JPH02104584A - 新規キノリン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規キノリン誘導体および医薬として許容さ
れるその塩に関し、さらに詳細には、５−リボキシゲナ
ーゼ阻害作用を有し、抗炎症剤、抗アレルギー剤として
有用な新規なキノリン誘導体および医薬として許容きれ
るその塩およびその医薬用途に関するものである。

［発明の目的コ この発明の目的の一つは、５−リポキシゲナーゼ阻害作
用を有し抗炎症剤、抗アレルギー剤等として有用な新規
なキノリン誘導体および医薬として許容されるその塩を
提供することにある。

［発明の構成］ この発明の目的とするキノリン誘導体および医薬として
許容されるその塩は新規であり、下記−般式＜１＞で示
すことができる。

で示される基を意味する） この発明による新規キノリン誘導体（１）は下記反応式
で示きれる製造法によって製造することができる。

（ＩＦ）　　　　　　　　　　　　　（ＩＩ［）（Ｉ） （式中、Ｒは前記と同じ意味、Ｙは酸残基を意味する） 目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好ましい塩と
しては常用の無毒性塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩、例えばギ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン醜塩等の有機カルボン酸または有機スルホ
ン酸との塩のような酸との塩が挙げられる。

「酸残基、の好ましい例としては、例えば塩酸、臭化水
素酸、沃化水素酸、硫酸等の無機酸、例えばメタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の
有機スルホン酸、例えばジメチルカルバミン酸等の有機
カルバミン酸のような有機酸等の酸残基が挙げられる。

この発明の目的化合物（１）の製造法を以下詳細に説明
する。

この製造法は化合物（ＩＩ）またはその塩を化合物（Ｉ
Ｉ［＞と反応させることによって化合物（１）またはそ
の塩を製造する方法である。

化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の好適な塩としては、前配
化合物（Ｉ）の医薬として許容きれる塩として例示した
ものと同じ塩が挙げられる。

この反応は塩基の存在下に行うのが好ましい。

好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属水酸化物
またはアルカリ土金属水酸化物、例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム
等のアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土金属炭酸塩、
例えば燐酸二水素ナトリウム、燐酸二水素カリウム、燐
酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウム等のアルカリ
金属燐酸塩のような無機塩基、または例えばナトリウム
メトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アル
コキシド、例えばトリエチルアミン、ビリノン、ルチジ
ン等のアミン類のような有機塩基が挙げられる。

反応は通常、常法に従って行われる。例えば、冷却下、
常温または加熱下に、アセトン、メタノール、エタノー
ル、プロパツール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うな反応に悪影響を与えない慣用の溶媒中、またはそれ
らの任意の混合物中で反応を行うのが好ましい。

原料化合物（ＩＩ［）およびその塩は新規であり、例え
ば、後述の製造例またはこれらの準する方法によって製
造することができる。

［発明の効果コ この発明の目的化合物であるキノリン誘導体〈Ｉ）およ
び医薬として許容されるその塩は、５−リポキシゲナー
ゼ−阻害作用（ＳＲ５−Ａ合成の阻害作用）を有し、大
または動物の抗アレルギー剤または抗炎症剤等として有
用であり、さらに詳細には喘息、乾解、肝炎、膵炎、関
節炎、腎炎、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、動脈硬
化、心筋梗璽、脳血管痙傘等の治療に有用である。

