JPH0169A - 新規なプロリナール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、プロリルエンドペ７’−Ｆ−ダーゼ（ｐｒｏ
ｌｙｌ　ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｓ　）阻害活性を有
する新規な化合物に関する。

さらに詳しくは、本発明は、 １）プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する下記
一般式で表わされる新規なプロリナール誘尋体 （式中、すべての記号の意味は後記のと８つである。） ２）それらの製造方法および 幻　それらを有効成分として含有する（ｙｉ、１１１’
忘症剤に関する。

従来の技術 最近の研究により、−内での押性伝達物質、記憶と深い
係わりを待つ物質の正体が徐々に解明されてきているか
、これらの多くはプロリンを含む神経ペプチドであると
されている。

これらプロリンを含むｐＰ経ペプチドを実験的健忘症ラ
ットに投与すると記憶が回復することが報告されている
（　５ｃｉｅｎｃｅ　２１１，６０１　（１９８１）参
照）。

一方、これらの神経ペプチドホルモンは、脳内注性のペ
プチタ′−ゼで代謝されることが推定されており、特に
プロリルエンドペプチダーゼ（ｐｒｏｌｙｌ　ｅｎｄｏ
ｐｅｐｔｉｄａｓｓ　：　ＥＣ、３，４，２１，２６）
が代謝に深く係わっているであろうと考えられている（
　Ｊ、Ｂｉｏｃｈｓｍ　９４　、１１７９　（１９８３
）　Ｉｍ照）。

これらの事から、プロリルエンドペプチダーゼを阻害す
ることにより、？１４１代伝遜吻貝の代謝を抑制し、健
忘症の予防や治療を行ない優るのではないかという方向
に研究の指針が向けられている（蛋白質・核阪・酵素２
５（す、５１３（１９８０）：日本１ｋａ化字会ｕ　５
８（１１）、　１１４７　（１９８４）：Ｊ。

Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、、　４１．６９　（１９８３）：
同４２．２３７（１９８４）参照）。

これらの目的で合成されている化合物は、いくつかある
か、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル−し−ｊ
ロリルークロロメタンＥよひＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−ｔ、−フロリルーブロＩＪ　ｆ−ルが、プロリル
エンドペプチダーゼヲ強力に（淑゛書することが明らか
にされている（　Ｊ。

Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ　、、　４１　、６９　（１９８３
）　参照）。

また最近、（ｉＪ一般式 （式中、Ａａはアミノ醒化学に８けるアミノ基の保護績
、Ｘａはアミノ酸残基を表わす。」で表わされるプロリ
ナール錦導体（特開昭６０−１８８３１７号参照ン、 （１υ　−蚊式 〔式中、ｎｂは１〜４の数を示し、Ｈｂは低級アルキル
エステル基、−ＣＨ，ＯＨ基又はアルデヒド基を示す。

」 で表わされるＮ−アシルピロリジン訪導体（特開昭６１
−３７７６４号参照；補正により、ｎ　＝　５の化合物
も開示されている）および （幻一般式 〔式中、Ａｃはメチル基又はベンジルオキシ基を表わし
、Ｂｅは一つの式中では同じ意味を有することを条件に
イソプロピル基又はイソブチル基を表わし、ｎｅは２又
は３を表わす。」 で表わされる化合９Ｂ（特開昭６１−１８３２９７号診
ハ１０が上記の目的にＭ用であることが開示されている
。

さらに最近になって、プロリナール骨格を有する抗健忘
征削の峙許田顆が５汗公開された。

（１ｖ）一般式 で示される化合物（特開昭６１−２３８７７５号参照）
、（Ｖ）　　一般式 し式中、Ｒは低級アルキルオキシカルボニル基、ヒドロ
キシメチル基またはホルミル基を示し、Ｒ１６は水素原
子または低級アルキル基を示し、Ｒ２＠はフェニル基ま
たは次式の基 （ここで、Ｒは水素原子、ハロゲン原子または低級アル
コキシ基を表わし、Ｒｓ６は水素原子または低級アルキ
ル基を表わし、ｎｅは０または１を表わし、 Ａ＠は酸素原子、メチレン基、ヒドロキシメチレン基、
フェニルメチレノ基またはカルボニル４１．を表わす） を表わすかまたはＲ１＠とＲ２＠がいっしょになって芳
香環Ｔ１を撲もしくは無置換ベンジリデン基を示す。」
で表わされる、Ｎ−アシルピロリジン訪尋体（特開昭６
１−２３８７７６号参照）。

