪拌した。ベンゼン層を除
き、水層を70mlのエーテルで２回洗浄した。さらに７％
の塩酸を水層に加え酸性とした後、70mlの酢酸エチルで
３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを留去し、得られた油状物残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール分
画よりＮ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−チオプロ
リン11.4ｇを無色結晶として得た。得られたＮ−（４−
フェニルブタノイル）−Ｌ−チオプロリン 1.4ｇをチア
ゾリジン 445mgおよび１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド（WSC・HCl） 1.05ｇと
ともに塩化メチレン20mlに加え、一昼夜攪拌した。反応
液を１規定の塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩
水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化
メチレンを留去し、得られた油状物残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール分画より目的とするＮ−（４−フェニルブタノイ
ル）−Ｌ−チオプロリルチアゾリジン 833mgを無色結晶
として得た。 mp：80〜82℃，［α］D22 -93.0゜（C=1，MeOH） IR（ KBr）cm-1 ：2940，1635，1420，1410，1340，126
5，740，700
チアゾリジン Ｌ−チオプロリン6.65ｇを１規定の水酸化ナトリウム 1
00mlに溶解し、さらに50mlの水を加え、攪拌下に４−フ
ェニルブタノイルクロリド9.10ｇをベンゼン50mlに溶解
した溶液を滴下した。その後、さらに１規定の水酸化ナ
トリウム50mlを加え、一昼夜攪拌した。ベンゼン層を除
き、水層を70mlのエーテルで２回洗浄した。さらに７％
の塩酸を水層に加え酸性とした後、70mlの酢酸エチルで
３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを留去し、得られた油状物残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール分
画よりＮ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−チオプロ
リン11.4ｇを無色結晶として得た。得られたＮ−（４−
フェニルブタノイル）−Ｌ−チオプロリン 1.4ｇをチア
ゾリジン 445mgおよび１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド（WSC・HCl） 1.05ｇと
ともに塩化メチレン20mlに加え、一昼夜攪拌した。反応
液を１規定の塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩
水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化
メチレンを留去し、得られた油状物残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール分画より目的とするＮ−（４−フェニルブタノイ
ル）−Ｌ−チオプロリルチアゾリジン 833mgを無色結晶
として得た。 mp：80〜82℃，［α］D22 -93.0゜（C=1，MeOH） IR（ KBr）cm-1 ：2940，1635，1420，1410，1340，126
5，740，700
【００２２】・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−
プロリルチアゾリジン mp：53〜55℃，［α］D22 -24゜（C=1，MeOH） IR（ KBr）cm-1 ：2950，1635，1435，1350，1320，126
5，740，700 ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−チオプロリル
ピロリジン mp：67〜70℃，［α］D22 -105.6゜ （C=1，MeOH） IR（ KBr）cm-1 ：2880，1635，1445，1410，1290，116
0 ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｄ−プロリルチア
ゾリジン ［α］D22 +24゜（C=1，MeOH） ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−プロリルピロ
リジン IR（ KBr）cm-1：2970，2870，1640，1430，1320，740 ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−プロリルプロ
リナール IR（ KBr）cm-1：2970，2870，1730，1630，1440，132
0，740 ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−プロリルプロリナー
ル mp：99〜101 ℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−プロリルピペリジン mp：90〜92℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−プロリルピロリジン mp： 129〜131 ℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チオプロリルピロリ
ジン mp：88〜90℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−プロリルチアゾリジ
ン mp： 112〜114 ℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チオプロリルチアゾ
リジン mp：73〜75℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チオプロリルチオプ
ロリンメチルエステル mp： 102〜104 ℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−プロリルチオプロリ
ン mp： 183〜185 ℃（分解） ・２−カルボキシ−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）プロリルピペリジン mp：66〜69℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チオプロリルチオプ
ロリン mp： 188〜189 ℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル−
Ｌ−チオプロリナールジメチルアセタール IR（CHCl3 ）cm-1：2990，2930，1645，1410，1350，11
10，1075
プロリルチアゾリジン mp：53〜55℃，［α］D22 -24゜（C=1，MeOH） IR（ KBr）cm-1 ：2950，1635，1435，1350，1320，126
5，740，700 ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−チオプロリル
ピロリジン mp：67〜70℃，［α］D22 -105.6゜ （C=1，MeOH） IR（ KBr）cm-1 ：2880，1635，1445，1410，1290，116
0 ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｄ−プロリルチア
ゾリジン ［α］D22 +24゜（C=1，MeOH） ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−プロリルピロ
リジン IR（ KBr）cm-1：2970，2870，1640，1430，1320，740 ・Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−プロリルプロ
リナール IR（ KBr）cm-1：2970，2870，1730，1630，1440，132
0，740 ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−プロリルプロリナー
ル mp：99〜101 ℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−プロリルピペリジン mp：90〜92℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−プロリルピロリジン mp： 129〜131 ℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チオプロリルピロリ
ジン mp：88〜90℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−プロリルチアゾリジ
ン mp： 112〜114 ℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チオプロリルチアゾ
リジン mp：73〜75℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チオプロリルチオプ
ロリンメチルエステル mp： 102〜104 ℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−プロリルチオプロリ
ン mp： 183〜185 ℃（分解） ・２−カルボキシ−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）プロリルピペリジン mp：66〜69℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チオプロリルチオプ
ロリン mp： 188〜189 ℃ ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チオプロリル−
Ｌ−チオプロリナールジメチルアセタール IR（CHCl3 ）cm-1：2990，2930，1645，1410，1350，11
10，1075
【００２３】製造例２ ・３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプロリン
エチルエステル ２−インダニル酢酸 1.4ｇ及び WSC・HCl 1.9ｇを氷冷下
で塩化メチレン15mlに加え、室温で５分間攪拌した。次
いで、塩化メチレン10mlに溶解したＬ−チオプロリンエ
チルエステル 1.3ｇを室温で加え、更に５時間攪拌し、
この反応液を水、希塩酸、飽和重曹水の順で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して無色油状物の３−（２−インダ
ニルアセチル）−Ｌ−チオプロリンエチルエステルを1.
45ｇ（57％）得た。 IR（neat）cm-1：2940，1735，1650，1400
エチルエステル ２−インダニル酢酸 1.4ｇ及び WSC・HCl 1.9ｇを氷冷下
で塩化メチレン15mlに加え、室温で５分間攪拌した。次
いで、塩化メチレン10mlに溶解したＬ−チオプロリンエ
チルエステル 1.3ｇを室温で加え、更に５時間攪拌し、
この反応液を水、希塩酸、飽和重曹水の順で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して無色油状物の３−（２−インダ
ニルアセチル）−Ｌ−チオプロリンエチルエステルを1.