目的化合物（１）の有用性を示すために、薬理試験結果
を以下に示す。

試験：カルンウムイオノフォアを用いるラットの多形核
白血球中の５Ｒ５−Ａ　Ｃアナフイラキンーの遅速反応
物質）合成の抑制作用 （１）物質と方法 ラットからのＰＭＨの調製 体重２５０−３００　ｇのスプラグ−トウリー系雄ラッ
トをエーテルで麻酔し、それぞれに牡蛎からの０１％グ
リコーゲン２０１１ＬＩｌを腹腔内注射した。２０時間
後ラットを層殺し、ＰＭＮをダルベツコＰＢＳ　（成分
ｇ　／　Ｑ　：　ＣａＣ１２ｏ、　１、ＫＨ２ＰＯ４０
，２、ＭｇＣｌ２−６Ｈ２００１、ＮａＣ１ｇ、０、Ｎ
ａ２ＨＰＯ４’　７８２０２．１６　Ｆ　Ｉ）８７．４
）（１０ｍＭ　）による腹腔洗液中に回収した。これら
の洗浄液をナイロン−ウール・フィルターを通して濾過
し、ｔｏｏｏ　ｇで５分間遠心分離した。ペレットをダ
ルベツコＰＢＳに懸濁し、１０００ｇで５分間遠心分離
した。ペレットを再度ダルベラ：ｌ：Ｉ　ＰＢＳに懸濁
し、細胞濃度を細胞数１０７個／−にダルベツコＰＢＳ
で調整した。

ＰＭＮ刺激 試料ヲエタノールに溶解し、ダルベツコＰＢＳ　中に分
散して濃度１０−１０−１０−５Ｍにした。ジメチルス
ルホキサイド中抗生物質Ａ　２３１８７　、カルシウム
イオノフオブ（プーリング診断薬）（以後Ａ２３８１７
と略称）　（１０ｍＭ）をダルへソ’：Ｉ　ＰＢＳで希
釈して１ｍＭの濃度とした。細胞懸濁液（細胞数１×１
０７個／ｍＱ　）　（０，９８ｍＭ　）の一定量を３７
°Ｃで３０分間平衡状態にした。試料の溶液（１０ρ）
を加え、３７℃で１５分間インキュベートした後、Ａ２
３１８７溶液１０４を加えた。このようにして最終イン
キュベート容１唾は細胞約１×１０個、試料１０−１０
−１０−５Ｍ、　Ａ２３１８７１０μＮを含んでいた。

Ａ　２３１８７とのインキュベートは３７℃で１５分間
続けた。試験管を水浴中でてきうる限り急速に４°Ｃに
冷却して反応を終止させた。定量に先立って試験管を４
℃、１５００ｇで５分間遠心分離し、上澄液を試験管中
に傾斜して保冷した。

免　反、性ＬＴＣ４（１−ＬＴＣ４）の定量イ、ンキュ
ベート物からの細胞を含まない上澄液中の１−ＬＴＣ４
の濃度を、比放射標識免疫定量法により定量した。各試
料の１−ＬＴＣ４の平均値（これらのインキュベートは
二重に実施）を計算し、ロイコトリエンの合成に対する
試料の効果を、試料の無い場合の値に対する百分率とし
て示した。

（２〉結果 １　　　　　　　　　２．３　Ｘ　１０−７２　　　　
　　　　　１、Ｉ　Ｘ　１０−７３　　　　　　　　　
１．６　Ｘ　１０−７４　　　　　　　　　６．３　Ｘ
　１０−８この発明の医薬組成物は粉末、微細顆粒、顆
粒、錠剤、糖衣錠、マイクロカプセル、カプセル、生薬
、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ等のような常
用の医薬の形として使用することができる。所望に応じ
て、例えばシュクロース、乳糖、スターチ、結晶性セル
ロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、合成ケ
イ酸アルミニウム等の希釈剤または崩壊剤、例えばセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリプロ
ピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ア
ラビアコム、ポリエチレングリコール等の結合剤、着色
剤、甘味剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑剤
等が前記組成物に配合きれていてもよい。

この発明の前記組成物の投与量は患者の年齢、体重、条
件等によるが、一般的には経口投与により目的化合物（
Ｉ）または医薬として許容されるその塩として１日当り
１００ｍｇないし１０ｇ１好ましくは１ｇないし５ｇを
同基準で、１日１回ないし３回の間隔で投与される０代
表的な単位投与量は５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ
、５００ｍｇ、１ｇ等とすればよいが、これらは単なる
投与例であってこれらに限定されるものではない。