（Ｖ番）　　　−ｆｆ　式 （式中、ｎｆはＯ〜２の数を示し、 Ｒｌｆは炭素鎖５から２５までの飽和又は不ｍ和の１Ｉ
ｉｆ鎮弐有機基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複＆５
（１１６１の二重結合を含んでいてよく、又は−ｃｎ、
基を示し、 Ｒ３ｆは低級アルキルエステル基、−ＣＨ，ＯＨ基、ま
たはアルデヒド基を示す。） で表わされる化合物（特開昭６１−２３８７９９号参照
）。

（ｖ＋ｉ）　　一般式 （式中、ｎｇは１以上の整数を表わし、Ｒ１、は炭素鎖
５から２５までのＪ！２！和または不飽和の直鎖式炭化
水素基を表わし、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二３１
帖合を含んでいてよく、Ｒ１，は、次式−ＣＯＯＲＣ式
中、Ｒ４，は低級アルキル基を表わす。）ｇ の低級アルキルエステル基、とドロキシメチル基、また
はホルミル基を表わし、８２ｇはメチル基、フェニル基
、ヒドロキシフェニル基、インドリル基、イミダゾリル
基、カルボキシル基、ホルミル基、アミン基、ヒドロキ
７基、ヒドロキシアルキル着、チオール基、メチルチオ
基、またはグアニジ７基等を表わし、これらの６基は置
換されていても良く、Ｒ５、は水素原子を表わし、ある
いはｎｇが３の数を表わすときは、Ｒと８６ｇは一緒に
なって、ｇ 炭素と窒素の間の−Ｘ紹合を表わすこともできる。）で
表わされる化合’ＩＩ（特開昭６２−８４０５８号参照
）。

（ｖｍ）　　一般式 （式中、　ｍｈは１〜８の整数を表わし、ｎｈは１〜６
の鷲畝を表わし、Ｒｌｈは水素原子を表わし、Ｒ２ｈは
水素Ｊ）Ａ子、炭素数３〜５の分岐アルキル基、フェニ
ル恭、ヒドロキシフェニル基、インドリル基、イミタ゛
ゾリル基またはメチルチオ基を表わし、またはＲｔｈと
Ｒ２ｈが一緒になって炭素・窒素間の結合を表わし、Ｒ
は低級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基または
ホルミル基を表わす。ンを有するジペプチド誘尋体（％
開昭６２−１４８４６７号参照ン。

またさらに本発明者らは、本出願に先だって抗健忘症作
用を有するプロリナール酵尋体の田顧を竹なっている。

すなわち、 （ＩＸ）一般式 ε式中、Ａｊは炭素数ｌ〜８のアルキレンまたはアルケ
ニレン基、または炭素数３〜７のＩ！ｉ！和炭化水素狽
を表わし、 ｌｊは水素原子、フェニル基、ベンジル基、炭素１５Ｅ
１〜８のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキ
ル基を表わし、 Ｂｊはフェニル基またはベンジル暴で置換されていても
よい炭素数１〜８のアルキレン基または単結合を表わし
、Ｄｊはハロゲン原子１、炭素数１〜４のアルキルまた
はアルコキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル＆
１個から３個でｍｌされているかまたは無ｆ１を換の炭
素環または曖素環を表わす。〕 で示されるプロリナール肪尋体である（特願昭６２−２
９０６３１号参照ン。