45ｇ（57％）得た。 IR（neat）cm-1：2940，1735，1650，1400
【００２４】・３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−
チオプロリン mp： 152〜154 ℃ IR（ KBr）cm-1：2900，1720，1600，1430，1220，730 ・１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリンメチ
ルエステル mp：71〜73℃ IR（ KBr）cm-1：3070〜2850，1745，1645，1430，119
5，1170，745 ・１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリン mp：97〜99℃ IR（ KBr）cm-1：3460〜2500，1730，1600，1440，131
5，1180，740 ・４−（２−インダニルアセチル）−DL− 1,4−チアザ
ン−３−カルボン酸メチルエステル mp：77〜79℃ IR（ KBr）cm-1：2940，1741，1653，1417，1337，122
9，1194，1012 ・４−（２−インダニルアセチル）−DL− 1,4−チアザ
ン−３−カルボン酸 mp：65〜68℃ IR（ KBr）cm-1：2910，1725，1600，1420，1310，128
5，1180 ・４−（２−インダニルアセチル）−DL− 1,4−チアザ
ン−３−カルボン酸エチルエステル mp：82〜84℃ IR（ KBr）cm-1：2925，1735，1645，1410，1365，128
5，1225，1185，1025 ・１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピペリジン−
２−カルボン酸エチルエステル IR（neat）cm-1：2950，1730，1640，1420，740 ・１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピペリジン−
２−カルボン酸 mp： 147〜148 ℃ IR（ KBr）cm-1：2950，1740，1590，750 ・１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリジン−
２−カルボン酸 mp： 152〜153 ℃ IR（ KBr）cm-1：2950，1740，1590，750 ・１−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−ピペリジン−
２−カルボン酸 mp： 152〜153 ℃ IR（ KBr）cm-1：2950，1740，1590，750
チオプロリン mp： 152〜154 ℃ IR（ KBr）cm-1：2900，1720，1600，1430，1220，730 ・１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリンメチ
ルエステル mp：71〜73℃ IR（ KBr）cm-1：3070〜2850，1745，1645，1430，119
5，1170，745 ・１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリン mp：97〜99℃ IR（ KBr）cm-1：3460〜2500，1730，1600，1440，131
5，1180，740 ・４−（２−インダニルアセチル）−DL− 1,4−チアザ
ン−３−カルボン酸メチルエステル mp：77〜79℃ IR（ KBr）cm-1：2940，1741，1653，1417，1337，122
9，1194，1012 ・４−（２−インダニルアセチル）−DL− 1,4−チアザ
ン−３−カルボン酸 mp：65〜68℃ IR（ KBr）cm-1：2910，1725，1600，1420，1310，128
5，1180 ・４−（２−インダニルアセチル）−DL− 1,4−チアザ
ン−３−カルボン酸エチルエステル mp：82〜84℃ IR（ KBr）cm-1：2925，1735，1645，1410，1365，128
5，1225，1185，1025 ・１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピペリジン−
２−カルボン酸エチルエステル IR（neat）cm-1：2950，1730，1640，1420，740 ・１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピペリジン−
２−カルボン酸 mp： 147〜148 ℃ IR（ KBr）cm-1：2950，1740，1590，750 ・１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリジン−
２−カルボン酸 mp： 152〜153 ℃ IR（ KBr）cm-1：2950，1740，1590，750 ・１−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−ピペリジン−
２−カルボン酸 mp： 152〜153 ℃ IR（ KBr）cm-1：2950，1740，1590，750
【００２５】・１−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル IR（neat）cm-1：3050〜2840，1740，1640，1430，119
5，1170，745 ・１−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
カルボニル）−Ｌ−プロリン IR（neat）cm-1：3420〜2570，1735，1600，1450，118
5，740 ・１−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｌ−プロリン mp： 112〜134 ℃ IR（ KBr）cm-1：3200〜2450，1745，1710，1605，145
0，760，750 ・３−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｌ−チオプロリンエチルエステル IR（neat）cm-1：2925，1745，1645，1400，740 ・３−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｌ−チオプロリン mp： 120〜125 ℃ IR（ KBr）cm-1：2925，1725，1580，1450，730 ・１−（６−メトキシ− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル IR（neat）cm-1：3000〜2825，1735，1630，1165，1030 ・１−（６−メトキシ− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリン mp： 144〜149 ℃ IR（ KBr）cm-1：3000〜2825，1700，1685，1230 ・３−（６−メトキシ− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリンエチルエ
ステル IR（neat）cm-1：2910，1740，1650，1500，1400，750 ・３−（６−メトキシ− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリン mp： 170〜180 ℃ IR（ KBr）cm-1：2925，2550，1710，1600，1450，143
0，800，720 ・３−（ 5,7−ジメチル− 1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリンエチル
エステル IR（neat）cm-1：2900，1735，1650，1400 ・３−（ 5,7−ジメチル− 1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリン IR（neat）cm-1：2900，1730，1610，1420
ン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル IR（neat）cm-1：3050〜2840，1740，1640，1430，119
5，1170，745 ・１−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
カルボニル）−Ｌ−プロリン IR（neat）cm-1：3420〜2570，1735，1600，1450，118
5，740 ・１−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｌ−プロリン mp： 112〜134 ℃ IR（ KBr）cm-1：3200〜2450，1745，1710，1605，145
0，760，750 ・３−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｌ−チオプロリンエチルエステル IR（neat）cm-1：2925，1745，1645，1400，740 ・３−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−イル
アセチル）−Ｌ−チオプロリン mp： 120〜125 ℃ IR（ KBr）cm-1：2925，1725，1580，1450，730 ・１−（６−メトキシ− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル IR（neat）cm-1：3000〜2825，1735，1630，1165，1030 ・１−（６−メトキシ− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリン mp： 144〜149 ℃ IR（ KBr）cm-1：3000〜2825，1700，1685，1230 ・３−（６−メトキシ− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリンエチルエ
ステル IR（neat）cm-1：2910，1740，1650，1500，1400，750 ・３−（６−メトキシ− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリン mp： 170〜180 ℃ IR（ KBr）cm-1：2925，2550，1710，1600，1450，143
0，800，720 ・３−（ 5,7−ジメチル− 1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリンエチル
エステル IR（neat）cm-1：2900，1735，1650，1400 ・３−（ 5,7−ジメチル− 1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリン IR（neat）cm-1：2900，1730，1610，1420
【００２６】・３−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−
チオプロリンmp： 111〜113 ℃ IR（ KBr）cm-1：2800，2550，1720，1600，1460，745 ・１−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリンメチルエステル mp：62〜64℃ IR（ KBr）cm-1：3070〜2830，1755，1640，1430，117
0，750 ・１−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリン mp： 129〜130 ℃，［α］D -111.8゜（C=1.00，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3070〜2470，1730，1590，1450，117
