JPH0210840B2

JPH0210840B2 -

Info

Publication number: JPH0210840B2
Application number: JP55134192A
Authority: JP
Inventors: Uisunaa Kareru; Wai Aaru Tsuai Tomasu
Original assignee: Advance Biofactures Corp
Current assignee: Advance Biofactures Corp
Priority date: 1979-09-28
Filing date: 1980-09-25
Publication date: 1990-03-09
Also published as: JPS5657800A; JPH0276897A; DE3071409D1; CA1159050A; EP0027023B1; US4259240A; EP0027023A1; JPH0372240B2; ATE17856T1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一定のフリル中間体の製造および上記
中間体からの合成カルデノライド
（cardenolides）およびそれらの異性体の合成に
関する。カルデノライドは種々な心臓病に悩まされる
人々を処置するために使用できまた使用されてい
る芳香族化合物である。これらの材料は、配糖体
の混合物であり、加水分解したときアグリコンの
混合物、例えばジギトキシゲニン、ジゴキシゲニ
ン、ジトキシゲニン、およびカルデノライドでも
ある他の多くの化合物を提供するジギタリスを含
む。これらの物質は骨格構造中に、ヒドロキシル
基の位置を除いて、それらが全て23個の炭素原子
を有し、シス―デカリン型のものであることで一
致している。それらは全てステロールであり、縮
合した追加の５員環を有する飽和フエナンスレン
環系の存在を構造的特長として有している。カル
デノライドの識別しうる構造上の特徴はC₁₄での
β指向ヒドロキシ基があり、前述した如く５員
α，β―不飽和ラクトン環があることにある。前
述した如く、化合物はシス―デカリン系のもので
あり、核間メチル基および側鎖はβ指向してお
り、Ｂ／Ｃ環構造はトランスであるが、一方Ｃ／
Ｄ構造はC₁₄がβ配置を有するからシスである。
これは構造的に式（）に示す、これはジギトキ
シゲニンを表わす。ジゴキシゲニンおよびジトキシゲニンはそれぞ
れ12炭素および16炭素上に追加のヒドロキシル基
を有する。カルデノライドのフリル誘導体は従来天然産カ
ルデノライドの水素化物還元によつて得ていた。
天然産カルデノライドから得られるこれらの誘導
体は式（）に示す構造式を有する。これらのフリル誘導体をそれぞれ過酸またはＮ
―ブロモスクシンイミドで酸化すると選択的に下
記（）および（）の型のラクトンを生成し
た。