発明の目的 本発明者らは、抗健忘剤として有用で新規な化合物を見
出すべく鋭意研死した粕来、前記一般式（１）で表わさ
れるプロリナール鋳導体が目的を達成することを見出し
、本発明を完成した。

一般式（１）で示される本発明化合物は、先に述べた（
Ａ）〜（Ｊ）の一般式で示される化合＊ｉ３よひ文献、
（Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、、　４１　）に示されてい
る化合物と同様、プロリナール（ピロリジン−２−アー
ルフ骨格を有するプロリルエンドペプチダ−ゼ阻害活性 しかし、本発明化合物はこれらの化合物とは、構造的に
差異がある新規な化合物である。

つまり、ベンゼン環とプロリナールの間のアルキレン鎖
にオキソ基を尋人する修飾は知られている（従来の技術
の（Ｖ）項；時開１１ｆｉ　６１−２３８７７６号参照
ンが、その中ではオキソ基はベンゼン環と直接結合して
いる。

本発明化合物は、従来の技術に記載した一般式（Ｅ）で
示される化合物のベンゼン環とオキソ基の間にさらにア
ルキレン鎖を尋人した化合物であり、本発明者らはこれ
らの化合物がプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有
することを見い出した。

さらにいくつかの化合物に於いてを工、■Ａのアルキレ
ン部分を飽オロ炭化水素壊に変換、■ベンゼン環に置換
基を尋人、■ベンゼン環をナフタレン環に変換するとい
った５ＩｉＩ＋を試み、これらの修飾化合物が、いずれ
もプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有することを
もあわせて見出した。

また、本発明者らは、先の出願（一般式（Ｊ）で示され
る化合物ンにおいて、特にＤで示される基につき、いく
つかの修飾を行なった結果、ベンゼン環を他の芳香環（
複素環や飽和している壌も含ム：？ｌｊ、ｔハナフタレ
ン、フルオレン、７ラン櫨）に置き換えた化合物におい
てもプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性が維持される
ことを確認している。

一般式′（Ｊ）で示される化合物のＤ以外の部分を修飾
した化合物である本発明化合物のうち、Ｄがべ／ゼ／壌
である化合物に十分な活性が認められれば、Ｄが他の壊
に置き変った化合物でも活性が維持されるであろうこと
は予想に熾くない。

発明の開示 本発明は、１）一般式 し式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレンまたは炭素数３
〜７の飽ａ炭化水素壌を衣わし、ｎは２．３または４を
表わし、 Ｄはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルまたはアル
コキシ嬶、トリフルオロメチル、４４たはニトロ基１　
（ｉａから３個で直間されているかまたは無置換の炭素
環または複素環を表わす。」で示される１ｎＰＡなプロ
リナール妨碍体、２）それらの製遺方伝、εよび ３）それらを有効成分として含有する仇健忘症削に関す
る。

一般式（１）中、Ａが表わす炭素ｅｉｌ〜４のアルキレ
ン端とは、メチレン、エチレン、トリメチレンおよびテ
トラメチレン基およびこれらの異性体をいう。

一般式（１）甲、Ａが表わす炭素数３〜７の飽和炭化水
素環とは、シクロブタン（ン、シクロブタン、シクロベ
ンクン、シクロヘキサンεよびシクロへブタン壊をいう
。

一般式（１）中、Ｄ甲のハロゲン原子とは、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素原子をいう。また炭素ｅｘ１〜４
のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピルおよびブ
チル基３よひこれらの異性体をいい、炭素数１〜４のア
ルコキシ恭とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよ
びブトキク＆＆よびこれらの異性体をいう。

一般式（１）中、Ｄが表わす炭ＪＡ榎とは一部または全
部が飽ＪＬＩ　Ｌ、ていてもよい単項、二環もしくは三
項の炭素数１５以下の芳香族環をいう。

これらの壌としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、
インデン、アズレ／、フルオレン、フェナントレン、ア
ントラセン、アセナフチレン、ビフェニレン壊およびこ
れらの−Ｓまたは全部が飽和している檻が挙げられる。