5，750 ・１−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリンメチルエステル ［α］D -8.3゜（C=1.07，MeOH） IR（neat）cm-1：3060〜2840，1740，1640，1430，117
0，745 ・１−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリン mp： 153〜154 ℃，［α］D -0.2゜ （C=0.95，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3200〜2500，1750，1610，1450，119
5，765 ・３−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリンエチルエス
テル mp：81〜83℃，［α］D +39.7゜（C=1.01，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3000〜2825，1735，1645，1405 ・３−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリン mp： 145〜149 ℃，［α］D +34.2゜（C=0.93，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3250〜2300，1705，1600，1420，745 ・３−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリンエチルエス
テル mp：78〜80℃，［α］D -41.7゜（C=1.09，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3050〜2840，1740，1650，1410，750 ・３−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリン mp： 151〜152 ℃，［α］D -32.6゜ （C=0.68，MeOH） IR（ KBr）cm-1：2900，2550，1700，1600，1420，740
チオプロリンmp： 111〜113 ℃ IR（ KBr）cm-1：2800，2550，1720，1600，1460，745 ・１−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリンメチルエステル mp：62〜64℃ IR（ KBr）cm-1：3070〜2830，1755，1640，1430，117
0，750 ・１−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリン mp： 129〜130 ℃，［α］D -111.8゜（C=1.00，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3070〜2470，1730，1590，1450，117
5，750 ・１−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリンメチルエステル ［α］D -8.3゜（C=1.07，MeOH） IR（neat）cm-1：3060〜2840，1740，1640，1430，117
0，745 ・１−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリン mp： 153〜154 ℃，［α］D -0.2゜ （C=0.95，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3200〜2500，1750，1610，1450，119
5，765 ・３−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリンエチルエス
テル mp：81〜83℃，［α］D +39.7゜（C=1.01，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3000〜2825，1735，1645，1405 ・３−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリン mp： 145〜149 ℃，［α］D +34.2゜（C=0.93，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3250〜2300，1705，1600，1420，745 ・３−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリンエチルエス
テル mp：78〜80℃，［α］D -41.7゜（C=1.09，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3050〜2840，1740，1650，1410，750 ・３−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリン mp： 151〜152 ℃，［α］D -32.6゜ （C=0.68，MeOH） IR（ KBr）cm-1：2900，2550，1700，1600，1420，740
【００２７】・３−［３−（２−インダニルアセチル）
−Ｌ−チオプロリル］チアゾリジン IR（neat）cm-1：2925，1640，1405，740 ・１−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］ピロリジン mp：82〜83℃ IR（ KBr）cm-1：3070〜2830，1640，1420，750 ・３−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］チアゾリジン IR（neat）cm-1：3070〜2830，1640，1420，1320，126
0，1180，740 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］ピロリジン IR（neat）cm-1：3080〜2880，1640，1430，1340，132
0，745 ・３−［４−（２−インダニルアセチル）−DL− 1，4
−チアザン−３−イルカルボニル］チアゾリジン IR（neat）cm-1：2972，1643，1433，1340，1286，122
5，1190 ・１−［４−（２−インダニルアセチル）−DL− 1，4
−チアザン−３−イルカルボニル］ピロリジン IR（neat）cm-1：2930，1643，1418，1300，1285，126
0，1182，1022 ・３−［１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン IR（neat）cm-1：2925，1630，1420，740 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］ピロリジン IR（neat）cm-1：2950，2870，1640，1420，750 ・３−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン IR（neat）cm-1：2910，1630，1410，740 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］ピロリジン IR（neat）cm-1：2940，2850，1620，1420，730 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］ピロリジン IR（neat）cm-1：2930，2850，1630，1420，730
−Ｌ−チオプロリル］チアゾリジン IR（neat）cm-1：2925，1640，1405，740 ・１−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−チオプ
ロリル］ピロリジン mp：82〜83℃ IR（ KBr）cm-1：3070〜2830，1640，1420，750 ・３−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］チアゾリジン IR（neat）cm-1：3070〜2830，1640，1420，1320，126
0，1180，740 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］ピロリジン IR（neat）cm-1：3080〜2880，1640，1430，1340，132
0，745 ・３−［４−（２−インダニルアセチル）−DL− 1，4
−チアザン−３−イルカルボニル］チアゾリジン IR（neat）cm-1：2972，1643，1433，1340，1286，122
5，1190 ・１−［４−（２−インダニルアセチル）−DL− 1，4
−チアザン−３−イルカルボニル］ピロリジン IR（neat）cm-1：2930，1643，1418，1300，1285，126
0，1182，1022 ・３−［１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン IR（neat）cm-1：2925，1630，1420，740 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−DL−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］ピロリジン IR（neat）cm-1：2950，2870，1640，1420，750 ・３−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン IR（neat）cm-1：2910，1630，1410，740 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］ピロリジン IR（neat）cm-1：2940，2850，1620，1420，730 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］ピロリジン IR（neat）cm-1：2930，2850，1630，1420，730
【００２８】・３−［１−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリル］チア
ゾリジン IR（neat）cm-1：3070〜2880，1650，1430，1360，134
0，1325，750 ・１−［１−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−プロリル］ピロリジン IR（neat）cm-1：3070〜2880，1640，1435，1360，134
0，750 ・３−［１−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］チアゾリジン IR（neat）cm-1：2920，1630，1420，740
フタレン−２−イルカルボニル）−Ｌ−プロリル］チア
ゾリジン IR（neat）cm-1：3070〜2880，1650，1430，1360，134
0，1325，750 ・１−［１−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルカルボニル）−Ｌ−プロリル］ピロリジン IR（neat）cm-1：3070〜2880，1640，1435，1360，134
0，750 ・３−［１−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］チアゾリジン IR（neat）cm-1：2920，1630，1420，740
【００２９】・３−［３−（２−インダニルアセチル）