［実施例］ 以下実施例に従ってこの発明を説明する。

製造例１　　　　　′ ４−メトキシ−Ｎ２−メチル−１，２−ベンゼンジアミ
ン（１９，０ｇ）とヘキサン酸（２４戚）の４Ｎ塩酸（
１２５ｍＱ　）中温合物を３５時間還流する。該混合物
を水浴中で冷却した後、酢酸エチル（ｓｏｏｍＱ）を加
え、さらに攪拌しながらＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を
滴下する。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、乾
燥した後、減圧濃縮する。得られる黒色シラツブ（２４
ｇ）をシリカゲルクロマト［溶出溶媒：アセトン：ｎ−
ヘキサン（１：８）］で才＾製して、６−メドキシー１
−メチル−２−ペンチルベンズイミダゾール（１２，７
５ｇ　）を得る。

ｍｐ　：　５６〜５８°Ｃ ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　：　２９４８．２９２２．１６１
９．１５９２．１４８４゜１４３１　ｃｒｎ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　’　０．９２　（３８，ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．３４−１．４５　（４Ｈ，ｍ）
、　１７８−１．９３　（２）１．ｍ）、　２．８４（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．６７　（３８，ｓ）、
　３．８７　（３Ｈ，ｓ）。

６．７５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞、　６．８６　（
ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．８Ｈｚ）、　７．５９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８１
（ｚ）製造例２ ６−メドキシー１−メチル−２−ペンチルベンズイミダ
ゾール（１２，７５ｇ　）の塩化メチレン（２５０ｍＱ
　）溶液にＩＮ三臭化ホウ素（１３０ｍＱ、塩化メチレ
ン溶液）を水浴中で攪拌しながら加える。混合物を同温
度で１時間攪拌し、次いで３５°Ｃ以下に保ちながらＩ
Ｎ塩酸および氷の混合物で処理する。

得られる混合物を炭酸水素ナトリウム粉末で中性化した
後、水（２００ｍ１）およびメタノール（２００ｍＱ　
）を加える。有機泗を分離し、乾燥し、次いで減圧濃縮
し、得られる残渣にメタノールおよびジエチルエーテル
の混合物で洗浄して、６−ヒドロキシ−１−メチル−２
−ペンチルベンズイミダゾール（１１，３４７ｇ）を得
る。

ｍｐ　　二　１６１−１６２　℃ ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　：　３３００．１６２８．１６０
０．１４７２．１４３７゜１２０１　ａｍ’ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．Ｓ　　）　　’　　０．９３　　
（３Ｈ１ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　Ｃ３３−１，４８（４Ｈ
，ｍ）、　　１．７０−１．８９　　（２）１．ｍ＞、
　　２．８６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　３．６８　
（３Ｈ，ｓ）、　６．７２　（ＬＨ，ｄｄ。

、Ｃ２，８Ｈｚ）、　６．７８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、　７．３５　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 製造例３ 水素化ナトリウム（６５ｍｇ、６０％才イル分散液、ジ
エチルエーテルで洗浄）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１，５１１１１）懸濁液に、Ｎ−（５−メトキ
シ−２−二トロフェニル）アセトアミド（２８８ｍｇ　
）を水浴中で攪拌しながら加える。該懸濁液を水浴中で
１時間攪拌し、次いで１−ヨードヘキサン（０，３１１
９）を加える。該混合物を室温で２時間攪拌した後、攪
拌下水浴中で水（２ｍＱ）を滴下する。オイルを分離し
、ジエチルエーテルで３回抽出する。有機層を合わせ、
食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで減圧濃縮して、［Ｎ−
へキシル−Ｎ−（５−メトキシ−２−二トロフェニル）
］アセトアミド（４８Ｏｎ＋ｇ）をかつ色のシラツブと
して得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．８２−０．９３　
（３Ｈ，ｍ）、　１．２０−１．３８　（６Ｈ，ｍ＞、
　１．４０−１．５４　（２Ｈ，ｍ）、　１．８５（３
Ｈ，ｓン、　　３．１８−３．２８　　（２Ｈ，ｍ）、
　　３．９３　　（３Ｈ，ｓ）。