一般式（１）甲、Ｄが表わす複素環とは一部または全部
が飽和していてもよい単環、二項もしくは三壊の灰Ｊｇ
８よひＳ項原子数１５以下の坂をいう。

これらの猿のうちへテロ赤子が１個または２個であるも
のが好ましい。

これらの狽としては、例えはフラン、チオフェン、ビロ
ール、オキサゾール、インオキサゾール、チアゾール、
インチアゾール、イミターゾール、ピラゾール、フラザ
ン、ビラ／、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン、インドール、インインドール、ベンゾフラン、ベ
ンゾチオフェン、インドリジン、クロメン、キノリン、
イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾール、キ
ナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、プ
テリジン、カルバゾール、アクリジン、フェナントレン
、キザンナン、フェナジン、フェッチアジ／壌およびこ
れらの一部または全部が飽和している壌が挙げられる。

一般式（１）中のＤとして特に好ましい壌はベンセン、
ナフタレンおよびこれらの一部分がａｂｕｔ。

ている壌である。

これらの猿のうち、さらに置換基で１戸された壊として
は置換ベンゼン楓が好ましい。

％ｆ／ｆ請求の乾固を含む本明細舊に８いて、立体間ｒ
ｔ（小倉炭素等）により生ずる立体異性体Ｓよび、炭Ｘ
職の枝分れ等により生ずる栴造兵法体は、すべて不発明
に含まれる。

例えは、本発明でいうアルキレンＳよひアルケニレン基
は、１順はもとより分枝鎖を有するものをも含むことは
容易に当業者に理解される。

人で示される壌８よびＤ中の咳が隣接した基に結合する
位置はいずれの場所でもよい。

一般式（１）で示される不発明化合物は、Ａｏ）棉畑に
より、一般式 素環を表わし、ＡＲＫは炭素数１〜４のγルキレ７基を
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される２桟類の化合物群に分けることができる。

本発明に従えば、一般式（１）で示される本発明化合物
は、一般式 し式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示されるプロリノール祷尋体をマイルドな条件で鼓化す
ることにより装造することができる。

マイルドな条件での【状化反応は公知であり、例えば、
不活性有愼静媒（ＤＭＳＯ％塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン等）甲、三級アミン（トリエチルアミン、
ピリジン等）を用いるか、用いないで、酸化剤（三酸化
イオウ−ピリジン列体、三酸化クロム−ピリジン錯体、
ｔ−ブチルクロロホルメート、オキサリルクロライド等
）を用いて、０℃から５０℃の温度で行なわれる。

中間体の＃！遺方法 一般式（…ンまたは（１）で示されるプロリノール＃ｓ
４体は、次に示される反応工程式ＣＡＪ中の一連の反応
に従って製造することができる。

反応工程式ＬＡＪ甲、各記号はｆ記の怠味を表わすか、
または前記と同じ意味を表わす。

Ｂ−炭素数２〜４のアルケニルまたはアルキニル基、 ｍ　−１，２，３ｆ：たは４゜ 反応工程式ＣＡＪ中の谷反応は公知の方法により行なわ
れ、その各反応で用いられる出発物質および試薬はすべ
てそれ０牙公知であるか、または公知の方法により製造
することができる。

反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸貿、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた萬速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグ
ラフィ、あるいはカラムクロマトグラフィまたは洗浄、
再結晶等の方法により精製することができる。精製は各
反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後行
なってもよい。

発明化合物の薬理活性 一般式（１）で示される本発明化合物は、前述したよう
に、プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有し、例え
ば実験室のＪ１．験では、次に示されるようｆｔ　Ｗｓ
果を得た。

（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　の系におけるプロリルエンドペプ
チダーゼ阻害活性２ 本発明化合物は後述する実験系において、次々１に示さ
れる活性を示した。