−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−チオプロリンエチルエステ
ル IR（neat）cm-1：2940，1740，1650，1400，740 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリンメチルエステル IR（neat）cm-1：2950，1740，1630，1430，740 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリン mp： 163〜165 ℃ IR（ KBr）cm-1：2950，1720，1655，1600，1430，740 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリノール IR（neat）cm-1：3410，2970〜2850，1635，1440，745 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリナール IR（neat）cm-1：3070〜2850，1735，1640，1435，750
−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−チオプロリンエチルエステ
ル IR（neat）cm-1：2940，1740，1650，1400，740 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリンメチルエステル IR（neat）cm-1：2950，1740，1630，1430，740 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリン mp： 163〜165 ℃ IR（ KBr）cm-1：2950，1720，1655，1600，1430，740 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリノール IR（neat）cm-1：3410，2970〜2850，1635，1440，745 ・１−［１−（２−インダニルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］−Ｌ−プロリナール IR（neat）cm-1：3070〜2850，1735，1640，1435，750
【００３０】・３−［３−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］チ
アゾリジン mp：80〜96℃ IR（ KBr）cm-1：2920，1635，1430，1400，750 ・１−［３−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン mp： 118〜129 ℃ IR（ KBr）cm-1：2920，1635，1435，1400，745 ・１−［１−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］ピロリジン mp： 110〜113 ℃ IR（ KBr）cm-1：3070〜2850，1635，1440，1420，132
0，750
フタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］チ
アゾリジン mp：80〜96℃ IR（ KBr）cm-1：2920，1635，1430，1400，750 ・１−［３−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン mp： 118〜129 ℃ IR（ KBr）cm-1：2920，1635，1435，1400，745 ・１−［１−（ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］ピロリジン mp： 110〜113 ℃ IR（ KBr）cm-1：3070〜2850，1635，1440，1420，132
0，750
【００３１】製造例３ ・１−［３−［３−（インダン−２−イル）プロピオニ
ル］−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン １−Ｌ−チオプロリルピロリジン塩酸塩0.89ｇを塩化メ
チレン20mlに懸濁し、トリエチルアミン0.40ｇ及び３−
（インダン−２−イル）プロピオン酸0.76ｇを氷冷攪拌
下加えた。10分間氷冷攪拌後、WSC・HCl 0.92ｇを氷冷攪
拌下加え、さらに室温で16時間攪拌した。この反応液を
希塩酸、水、飽和重曹水の順で洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテル
の混合溶媒から再結晶して無色結晶の１−［３−［３−
（インダン−２−イル）プロピオニル］−Ｌ−チオプロ
リル］ピロリジンを1.02ｇ（71％）得た。 mp：92〜93℃ IR（ KBr）cm-1：2900，1660，1640，1410，750
ル］−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン １−Ｌ−チオプロリルピロリジン塩酸塩0.89ｇを塩化メ
チレン20mlに懸濁し、トリエチルアミン0.40ｇ及び３−
（インダン−２−イル）プロピオン酸0.76ｇを氷冷攪拌
下加えた。10分間氷冷攪拌後、WSC・HCl 0.92ｇを氷冷攪
拌下加え、さらに室温で16時間攪拌した。この反応液を
希塩酸、水、飽和重曹水の順で洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテル
の混合溶媒から再結晶して無色結晶の１−［３−［３−
（インダン−２−イル）プロピオニル］−Ｌ−チオプロ
リル］ピロリジンを1.02ｇ（71％）得た。 mp：92〜93℃ IR（ KBr）cm-1：2900，1660，1640，1410，750
【００３２】・１−［３−［４−（インダン−２−イ
ル）ブタノイル］−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン mp：99〜100 ℃ IR（ KBr）cm-1：2950，1660，1640，1410，750 ・１−［３−（５−クロロインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン IR（neat）cm-1：2950，1640，1420，750 ・１−［３−（５−メチルインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン mp： 115〜123 ℃ IR（ KBr）cm-1：2970，1630，1440，1410，805，780 ・１−［３−（５−ニトロインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン IR（neat）cm-1：2960，1655，1630，1410，735 ・１−［３−（５−アミノインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン IR（neat）cm-1：3345，2925，1640，1410，750 ・１−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−チオプ
ロリル］ピロリジンmp：81〜83℃ IR（ KBr）cm-1：2950，1640，1420，750
ル）ブタノイル］−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン mp：99〜100 ℃ IR（ KBr）cm-1：2950，1660，1640，1410，750 ・１−［３−（５−クロロインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン IR（neat）cm-1：2950，1640，1420，750 ・１−［３−（５−メチルインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン mp： 115〜123 ℃ IR（ KBr）cm-1：2970，1630，1440，1410，805，780 ・１−［３−（５−ニトロインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン IR（neat）cm-1：2960，1655，1630，1410，735 ・１−［３−（５−アミノインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン IR（neat）cm-1：3345，2925，1640，1410，750 ・１−［３−（２−インダニルアセチル）−Ｄ−チオプ
ロリル］ピロリジンmp：81〜83℃ IR（ KBr）cm-1：2950，1640，1420，750
【００３３】・１−［１−（６−メトキシ− 1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プ
ロリル］ピロリジン IR（neat）cm-1：3050〜2825，1655，1635，1430，1035 ・３−［１−（６−メトキシ− 1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］チア
ゾリジン IR（neat）cm-1：2910〜2825，1635，1420，1150 ・１−［３−（６−メトキシ− 1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］
ピロリジン IR（neat）cm-1：2920，1660，1500，1420，750 ・３−［３−（６−メトキシ− 1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］
チアゾリジン IR（neat）cm-1：2925，1640，1500，1420，750 ・１−［３−（ 5,7−ジメチル− 1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリ
ル］ピロリジン IR（neat）cm-1：2960〜2860，1640，1410，745
テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プ
ロリル］ピロリジン IR（neat）cm-1：3050〜2825，1655，1635，1430，1035 ・３−［１−（６−メトキシ− 1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］チア
ゾリジン IR（neat）cm-1：2910〜2825，1635，1420，1150 ・１−［３−（６−メトキシ− 1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］
ピロリジン IR（neat）cm-1：2920，1660，1500，1420，750 ・３−［３−（６−メトキシ− 1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］
チアゾリジン IR（neat）cm-1：2925，1640，1500，1420，750 ・１−［３−（ 5,7−ジメチル− 1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリ
ル］ピロリジン IR（neat）cm-1：2960〜2860，1640，1410，745
【００３４】・１−［１−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロ
リル］ピロリジン mp： 104〜106 ℃，［α］D -83.8゜（C=1.0，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3070〜2830，1650，1635，1435，142