６．７７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞、　６．９９　（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：３゜９Ｈｚ）、　８．１２　（１１（
、ｄ、、Ｃ９１（ｚ）製造例４ ［Ｎ−へキシル−Ｎ−（５−メトキシ−２−二トロフェ
ニル）］アセトアミド（４８０ｍｇ）のエタノール（２
ｍＡ）および水（２ｍＱ）の混液中還流懸濁液に亜硫酸
水素ナトリウム（７１０ｍｇ）の水（２ｍＱ　）溶液を
滴下する。得られる混合物を６時間還流し、次いで酢酸
エチルと水の混液で希釈する。

有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮して残渣を得る。該
残渣をカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノー
ル：塩化メチレン（１：１００）］でＪ１１ｉＷして、
１−ヘキシル−２−メチル−６−メドキンベンズイミダ
ゾール（２０３ｍｇ　）をかっ色シラツブとして得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）：０．５９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
６Ｈ７）、　１．２３−１．４５　（６Ｈ，ｍ）、　１
．７０−１．８８　（２Ｈ，ｍ）、　２．５８＜３８．
ｓ＞、　３．８７　（３Ｈ，ｓ）、　４．０４　（２Ｈ
，ｔ、Ｊ：８Ｈｚ＞。

６．７６　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞、　　６．８７
　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２゜８Ｈｚ）、　７．５６　（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）製造例５ 製造例２と同様な方法により、１−へキンルー６−ヒド
ロキシ−２＝メチルベンズイミダゾールを得る。

ｍｐ・１５０−１５１℃ ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　：　３２００．２９６０．２９３
７．１６３２．１６００゜１４０８　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　）　’　０８８　（３Ｈ１ｔ
、Ｊ＝７）１ｚ）、１．２５−１．４０　（６Ｈ，ｍ）
、　　１．６８−１．８５　＜２Ｈ，ｍ）、　　２．５
２（３Ｈ，ｓ）、　　４．０９　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、　　６．７２　　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．　８Ｈｚ＞、　　６．７７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
２Ｈｚ）、　　７．３２　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ−８１（ｚ） 製造例６ 製造例３と同様な方法により、３−へブチル−６−メド
キシー２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　Ｆ　Ｏ，９０（３Ｍ、仁
、Ｊ＝７８Ｚ）、　１．２０−１．４６　（８１（、ｍ
）、　１．６６−１．８３　（２Ｈ，ｍ＞、　３．８４
（３Ｈ，ｓ）、　３．９２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　６．９０　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．９Ｈｚ＞、　６．９７　（ＩＨ，ｄＪ＝９Ｈｚ
）、　７．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈ２） 製造例７ 製造例５と同様な方法により、３−へブチル−６−ヒド
ロキシ−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンを得る。

ｍｐ　：　１２８−１２９℃ １Ｒ（ＣＤＣ１３）　：３３００．２９２０，１６６０
−１４８６　ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　：　０
．９０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．２０−１．
５０　　＜８８．ｍ）、１．６０−１．８５　　（２Ｈ
，ｍ）、　　３．９２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　　
５．２０　　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、　　６．８４（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ＝２．　８Ｈｚ）、　　６．９３　　（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

６．９９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２）１ｚ）製造例８ ｎ−ブチルリチウム［ｎ−ヘキサン（５，８５ｍｇ）溶
液中１．６Ｍ］の新たに蒸留したテトラヒドロフラン（
２０ｍＱ＞中溶液にジイソプロピルアミン（１３２敵）
を−５９〜−６３°Ｃで滴下し、同温度で３０分間攪拌
する。得られる混合物に８−クロロ−３，４−ジヒドロ
−５−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−１，１
−ジオキシド（７７０ｍｇ　）の新たに蒸留したテトラ
フラン（２０ｆｆｌ１１　）中溶液を一６０℃〜−６４
℃で滴下し、同温度で１５分間攪拌する。該混合物にヨ
ードブタン（０，８６ｍ１ｌ　）を−６２〜−６４℃で
加える。