表　　　１ ｉｎマ１ｔｒｏの糸におけるプロリルエンドベプチタ。

−ゼ阻沓活性は、以下の実験系により求めた。

２０　ｍＭ　トリス塩酸緩衝ｇ、（ｐＨ７，５：　１０
　ｍＭＥＤＴＡおよび１０ｍＭメルカプトエタノールを
含む。）９３５μＬ１本発明化合物のＤＭＳＯ浴液ｌＯ
μｔおよびランの脳より精製したプロリルエンドペプチ
ダーゼのトリス＠ＩＪ！ｉｎｇｓ液（０，１３単位／−
；Ｊ、Ｂｉｏａｈ＠ｍ、、　９４　、１１７９　（１９
８３）の方法により書だ。）１５μＬの混合液を３７℃
で１５分間ブレインキ為ベートした。これに５　ｍＭ　
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシル−プロリル−
ｐ−ニトロアニリド（４０％ジオキサン水溶液）４０μ
ｔを加え、１分間、同温度でインキ、ベートしたのち、
４０５ｎｍにおける吸光度（ａ、）を測定した。さらに
この反応液を３７℃で３０分間インキュベートした後の
４０５　ｎｍにおける吸光度（ａ、）を測定した。

同時に、上記の糸で本発明化合′ａｌ浴液をＤＭＳＯに
代えた実験を行ない、同様に吸光Ｋ　ｂ、およびす、を
測定した。

阻害率を次式 により計算し、５０　’Ａ阻害に必要な濃度（ＩＣ，−
を求めた（蛋白質・核酸・＃素２５（６）、５１３゜（
１９８０）β照）。

毒性 一方１本発明化合物の褌性は非常に低いものであり、医
業として使用するために十分安全であると判断できる。

医薬品への適応 ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、ゾロリルエンド
ベプチタ゛−ゼを１ｆｉＷすることは、前述したように
脳内の神経伝達ｍ負や記憶に関与していると考えられて
いる物質（いずれもペプチド）の代謝を防ぐため、健忘
症の予防８よひ／または治療に有用である。

本発明化合物は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ糸に８ＩＩｆる実験
結果でも明らかなように、プロリルエンドペプチダーゼ
阻害活性を有するため、健忘症の予防８よび／または治
療に有用であることが期待される。

本発明化合物を前記の目的で用いるには、通富全背的ま
たは局所的に、またはｉｔ口でまたは非経口で投与され
る。

投与量は、年令１体亜、症状、治療効果、投与方法、処
理時間等により異なるが、通常成人−人あたり、１回に
１■〜５００　Ｍの範囲で、１日１回から数回経口投与
されるか、または成人−人あたり、１回に１ｑ〜１００
　’９０範囲で１日１回〜数回非経口投与（好ましくは
、静脈内投与）される。

もちろん、ｆ４１記したように投与ｔは柚々の条件で変
動するので、上記投与前より少ない童で十分な場合もあ
るし、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある
。

本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体
組成物、液体組成′ｏＪおよびその他の組成物、非絃口
投与のだめの注射剤、外用剤、坐削等として用いられる
。

経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。

このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少な（ともひとつの不活性な希釈剤（
乳楯、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ｔｉｅ晶セルロース、デンプン、ポリと’−
ｔレピロリド／、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等
）と混合して用いられる。

これらの組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外
の麟加物、例えば＠滑剤（ステアリン酸マグネシウム等
）、崩壊剤（礒維累グルコン改カルシウム等）、溶解補
助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等ンや安定化剤（
ラクトース等ンを含有していてもよい。

錠剤または丸剤は、必貴により両浴性または腸浴注物買
（白糖、セラチン、ヒドロキクプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）のフ
ィルムで破膜してもよい。

カプセル剤にはハードカプセルおよびソフトカプセルが
含まれる。

経口投与のための液体組成物としては、ｍ液剤、乳濁剤
、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。