5，750 ・１−［１−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリル］ピロリ
ジン mp： 109〜110 ℃，［α］D +13.7゜（C=1.0，MeOH） IR（ KBr）cm-1：2990〜2830，1630，1440，1415，750 ・３−［１−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリル］チアゾ
リジン ［α］D -69.5゜（C=1.01，MeOH） IR（neat）cm-1：2910，1640，1420，745 ・３−［１−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリル］チアゾ
リジン mp：97〜99℃，［α］D +19.5゜（C=0.67，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3000〜2840，1625，1450，1420 ・１−［３−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリル］ピ
ロリジン mp： 121〜123 ℃，［α］D -153.1゜ （C=0.60，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3050〜2085，1620，1445，1410 ・１−［３−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリル］ピ
ロリジン mp： 153〜155 ℃，［α］D +53.3゜（C=1.01，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3000〜2840，1635，1440，1400，750 ・１−［３−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリル］ピ
ロリジン mp： 154〜156 ℃，［α］D -52.3゜（C=0.85，MeOH） IR（ KBr）cm-1：2920，1640，1440，1400，750 ・１−［３−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリル］ピ
ロリジン mp： 121〜123 ℃，［α］D +149.9゜ （C=0.72，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3050〜2825，1630，1445，1410，750 ・３−［３−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリル］チ
アゾリジン mp： 119〜121 ℃，［α］D -128.6゜ （C=0.73，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3050〜2825，1640，1620，1410，745 ・３−［３−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリル］チ
アゾリジン mp： 152〜154 ℃，［α］D -35.7° （C=0.23，MeOH） IR（ KBr）cm-1：2910，1630，1430，1405，750 ・３−（１−オキソインダン−２−イルアセチル）−Ｌ
−チオプロリンエチルエステル IR（neat）cm-1：2945，1740，1705，1660，1610，146
5，1410，1295，1200，1025，750
トラヒドロナフタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロ
リル］ピロリジン mp： 104〜106 ℃，［α］D -83.8゜（C=1.0，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3070〜2830，1650，1635，1435，142
5，750 ・１−［１−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリル］ピロリ
ジン mp： 109〜110 ℃，［α］D +13.7゜（C=1.0，MeOH） IR（ KBr）cm-1：2990〜2830，1630，1440，1415，750 ・３−［１−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリル］チアゾ
リジン ［α］D -69.5゜（C=1.01，MeOH） IR（neat）cm-1：2910，1640，1420，745 ・３−［１−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−プロリル］チアゾ
リジン mp：97〜99℃，［α］D +19.5゜（C=0.67，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3000〜2840，1625，1450，1420 ・１−［３−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリル］ピ
ロリジン mp： 121〜123 ℃，［α］D -153.1゜ （C=0.60，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3050〜2085，1620，1445，1410 ・１−［３−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリル］ピ
ロリジン mp： 153〜155 ℃，［α］D +53.3゜（C=1.01，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3000〜2840，1635，1440，1400，750 ・１−［３−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリル］ピ
ロリジン mp： 154〜156 ℃，［α］D -52.3゜（C=0.85，MeOH） IR（ KBr）cm-1：2920，1640，1440，1400，750 ・１−［３−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｄ−チオプロリル］ピ
ロリジン mp： 121〜123 ℃，［α］D +149.9゜ （C=0.72，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3050〜2825，1630，1445，1410，750 ・３−［３−［ (S)− (-)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリル］チ
アゾリジン mp： 119〜121 ℃，［α］D -128.6゜ （C=0.73，MeOH） IR（ KBr）cm-1：3050〜2825，1640，1620，1410，745 ・３−［３−［ (R)− (+)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル］−Ｌ−チオプロリル］チ
アゾリジン mp： 152〜154 ℃，［α］D -35.7° （C=0.23，MeOH） IR（ KBr）cm-1：2910，1630，1430，1405，750 ・３−（１−オキソインダン−２−イルアセチル）−Ｌ
−チオプロリンエチルエステル IR（neat）cm-1：2945，1740，1705，1660，1610，146
5，1410，1295，1200，1025，750
【００３５】・３−（１−オキソインダン−２−イルア
セチル）−Ｌ−チオプロリン mp： 108〜111 ℃ IR（ KBr）cm-1：3450，2945，1710，1650，1610，141
5，1300，1210，745 ・３−［３−（１−オキソインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］チアゾリジン mp：80〜88℃ IR（ KBr）cm-1：3000〜2930，1705，1650，1420，750 ・１−［３−（１−オキソインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン mp： 131〜139 ℃ IR（ KBr）cm-1：2980，2890，1710，1640，1425，129
0，1170，750 ・１−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリノ
ール mp：74〜75℃ IR（ KBr）cm-1：3600〜3200，3000〜2800，1620，1480
〜1400，1060 ・３−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロ
リノール mp：76〜78℃ IR（ KBr）cm-1：3420，3080〜2850，1630，1430，106
0，750
セチル）−Ｌ−チオプロリン mp： 108〜111 ℃ IR（ KBr）cm-1：3450，2945，1710，1650，1610，141
5，1300，1210，745 ・３−［３−（１−オキソインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］チアゾリジン mp：80〜88℃ IR（ KBr）cm-1：3000〜2930，1705，1650，1420，750 ・１−［３−（１−オキソインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン mp： 131〜139 ℃ IR（ KBr）cm-1：2980，2890，1710，1640，1425，129
0，1170，750 ・１−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリノ
ール mp：74〜75℃ IR（ KBr）cm-1：3600〜3200，3000〜2800，1620，1480
〜1400，1060 ・３−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロ
リノール mp：76〜78℃ IR（ KBr）cm-1：3420，3080〜2850，1630，1430，106
0，750
【００３６】・１−（ (R，S)− 1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリノール IR（neat）cm-1：3350，2900，1610，1445，1430，1045 ・１−（ (R，S)− 5,7−ジメチル− 1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリノ
ール mp：93〜94℃ IR（ KBr）cm-1：3370，2920，1630，1610，1440，1060
ロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリノール IR（neat）cm-1：3350，2900，1610，1445，1430，1045 ・１−（ (R，S)− 5,7−ジメチル− 1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリノ
ール mp：93〜94℃ IR（ KBr）cm-1：3370，2920，1630，1610，1440，1060
【００３７】・１−（インダン−２−イルカルボニル）
−Ｌ−プロリノール mp： 100〜101 ℃ IR（ KBr）cm-1：3380，1620，1420，1050，750 ・１−（ (R,S)−５−メチルインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−プロリノール IR（neat）cm-1：3400，2910，1610，1430，1050，810 ・１−（ (R,S)−５−メトキシインダン−２−イルアセ