−６５°Ｃで３０分間攪拌した後、混合物中のｎ−ブチ
ルリチウムを塩化アンモニウム水溶液を一４５℃〜−６
５°Ｃで加えて分解した後、室温まで加温する。

得られる混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を
食塩水で洗浄し、乾燥した後減圧濃縮する。得られるオ
イルをシリカゲルのクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル（１５：１）コで精製して、８
−クロロ−２，２−ジブチル−３，４−ジヒドロ−５−
メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−１，１−ジオ
キシド（１，０８ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１１０〜１１１℃ １Ｒ（ＣＨＣＩ　３）　　二　２９５２．　１５ｇ３．
　１４５９．　１２９４　　ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣ１３，
ｌ；　）　’　０．９６　（６Ｈ９ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
１．２０−１７０　（１０Ｈ，ｍ＞、　１．９７−２．
１５　（２Ｈ，ｍ）、　２．２０（２Ｈ，ｔ、、Ｃ６Ｈ
ｚ）、　　２．７６　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６）１ｚ）、
　　３．８６（３Ｈ，ｓ）、　６．８５　（ＩＨ，ｄＪ
＝８Ｈｚ）、　７．３５　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ：８Ｈｚ＞ 製造例９ ８−クロロ−２，２−ジブチル−３，４−ジヒドロ−５
−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−１，１−ジ
オキシド（５４０ｍｇ）の８５％ギ酸（３ｍＱ　）水溶
液とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＱ　）の混
液中水溶液に１０％パラジウム戻素Ｃ３，２０ｇ）を窒
素ガス雰囲気中で加える。得られる混合物を２．５時間
還流した後、室温まで冷却し、濾過する。触媒をジエチ
ルエーテルで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、ＩＮ塩酸
、水および炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄する。

有機層を集め、乾燥し、減圧下濃縮して、２，２−ジブ
チル−３゜４−ジヒドロ−５−メトキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾチオビラン−１，１−ジオキシド（３９０ｍｇ　）
を得る。

ｍｐ：６３−６５℃ ＩＲ（ＣＨＣＩ３）　　　：　　２９５０．　　１５９
５．　　１４６３．　　１２８０゜１２６２　ｃｒｎ−
” ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　Ｓ　）　：　０．９４　（６Ｈ
，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．１８−１．６８　（１０Ｈ
，ｙ＋）、　１．９４−２．１４　（２Ｈ，ｍ＞、　２
．２６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．７７　（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．８８（３Ｈ，ｓ）、　６．
９６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　７．３８　（ＬＨ
，ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．５５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞
製造例１０ 製造例５と同様な方法により、２．２−ジブチル−３，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾチオ
ビラン−１，１−ジオキシドを得る。

ｍｐ　：　１１１　１１２℃ ＩＲ（ＣＨＣＩ３）　：　３３５０．１６００．１５８
５．１４５５゜１２７８　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，８＞　：　０１９４　（６）ｔ、
ｔ、Ｊ＝６１（ｚ）、　Ｃ１６−１，７５（１０８，ｍ
）、　１．９０−２．１８　（２Ｈ，ｍ＞、　２．２８
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．７８　（２）１．ｔ
、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　３．８７（ＩＨ，ｓ）、　６．８８
　（ＩＩ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　７．２４　（ＩＨ，ｔ
。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞
実施例１ 水素化ナトリウム（２，２０ｇ　、　６０％才イル分散
液、ジエチルエーテルで洗浄）の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１３０ｆｆｌＱ　）中懸濁液に６−ヒド
ロキン−１−メチル−２−ペンチルベンズイミダゾール
（１０，９３ｇ）を４〜６℃で加える。該混合物を室温
で２時間攪拌し、水浴中で冷却する。

該冷混合物に２−クロロメチルキノリン（９，３４ｇ＞
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０１１１１１）溶
液を同温度で滴下する。該混合物を水浴中で３時間、室
温で１時間それぞれ攪拌し、次いで攪拌下水（２３ｏｍ
ａ　）を滴下する。固体を濾取し、水洗（５００ｍＱ　
）　シた後、酢酸エチルで処理する。酢酸エチル居を濾
過し、未知物質を除去する。濾液にｎ−ヘキサン（１，
２ｉを加熱下に加える。得られる溶液を室温で放置する
。固体を濾取し、酢酸エチルとｎ−ヘキサン（１：５）
の混液で洗浄して、２−［６−［（１−メチル−２−ペ
ンチル）ベンズイミダゾリル］オキシメチル］キノリン
（１３，１５ｇ）を得る。