このような液体組成物においては、一般的に用いられる
不活性な希釈剤（精製水、エタノール等２が含まれる。

これらの組成ｖ！Ｊは、不活性な希釈剤以外に、湿＠刑
、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、　
１１／ＦＭｉ剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその鴎の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方されるス
プレー剤が含まれる。スプレー剤は、不活性な希釈剤以
外に安定剤（亜硫酸す）　ＩＪウム等）や等慢性を与え
るための緩衝剤（塩化ナトリウム、クエン威ナトリウム
、クエン酸等）を含有していてもよい。スプレー剤のａ
遺には、例えば米国特許第２８６８６９１号、同３０９
５３５５号明細簀記載の方法を用いることができる。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または
非水性の＃４液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。

このような注射剤においては、ひとつまたはひとつ以上
の活性物質が、少な（ともひとつの不活性な水性の希釈
剤（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性の
希釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０　（
：ｉｔ録曲ｍ）１りと混合して用いられる。

これらの注射剤は、さらに防騙剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤、安定化剤（ラクトース等）、溶解補助剤（グルタ
ミン簿、アスパラキン酸等）のような補助剤を含有して
いてもよい。

これらは、通常、濾過（バクテリア抹貿フィルター等）
、殺陶剤の配合または照射によって無菌化されるか、ま
たはこれらの処理をした後、凍紹乾脈等の方法により固
体組成物とし、使用直前に無菌水、または無菌の注射用
希釈剤を加えて使用される。

非柱口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される
外用成剤、塗布剤のような外用剤、直腸内投与のための
坐剤、Ｎ円投与のためのペッサリー等が含まれる。

参考ｔ？ｌＪＥよひ実施例 以下、参考例および実施例により本発明を詳述するが、
本発明は、これらに限だされるものではない。

な石参考例旧よび実施例中のｒＴＬｃＪ、ＦＮＭＲＪ忘
よび「工Ｒ」は、おのおの「ｉｓ層クロマトグラフィ」
、［核磁気共鳴スペクトル」および１赤外吸元スペクト
ル］を表わす。クロマトグラフィによる分離の箇所に記
載されているカッコ内のｍ媒は、使用した浴出溶媒また
は展開溶媒を示し、割合は体積化を表わす。特別の記載
がない場合には、ＩＲは、液膜法で測定し、ＮＭＲは、
嵐クロロホルム（ＣＤＣＡ、）で測定している。

参考例１ ７−フェニル−４−オキソヘプタン酸の合成７−フェニ
ルへブタン−１，４−ジオール（６３０’Ｗ）のアセト
ン（６Ｉ＠ｇ）！ｆｉにジ璽−ンズ試楽（３，４ｄ　：
　２．６Ｎ　）を加え、１時間か（はんした。

反応液をエチルエーテルで希釈し、水、飽和食塩水で１
−次洗沖したのち乾燥し、−細し、下記ｖａ値を有する
Ｉｉ！ＪＩ４１１１に化合物（５８０ｑニ一部相当する
ラクトンを含む。）を（蛤だ。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　　Ｏ，１４および０．４３（ヘキサン
：ＥｔＯＡｃ　＝　１　：　１　）。

参考例２ Ｎ−（７−フェニル−４−オキンヘブタノイルーＬ−プ
ロリノールの合成 アルゴン雰囲気中、蚕−４ｙｌｌ　１で合成したカルボ
ンＩ＊（５８０ｑ）の塩化メチレン（６ｍ１）＃ｄ９．
にジイソプロピルカルボジイミド（０，５ｍｌりを加え
、３０分間かくはんした。反応故にＬ−プロリナール（
０，３１ｄ）を加えて１時間かくはんし、−５℃で１８
時間放置した。反応液を’Ｍ、　ＥＥ、ｍ　ｔｆｉｉ　
Ｌ、沃留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキ
サ７−　ＥｔＯＡｃ　）で積装し、下ル己物注１直を有
する４朶題化合物（２１９岬）を慢だ。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，２０（１；ｔＯＡｃ　）　：ＮＭ
Ｒ：　δ　７．１−７．３５（５Ｈ，ｍ）、４．０５−
４．２５（ＬＨ。