チル）−Ｌ−プロリノール IR（neat）cm-1：3600〜3200，3000〜2800，1610，148
5，1430，1010，800
−Ｌ−プロリノール mp： 100〜101 ℃ IR（ KBr）cm-1：3380，1620，1420，1050，750 ・１−（ (R,S)−５−メチルインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−プロリノール IR（neat）cm-1：3400，2910，1610，1430，1050，810 ・１−（ (R,S)−５−メトキシインダン−２−イルアセ
チル）−Ｌ−プロリノール IR（neat）cm-1：3600〜3200，3000〜2800，1610，148
5，1430，1010，800
【００３８】・１−（ (R,S)−７−メトキシ− 1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−
プロリノール mp：86〜88℃ IR（ KBr）cm-1：3350，3000〜2800，1610，1500，143
6，1050，720 ・１−（ (R,S)−５−ニトロインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−プロリノール IR（neat）cm-1：3600〜3000，2950〜2800，1605，151
0，1430，1340，805，740 ・１−［４−（インダン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ
−プロリノール IR（neat）cm-1：3380，2920，1615，1430，740 ・１−（ (S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−プロリノール mp：70〜71℃ IR（ KBr）cm-1：3230，2920，1605，1435，750 ・１−（ (R,S)−５−アミノインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−プロリノール mp：93〜95℃ IR（ KBr）cm-1：3340，2930，1625，1430，1140 ・１−（ (R,S)−５−クロロインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−プロリノール IR（neat）cm-1：3600〜3200，2900〜2800，1610，143
0，1050，880，805
−テトラヒドロナフタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−
プロリノール mp：86〜88℃ IR（ KBr）cm-1：3350，3000〜2800，1610，1500，143
6，1050，720 ・１−（ (R,S)−５−ニトロインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−プロリノール IR（neat）cm-1：3600〜3000，2950〜2800，1605，151
0，1430，1340，805，740 ・１−［４−（インダン−２−イル）ブタノイル］−Ｌ
−プロリノール IR（neat）cm-1：3380，2920，1615，1430，740 ・１−（ (S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２
−イルアセチル）−Ｌ−プロリノール mp：70〜71℃ IR（ KBr）cm-1：3230，2920，1605，1435，750 ・１−（ (R,S)−５−アミノインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−プロリノール mp：93〜95℃ IR（ KBr）cm-1：3340，2930，1625，1430，1140 ・１−（ (R,S)−５−クロロインダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−プロリノール IR（neat）cm-1：3600〜3200，2900〜2800，1610，143
0，1050，880，805
【００３９】・１−（インダン−２−イルアセチル）−
Ｄ−プロリノール mp：75〜76℃ IR（ KBr）cm-1：3360，1620，1440，1050，745 ・１−［３−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−チ
オプロリル］−Ｌ−プロ リノール IR（neat）cm-1：3400，3000〜2800，1640，1420，740 ・１−［３−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−チ
オプロリル］−Ｌ−プロリナール IR（neat）cm-1：3400，3100〜2800，1730，1640，142
0，750 ・３−［１−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−プ
ロリル］−Ｌ−チオプロリノール IR（ KBr）cm-1：3360，2900，1630，1420，750 ・１−［３−（(S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プ
ロリノール IR（ KBr）cm-1：3400，2910，1625，1410，740 ・３−［３−（(S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−チ
オプロリノール IR（ KBr）cm-1：3400，2910，1630，1410，740
Ｄ−プロリノール mp：75〜76℃ IR（ KBr）cm-1：3360，1620，1440，1050，745 ・１−［３−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−チ
オプロリル］−Ｌ−プロ リノール IR（neat）cm-1：3400，3000〜2800，1640，1420，740 ・１−［３−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−チ
オプロリル］−Ｌ−プロリナール IR（neat）cm-1：3400，3100〜2800，1730，1640，142
0，750 ・３−［１−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−プ
ロリル］−Ｌ−チオプロリノール IR（ KBr）cm-1：3360，2900，1630，1420，750 ・１−［３−（(S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プ
ロリノール IR（ KBr）cm-1：3400，2910，1625，1410，740 ・３−［３−（(S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−チ
オプロリノール IR（ KBr）cm-1：3400，2910，1630，1410，740
【００４０】・３−［１−（インダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−チオプロリナール IR（neat）cm-1：3350，2900〜2800，1725，1610，142
0，740 ・１−［３−（(S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プ
ロリナール IR（ KBr）cm-1：3430，2920，1725，1635，1410，745 ・３−［３−（(S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−チ
オプロリナール IR（ KBr）cm-1：3430，2920，1730，1635，1410，745 ・(2S)−１−［１−（ (S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］−２−
ピロリジンカルバルデヒドジメチルアセタール mp： 103〜106 ℃ IR（ KBr）cm-1：3600〜3200，3000〜2800，1630，142
0，750
ル）−Ｌ−プロリル］−Ｌ−チオプロリナール IR（neat）cm-1：3350，2900〜2800，1725，1610，142
0，740 ・１−［３−（(S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プ
ロリナール IR（ KBr）cm-1：3430，2920，1725，1635，1410，745 ・３−［３−（(S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−チ
オプロリナール IR（ KBr）cm-1：3430，2920，1730，1635，1410，745 ・(2S)−１−［１−（ (S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］−２−
ピロリジンカルバルデヒドジメチルアセタール mp： 103〜106 ℃ IR（ KBr）cm-1：3600〜3200，3000〜2800，1630，142
0，750
【００４１】・１−［３−（インダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プロリノール IR（neat）cm-1：3600〜3100，3000〜2800，1630，141
0，740 ・３−［１−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−プ
ロリル］−Ｌ−チオプロリノール IR（neat）cm-1：3600〜3100，3000〜2800，1630，141
0，740 ・１−［３−（ (S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プ
ロリノール IR（neat）cm-1：3600〜3100，3000〜2800，1620，142
0，740 ・(2S)−１−［３−（インダン−２−イルアセチル）−
Ｌ−チオプロリル］−２−シアノピロリジン mp：99〜100 ℃ IR（ KBr）cm-1：3600〜3200，3000〜2800，2230，165
5，1405 ・(2S)−１−［１−（インダン−２−イルアセチル）−
Ｌ−プロリル］−２−シアノピリジン IR（neat）cm-1：3600〜3200，3000〜2800，1630，142
0，740 ・(2S)−１−［１−（ (S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］−２−
シアノピロリジン mp： 100〜101 ℃ IR（ KBr）cm-1：3600〜3300，3000〜2800，2300，166
0，1625，1410 ・(2S)−１−［３−（ (S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］−
２−シアノピロリジン mp： 126〜127 ℃ IR（ KBr）cm-1：3100〜2800，2450，2230，1650，141
0，1210
ル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プロリノール IR（neat）cm-1：3600〜3100，3000〜2800，1630，141
0，740 ・３−［１−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−プ