ｍｐ　ニー　１０１−１０２℃ ＩＲ（ＣＨＣＩ３）　ｉ　３２８０．２９５２．１６２
０．１６００゜１４８０　ｃｍ”” ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｓ　＞　’　０．９１　（３Ｈ１
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３０−１．５０　（４Ｈ，ｍ）
、　１．７６−１．９４　（２Ｈ，ｍ）、　２．８３（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．６３　（３１，ｓ）、
　５．４５　（２Ｈ，ｓ）。

６．９０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．００　（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝２゜８Ｈｚ＞、　７．５１−７．７８
　（４Ｈ，ｎ＋）、　７．８３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ＞、　８．０９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、　８．１９　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ４Ｈｚ） 実施例２ 実施例１と同様な方法により、２−［６−［（１−へキ
シル−２−メチル）ベンズイミダゾリル］オキシメチル
コキノリン・２塩酸塩を得る。

ｍｐ　：　２１６−２１８℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　　：　　２９００．　１６３０．
　１６０７．　１５６０゜１５３８　ｃｒｎ−’ ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ、８　）　’　０．９０　（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．２０−１．５５　　（６Ｈ，
ｍ＞、　　　１．８１−２．０３　　（２Ｈ，ｍン、　
　　２．９０＜３）１．ｓ）、　４．４９　（２１（、
ｔ、Ｊ＝７１（ｚ）、　５．９３　（２）１．ｓ）。

７．５２　＜１）１．ｄｄ、Ｊ＝２．８１（ｚ）、　７
．７５−７．８０　（２Ｈ。

ｍ＞、　８．０２　（ＬＨ，ｔｊ＝８Ｈｚ）、　８．１
８−８．２８　（２）１゜ｍ）、　８．３９　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　８．４８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　９．２３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞
実施例３ 実施例１と同様な方法により、２−［［３−へブチル−
２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン−６−イルコオキシメチ
ルコキノリン・塩酸塩を得る。

ｍｐ　：　１４３　１４４℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　’　１７００．１４９７　ａｍ”
−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　０．８８　（３８
，ｔ、ＪニアＨｚ）、　１．１５−１．４５　（８Ｈ，
ｎ＋）、　　１．６０−１．８０　（２Ｈ，ｍ）、　　
３．９８（２８，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．７４　（
２８，ｓ）、　　７．２０−７．３４＜２Ｈ，ｍ）、　
　７．４６　　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２）１ｚ）、　　８．
００　　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　　８．１７−８．２５　（２Ｈ，ｍ＞
、　　８．３５−８．４２（２Ｈ，ｍ）、　　９．１８
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例４ 実施例１と同様な方法により、２’−［（２゜２−ジブ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオビラン
−１，１−ジオキシド−５−イル）オキシメチル］キノ
リンを得る。

ｒａｐ　：　１１９−１２０℃ ｌ ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　：　２９５０．１５９７．１４４
９．１２８０　ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０
．９４　（６Ｈ，ｔ、Ｊ：６Ｈｚ）、　１．２０−１．
７０　（１０Ｈ，ｍ）、　１．９５−２．１８　（２Ｈ
，ｍ＞、　２．３１（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．
９３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　５．４２（２Ｈ，
ｓ＞、　７．０５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．
３４　（ＬＨ，ｔ。

Ｊ４８Ｈｚ）、　７．０３−７．１５　（３Ｈ，ｍ＞、
　７．７７　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ＞、　７．８５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、　８．０８　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　８．２２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）特許出願人　　藤沢薬品工業株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは式▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を意味する） で示される化合物および医薬として許容されるその塩。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは式▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基を意味する）で示される化合物または医薬
   として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬
   組成物。