ｍ）、３．４０−３．７５（４Ｈ，ｍ）、２．４０−２
．８０（８Ｈ。

ｍ）、１．８２．２（６Ｈ，ｍ）。

参考例３ ２−〔３−（２−ニトロフェニル）フロビル」テトラヒ
ドロフラン−５−オンの合成 ２−（３−フェニルプロピル）テトラヒドロフラン−５
−オン（２３０ｗＩ）を無水酢酸（１−）に浴解し、氷
冷し、これに濃碩［（７０μｔ）を面下した。２０分放
置後室温で３０分間かくはんした。

反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥したのち
、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ　：
ヘキサン＝１：ｌンで精製し、下記物性値を有する標題
化合物（２５５Ｉｆｆ　）を侍た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，２１および０．２４　（ＥｔＯＡｅ
　：ヘキサン＝１：１）。

参考例４ Ｎ−Ｌ４−ヒドロキシ−７−（２−ニトロフェニル）ヘ
プタノイル」−Ｌ−プロリノールの合成参考例３で合成
したラクトン（２５０〜）をＴＨＦ（５−）に＃解し、
Ｌ−プロリノール（１６３μｔ）を加え、氷冷した。反
応故に水素化ナトリウム（４５Ｍ９）を加え、同温度で
３０分間かくはんした。

反応液をＩＮ塩酸で酸性に調整し、酢【夜エチルを加え
た。有機層をへρ燥し、減圧濃縮し、下記物１生値を有
する標題化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　　Ｏ，１４Ｉ　　Ｅ壜；ＯＡｃ　　：
　　ＯＨ，ＯＨ＝　９５　　二　５　；）　。

実施例Ｉ Ｎ−（７−フェニル−４−オキソヘプタノイル）−Ｌ−
プロリナールの合成 ＣＨＯ 蚕考ψす２で合成したプロリノール（１０５＃　）を乾
燥ＤＭＳＯ（１１Ｒｔ）に溶解し、この＃液にトリエチ
ルアミン（０，３２ｍｊ）を加えた。反応液に三酸化イ
オウ−ピリジン錯体（１８５η）のＤＭＳＯ（１ｍ）浴
液を滴下し、室温で２０分間かくはんした。反応液を氷
水に江ぎ入れ、かくはんしたのち、酢酸エチルを加えた
。有機層をＩＮ塩Ｅ夜、飽罪食塩水で順次洗浄し、ｔｌ
ｉ、探したのち減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝８：２）
で精製し下記物性値を有する標題化合物（６９，４■）
を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，３１（ＥｔＯＡｃニヘキサン＝、
８　：　２　）　：ＩＲニジ　２９００，１７０５，１
７００，１６３０，１４２０゜７３５．６８０−　。

′ｊ！、流例１　（ａ）　−１（ホ） 呑考例１．２８よひ実施例１と同様の操作により、仄の
衣用に示される物性値を有する化合物を侍だ。実施例１
（ｊ）については疹考例４の化合物を田−！Ｊ？３物賀
とした。

（ｎυ 製剤例 以下の各成分を、常法により混合し、打錠して、−炭中
に５０ｍ９の油性成分を有する察剤１００錠を慢た。

０Ｎ−（７−フェニル−４−オキソヘプタノイル）−Ｌ
−７’ロリナール　　　・・・・・・　５ｆＯ繊維素グ
ルコン酸カルクウム（崩壊剤）・・・・・・　０．２Ｆ Ｏステアリン酸マグネシウム（＋１４４滑剤）・・・・
・・　０．１ｔ ＯｄＭ晶セルロース　　　　　　・・・・・・４．７を
特許出願人　小野粟品工梁株式偵社 代理人　　弁理士　大　家　邦　久