ロリル］−Ｌ−チオプロリノール IR（neat）cm-1：3600〜3100，3000〜2800，1630，141
0，740 ・１−［３−（ (S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プ
ロリノール IR（neat）cm-1：3600〜3100，3000〜2800，1620，142
0，740 ・(2S)−１−［３−（インダン−２−イルアセチル）−
Ｌ−チオプロリル］−２−シアノピロリジン mp：99〜100 ℃ IR（ KBr）cm-1：3600〜3200，3000〜2800，2230，165
5，1405 ・(2S)−１−［１−（インダン−２−イルアセチル）−
Ｌ−プロリル］−２−シアノピリジン IR（neat）cm-1：3600〜3200，3000〜2800，1630，142
0，740 ・(2S)−１−［１−（ (S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］−２−
シアノピロリジン mp： 100〜101 ℃ IR（ KBr）cm-1：3600〜3300，3000〜2800，2300，166
0，1625，1410 ・(2S)−１−［３−（ (S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］−
２−シアノピロリジン mp： 126〜127 ℃ IR（ KBr）cm-1：3100〜2800，2450，2230，1650，141
0，1210
【００４２】・１−［３−（インダン−２−イルアセチ
ル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プロリナール IR（neat）cm-1：3650〜3100，3000〜2800，1625，141
0，740 ・１−［３−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−チ
オプロリル］−Ｌ−プロリナール IR（ KBr）cm-1：3650〜3100，3000〜2800，1730，164
0，1410，740 ・３−［１−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−プ
ロリル］−Ｌ−チオプロリナール IR（ KBr）cm-1：3650〜3100，3000〜2800，1730，163
0，1410，740 ・１−［３−（ (S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プ
ロリナール mp： 103〜104 ℃ IR（ KBr）cm-1：3000〜2800，1725，1640，1410，740
ル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プロリナール IR（neat）cm-1：3650〜3100，3000〜2800，1625，141
0，740 ・１−［３−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−チ
オプロリル］−Ｌ−プロリナール IR（ KBr）cm-1：3650〜3100，3000〜2800，1730，164
0，1410，740 ・３−［１−（インダン−２−イルアセチル）−Ｌ−プ
ロリル］−Ｌ−チオプロリナール IR（ KBr）cm-1：3650〜3100，3000〜2800，1730，163
0，1410，740 ・１−［３−（ (S)− 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリル］−Ｌ−プ
ロリナール mp： 103〜104 ℃ IR（ KBr）cm-1：3000〜2800，1725，1640，1410，740
【００４３】製造例４ ・３−（２−インダンアセチル）−4(R)−（１−ピロリ
ジンカルボニル）チアゾリジン １−オキシド ３−（２−インダンアセチル）−4(R)−（１−ピロリジ
ンカルボニル）チアゾリジン（特開平２−262557号公報
記載の製造例２の化合物）５ｇをクロロホルム100mlに
溶解し、氷冷攪拌下、メタクロロ過安息香酸 3.3ｇを徐
々に加えた。３時間攪拌した後、反応液を５％チオ硫酸
ナトリウム溶液、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマト（メタノール：クロロホルム
＝５：95）にて精製し、標記化合物をジアステレオ混合
物として 3.8ｇ得た。収率73％。得られたジアステレオ
混合物を高速液体クロマトグラフ（Inertsil ODSカラ
ム、水：アセトニトリル＝３：２）にて各異性体に分割
した。各異性体は溶媒を留去した後、得られた結晶をそ
れぞれ酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混液から再
結晶し、異性体Ａおよび異性体Ｂとした。 異性体Ａ mp： 123℃，［α］D25 -85° （C=0.9 ，MeOH） IR（KBr ）cm-1：1645 異性体Ｂ mp： 120℃，［α］D25 -69° （C=1.0 ，MeOH） IR（KBr ）cm-1：1660，1640
ジンカルボニル）チアゾリジン １−オキシド ３−（２−インダンアセチル）−4(R)−（１−ピロリジ
ンカルボニル）チアゾリジン（特開平２−262557号公報
記載の製造例２の化合物）５ｇをクロロホルム100mlに
溶解し、氷冷攪拌下、メタクロロ過安息香酸 3.3ｇを徐
々に加えた。３時間攪拌した後、反応液を５％チオ硫酸
ナトリウム溶液、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマト（メタノール：クロロホルム
＝５：95）にて精製し、標記化合物をジアステレオ混合
物として 3.8ｇ得た。収率73％。得られたジアステレオ
混合物を高速液体クロマトグラフ（Inertsil ODSカラ
ム、水：アセトニトリル＝３：２）にて各異性体に分割
した。各異性体は溶媒を留去した後、得られた結晶をそ
れぞれ酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混液から再
結晶し、異性体Ａおよび異性体Ｂとした。 異性体Ａ mp： 123℃，［α］D25 -85° （C=0.9 ，MeOH） IR（KBr ）cm-1：1645 異性体Ｂ mp： 120℃，［α］D25 -69° （C=1.0 ，MeOH） IR（KBr ）cm-1：1660，1640
【００４４】・３−（２−インダンアセチル）−4(R)−
（１−ピロリジンカルボニル）チアゾリジン 1,1−ジ
オキシド ３−（２−インダンアセチル）−4(R)−（１−ピロリジ
ンカルボニル）チアゾリジン（特開平２−262557号公報
記載の製造例２の化合物）５ｇをクロロホルム100mlに
溶解し、氷冷攪拌下、メタクロロ過安息香酸 6.7ｇを徐
々に加えた。室温で３時間攪拌した後、反応液を５％チ
オ硫酸ナトリウム溶液、飽和重曹水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマト（メタノール：クロロ
ホルム＝５：95）にて精製し、得られた結晶を酢酸エチ
ル−イソプロピルエーテルの混液から再結晶して標記化
合物 3.4ｇを得た。収率62％。 mp： 132〜133 ℃，［α］D22 -35° （C=1.0 ，MeOH） IR（KBr ）cm-1：1667，1642
（１−ピロリジンカルボニル）チアゾリジン 1,1−ジ
オキシド ３−（２−インダンアセチル）−4(R)−（１−ピロリジ
ンカルボニル）チアゾリジン（特開平２−262557号公報
記載の製造例２の化合物）５ｇをクロロホルム100mlに
溶解し、氷冷攪拌下、メタクロロ過安息香酸 6.7ｇを徐
々に加えた。室温で３時間攪拌した後、反応液を５％チ
オ硫酸ナトリウム溶液、飽和重曹水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマト（メタノール：クロロ
ホルム＝５：95）にて精製し、得られた結晶を酢酸エチ
ル−イソプロピルエーテルの混液から再結晶して標記化
合物 3.4ｇを得た。収率62％。 mp： 132〜133 ℃，［α］D22 -35° （C=1.0 ，MeOH） IR（KBr ）cm-1：1667，1642
【００４５】・３−（2(S)−1,2,3,4 −テトラヒドロナ
フタレンアセチル）−4(R)−（１−ピロリジンカルボニ
ル）チアゾリジン １−オキシド IR（neat）cm-1：1650 ・３−（2(S)−1,2,3,4 −テトラヒドロナフタレンアセ
チル）−4(R)−（１−ピロリジンカルボニル）チアゾリ
ジン 1,1−ジオキシド IR（KBr ）cm-1：1655
フタレンアセチル）−4(R)−（１−ピロリジンカルボニ
ル）チアゾリジン １−オキシド IR（neat）cm-1：1650 ・３−（2(S)−1,2,3,4 −テトラヒドロナフタレンアセ
チル）−4(R)−（１−ピロリジンカルボニル）チアゾリ
ジン 1,1−ジオキシド IR（KBr ）cm-1：1655
【００４６】・３−（１−ヒドロキシ−２−インダンア
セチル）−４− (R)−（１−ピロリジンカルボニル）チ
アゾリジン １−オキシド ３−（１−オキソ−２−インダンアセチル）−４− (R)
−（１−ピロリジンカルボニル）チアゾリジン 500mgを
メタノール20mlに溶解し、NaBH4 80mgを加えた。室温で
攪拌後、反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水を加えてク
ロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、クロロホルムを減圧留去し、３−（１−
ヒドロキシ−２−インダンアセチル）−４− (R)−（１
−ピロリジンカルボニル）チアゾリジン 545mgを得た。
以下、製造例１の方法に準拠して操作し、標記化合物を
ジアステレオ混合物として得た。収率87％（アモルファス）。 IR（KBr ）cm-1：3400，1640
セチル）−４− (R)−（１−ピロリジンカルボニル）チ
アゾリジン １−オキシド ３−（１−オキソ−２−インダンアセチル）−４− (R)
−（１−ピロリジンカルボニル）チアゾリジン 500mgを
メタノール20mlに溶解し、NaBH4 80mgを加えた。室温で
攪拌後、反応溶液を減圧濃縮し、残留物に水を加えてク
ロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、クロロホルムを減圧留去し、３−（１−
ヒドロキシ−２−インダンアセチル）−４− (R)−（１
−ピロリジンカルボニル）チアゾリジン 545mgを得た。
以下、製造例１の方法に準拠して操作し、標記化合物を
ジアステレオ混合物として得た。収率87％（アモルファス）。 IR（KBr ）cm-1：3400，1640
【００４７】製剤例１ 製造例１の化合物50ｇ、乳糖 315ｇ、トウモロコシデン
プン 125ｇ及び結晶セルロース25ｇを均一に混合し、7.
5 ％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 200mlを加
え、押出し造粒機により、直径0.5 mmスクリーンを用い
て顆粒とし、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾
燥し顆粒剤とした。 製剤例２ 製剤例１で得た乾燥顆粒剤に下記組成のフィルムコーテ
ィング液1.9 kgを流動層造粒機を用いてコーティング
し、腸溶性顆粒剤とした。 コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 5.0 (W/W)％ ステアリン酸 0.25 (W/W)％ 塩化メチレン 50.0 (W/W)％ エタノール 44.75 (W/W)％
プン 125ｇ及び結晶セルロース25ｇを均一に混合し、7.
5 ％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 200mlを加
え、押出し造粒機により、直径0.5 mmスクリーンを用い
て顆粒とし、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾
燥し顆粒剤とした。 製剤例２ 製剤例１で得た乾燥顆粒剤に下記組成のフィルムコーテ
ィング液1.9 kgを流動層造粒機を用いてコーティング
し、腸溶性顆粒剤とした。 コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 5.0 (W/W)％ ステアリン酸 0.25 (W/W)％ 塩化メチレン 50.0 (W/W)％ エタノール 44.75 (W/W)％
【００４８】製剤例３ 製造例２の化合物20ｇ、乳糖 100ｇ、トウモロコシデン
プン36ｇ、結晶セルロース30ｇ、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム10ｇ及びステアリン酸マグネシウム４
ｇを均一に混合し、単発打錠機にて直径7.5 mmの杵で１
錠200 mgの錠剤とした。 製剤例４ 製剤例３で得た錠剤に下記組成のコーティング液をスプ
レーコーティングし、１錠当り10mgの被覆を施し、腸溶
性フィルムコーティング錠剤とした。 コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 8.0 (W/W)％ グリセリン脂肪酸エステル 0.4 (W/W)％ 塩化メチレン 50.0 (W/W)％ サラシミツロウ 0.1 (W/W)％ イソプロパノール 41.5 (W/W)％
プン36ｇ、結晶セルロース30ｇ、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム10ｇ及びステアリン酸マグネシウム４
ｇを均一に混合し、単発打錠機にて直径7.5 mmの杵で１
錠200 mgの錠剤とした。 製剤例４ 製剤例３で得た錠剤に下記組成のコーティング液をスプ
レーコーティングし、１錠当り10mgの被覆を施し、腸溶
性フィルムコーティング錠剤とした。 コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 8.0 (W/W)％ グリセリン脂肪酸エステル 0.4 (W/W)％ 塩化メチレン 50.0 (W/W)％ サラシミツロウ 0.1 (W/W)％ イソプロパノール 41.5 (W/W)％
【００４９】
【発明の効果】本発明のコリンエステラーゼ賦活剤は強
力なコリンエステラーゼ賦活作用、特に選択的な末梢コ
リンエステラーゼ賦活作用を有し、かつ安全性も高いの
で中枢性コリンエステラーゼ阻害剤の副作用、特に肝障
害の予防・治療剤並びに各種薬剤のコリンエステラーゼ
阻害作用に基づく副作用の予防・治療剤として有用であ
る。
力なコリンエステラーゼ賦活作用、特に選択的な末梢コ
リンエステラーゼ賦活作用を有し、かつ安全性も高いの
で中枢性コリンエステラーゼ阻害剤の副作用、特に肝障
害の予防・治療剤並びに各種薬剤のコリンエステラーゼ
阻害作用に基づく副作用の予防・治療剤として有用であ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/60 279/12 401/06 ２０７ 417/06 ２０７ // Ｃ０７Ｄ 207/08 207/16 263/06 277/06 (72)発明者 山口 格 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内 (72)発明者 森 正 埼玉県大里郡江南町大字押切字沼上2512− １ ゼリア新薬工業株式会社中央研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは 【化２】 （Ｒ1 及びＲ2 は同時に又は異なって水素原子、アルキ
ル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基又はハロゲン
原子を表し、Ｒ3 は水素原子、酸素原子又は水酸基を表
す）；Ｂは 【化３】 （Ｒ4 は水素原子、ホルミル基、シアノ基、ジアルコキ
シメチル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基
又はヒドロキシメチル基を表し、Ｘはメチレン基、エチ
レン基、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基、スル
ホニル基又は−ＣＨ2 −Ｓ−を表し、Ｙはメチレン基、
エチレン基、−ＣＨ2 −Ｓ−、イオウ原子、スルフィニ
ル基又はスルホニル基を表す）；ｍは０乃至５の整数を
示す］で表される化合物を有効成分とするコリンエステ
ラーゼ賦活剤。 - 【請求項２】 選択的に末梢コリンエステラーゼ賦活作
用を有する請求項１記載のコリンエステラーゼ賦活剤。 - 【請求項３】 中枢性コリンエステラーゼ阻害剤の副作
用予防・治療剤である請求項１又は２記載のコリンエス
テラーゼ賦活剤。
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|---|---|---|---|
| JP6041714A JPH07228529A (ja) | 1994-02-17 | 1994-02-17 | コリンエステラーゼ賦活剤 |
| KR1019960704350A KR970701044A (ko) | 1994-02-17 | 1995-02-17 | 콜린에스테라제 활성제 |
| PCT/JP1995/000229 WO1995022326A1 (en) | 1994-02-17 | 1995-02-17 | Cholinesterase activator |
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| US08/687,446 US6017929A (en) | 1994-02-17 | 1995-02-17 | Cholinesterase activator |
| EP95909108A EP0754454A4 (en) | 1994-02-17 | 1995-02-17 | CHOLINESTERASE ACTIVATOR |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6041714A JPH07228529A (ja) | 1994-02-17 | 1994-02-17 | コリンエステラーゼ賦活剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07228529A true JPH07228529A (ja) | 1995-08-29 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0754454A4 (ja) |
| JP (1) | JPH07228529A (ja) |
| KR (1) | KR970701044A (ja) |
| AU (1) | AU681251B2 (ja) |
| CA (1) | CA2182882A1 (ja) |
| WO (1) | WO1995022326A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| EA200100972A1 (ru) | 1999-03-15 | 2002-02-28 | Аксис Фармасьютикалз, Инк. | Новые соединения и композиции как ингибиторы протеаз |
| JP2004523506A (ja) | 2000-12-22 | 2004-08-05 | アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物 |
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| RS19504A (sr) | 2001-09-14 | 2007-02-05 | Aventis Pharmaceuticals Inc., | Nova jedinjenja i kompozicije kao inhibitori katepsina |
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| EP1760076A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-07 | Ferring B.V. | FAP Inhibitors |
| TW200803883A (en) * | 2005-09-22 | 2008-01-16 | Veritron Ltd | Enhancer of cholinesterase activity |
| CN101190330A (zh) * | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 | 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用 |
| CN104583228B (zh) | 2012-08-24 | 2018-09-28 | 味之素株式会社 | 酰基二肽衍生物 |
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|---|---|---|---|---|
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| US5120843A (en) * | 1987-04-27 | 1992-06-09 | Upjohn | Pharmaceutically active amines |
| US4857524A (en) * | 1987-08-08 | 1989-08-15 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine compounds and therapeutic method |
| WO1991018891A1 (en) * | 1990-06-04 | 1991-12-12 | Pfizer Inc. | Aromatic pyrrolidine and thiazolidine amides |
| JPH04261151A (ja) * | 1991-02-13 | 1992-09-17 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | アミノアルコール誘導体及びそれを含有する医薬 |
| AU6983894A (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-24 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine derivative and medicine containing the same |
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1994
- 1994-02-17 JP JP6041714A patent/JPH07228529A/ja active Pending
-
1995
- 1995-02-17 KR KR1019960704350A patent/KR970701044A/ko not_active Ceased
- 1995-02-17 WO PCT/JP1995/000229 patent/WO1995022326A1/ja not_active Ceased
- 1995-02-17 US US08/687,446 patent/US6017929A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-17 AU AU17181/95A patent/AU681251B2/en not_active Ceased
- 1995-02-17 CA CA002182882A patent/CA2182882A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-17 EP EP95909108A patent/EP0754454A4/en not_active Withdrawn
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