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基または炭素数
   ３〜７の飽和炭化水素環を表わし、ｎは２、３または４
   を表わし、 Ｄはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルまたはアル
   コキシ基、トリフルオロメチル基またはニトロ基１個か
   ら３個で置換されているかまたは無置換の炭素環または
   複素環を表わす。〕で示される新規なプロリナール誘導
   体 ２）Ｄがハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルまたは
   アルコキシ基、トリフルオロメチル基またはニトロ基１
   個から３個で置換されているかまたは無置換のフェニル
   またはナフチル基である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３）化合物が一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、▲数式、化学式、表等があります▼は炭素数３
   〜７の飽和炭化水素環を表わし、その他の記号は前記と
   同じ意味を表わす。〕 で示されるプロリナール誘導体である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ４）化合物がＮ−〔ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニルプ
   ロパノイル）シクロペンタンカルボニル〕−Ｌ−プロリ
   ナールまたはＮ−〔ｔｒａｎｓ−２−（３−フェニルプ
   ロパノイル）シクロヘキサンカルボニル〕−Ｌ−プロリ
   ナールである特許請求の範囲第１項または第３項記載の
   化合物。 ５）化合物が一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中、ＡｌＫは炭素数１〜４のアルキレン基を表わし
   、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示され
   る新規なプロリナール誘導体である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ６）Ｄが無置換のナフチル基である特許請求の範囲第５
   項記載の化合物。 ７）化合物がＮ−〔６−（１−ナフチル）−４−オキソ
   ヘキサノイル〕−Ｌ−プロリナールまたはＮ−〔６−（
   ２−ナフチル）−４−オキソヘキサノイル〕−Ｌ−プロ
   リナールである特許請求の範囲第１項または第６項に記
   載の化合物。 ８）Ｄが無置換のフェニル基である特許請求の範囲第５
   項記載の化合物。 ９）化合物が、 Ｎ−（６−フェニル−４−オキソヘキサノイル）−Ｌ−
   プロリナール、Ｎ−（７−フェニル−４−（８−フェニ
   ル−４−オキソオクタノイル）−Ｌ−プロリナールまた
   はＮ−（２ＲＳ−イソプロピル−３−オキソ−７−フェ
   ニルヘプタノイル）−Ｌ−プロリナールである特許請求
   の範囲第１項または第８項記載の化合物。 １０）Ｄが置換基で置換されているフェニル基である特
   許請求の範囲第５項記載の化合物。 １１）化合物が、 Ｎ−〔６−（４−メチルフェニル）−４−オキソヘキサ
   ノイル〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔６−（４−メトキシフェニル）−４−オキソヘキ
   サノイル〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔６−（４−クロロフェニル）−４−オキソヘキサ
   ノイル〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔６−（３−クロロフェニル）−４−オキソヘキサ
   ノイル〕−Ｌ−プロリナール、 Ｎ−〔７−（２−ニトロフェニル）−４−オキソヘプタ
   ノイル〕−Ｌ−プロリナールまたは、Ｎ−〔４−オキソ
   −６−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）ヘキサノイ
   ル〕−Ｌ−プロリナールである特許請求の範囲第１項ま
   たは第１０項記載の化合物。 １２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） または ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔各式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基または炭素
   数３〜７の飽和炭化水素環を表わし、ｎは２、３または
   ４を表わし、Ｄはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキ
   ルまたはアルコキシ基、トリフルオロメチル基またはニ
   トロ基１個から３個で置換されているかまたは無置換の
   炭素環または複素環を表わす。〕 で示されるプロリノール誘導体をマイルドな条件で酸化
   することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
   示されるプロリナール誘導体の製造方法。 １３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは炭素数１〜４のアルキレン基または炭素数
   ３〜７の飽和炭化水素環を表わし、ｎは２、３または４
   を表わし、Ｄはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル
   またはアルコキシ基、トリフルオロメチル基またはニト
   ロ基１個から３個で置換されているかまたは無置換の炭
   素環または複素環を表わす。〕 で示される新規なプロリナールを有効成分として含有す
   る抗健忘症剤。