【式】

【式】（テトラヘドロンレターズ第30巻第3617頁1966年
のジエイ・エム・フアランド、ワイ・レフエブ
レ、アール・デーエンギー、およびケイ・ウイー
スナーの論文参照）。本発明の主目的は続いて合成カルデノライドお
よびそれらの異性体を製造するのに有用なフリル
中間体の合成法を提供することにある。本発明の第二の目的は上記フリル中間体を上記
合成カルデノライドおよびそれらの異性体の製造
に使用することにある。本発明の別の目的はジギトキシゲニンおよびそ
の異性体の全合成を提供することにある。本発明の更に別の目的は以下の説明から明らか
となるであろう。本発明のフリル誘導体は式（）で示す構造を
有する。例としてのフリル中間体は式（）で示され
る。本発明によれば、かかる中間体の合成は、式
（）で示す適当な17位ステロイド系ケトンをアルカリ
またはアルカリ土類金属β―フリル化合物例えば
β―フリルリチウムで処理して下記式（）を有する三級カルビノールを形成させる工程を含
む。このアリル系アルコールを次いでアセチル化
し、立体特異性アリル位置転位させて式（）で示される化合物を生成させる。この化合物
（）を次いで水素化してフリル中間体を形成さ
せる。この方法でフランは配置中に立体特異的に
挿入される、これは強心剤材料に変換しうるもの
であるために有していなければならない。同時に
C₁₅β―ヒドロキシル基はCDトランスを要求され
るCDシス配置に変えるためおよびカルデノライ
ドに必要なC₁₄β―ヒドロキシ基の導入のためのル
ートを提供する。 17―ステロイド系ケトンは当業界で知られてお
り、テストステロンまたは他の良く知られている
ステロイドから容易に作ることができる（マツキ
ーレン等のジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサイ
エテイ1963年第5996頁；ダニールソン等のジヤー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー1962
年第237巻第3657頁；ケリー等のジヤーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサイエテイ1969年第416頁参
照）。以下の説明はフリル中間体の製造に有用なステ
ロイド系ケトンの製造の11工程法を示す。 (1) 市販のテストステロン（25ｇ）をエタノール
（400ml）およびジオキサン（100ml）中に溶解
した。水（20ml）中の水酸化カリウム（1.5ｇ）
の溶液を加えて溶液のPHを10.5にした。炭酸カ
ルシウム（３ｇ）上の10％パラジウムを加え
て、水素の吸収がもはやなくなるまで大気圧下
で懸濁液を水素化した。触媒をセライトパツド
を通して別し、溶媒を減圧下に蒸発させて黄
色味のガムを得た。生成物アルコールを氷水を
加えて結晶化させ、アセトン―ヘキサンから再
結晶した。収量は24.1ｇであつた（収率96.4
％、融点137〜140℃）。 (2) アルコール（24ｇ、82モル）を乾燥塩化メチ
レン（500ml）中に溶解した。ジヒドロピラン
（14ｇ）を加え、続いてピリジニウムｐ―トル
エンスルホネート（2.5ｇ）を加えた。４時間
後溶液を蒸発させて小容量にし、次いでエーテ
ル（１）で稀釈した。エーテル溶液を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
させてガムとして生成物ケトンを得た、これを
ヘキサンで０℃で粉砕して結晶化させた（収量
30.1ｇ、収率96.3％、融点83〜85℃）。 (3) かく形成させたケトン（30ｇ）を無水ベンゼ
ン（150ml）に溶解し、sec―ブチルアルコール
（450ml）を加えた。次にアルミニウムｔ―ブチ
レート（ｔ―ブチルアルコール中80％、35ｇ）
を加え、懸濁液を15分間還流加熱した。次に反
応混合物を氷水中に加え、形成した固体を１：
３塩化メチレン―エーテル（500mlずつ３回）
で抽出した。一緒にした有機抽出液を飽和塩化
アンモニウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発させて化合物4aと4b
の混合物を得た。混合物を溶媒としてエーテル
―ヘキサン３：７を用いて短いカラムクロマト
グラフイで分離し、一つが148〜150℃の融点を
有し、他が129〜130℃の融点を有する二つの化
合物を得た、合計の収率は94.5％であつた。 (4) 乾燥塩化メチレン中の第二の化合物（19ｇ）
を三酸化クロムピリジン錯体の懸濁液中に烈し
く撹拌しながら加えた。反応が完了するまで
（20分）撹拌を続けた。溶媒を傾瀉し、錯体を
更に塩化メチレン（200mlずつで２回）で洗浄
した。次いで溶媒を減圧下に小容量になるまで
除去し、エーテル（800ml）で稀釈した。エー
テル層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、続い
て食塩水で洗浄した。全有機抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発させてガム（18ｇ）
として前工程からケトンを生成した。この材料
は精製することなく直接使用し、上記二つの化
合物の混合物に還元した。 (5) 第一の化合物（1.03ｇ）を乾燥ジオキサン
（50ml）中に溶解し、窒素雰囲気下に水素化ナ
トリウム（360mg、油中57％分散液）を加えた。
懸濁液を４時間還流下撹拌加熱し、次いで冷却
させた。臭化ベンジル（560mg）を加え、還流
を更に２時間続けた。懸濁液を焼結ガラスロー
トを介して過し、液を減圧下蒸発させてガ
ムとして生成物を得た。この材料は精製するこ
となく、次の反応のため直接使用した（1.1
ｇ）。 (6) 上記(5)からの粗製生成物（1.1ｇ）をメタノ
ール（150mg）中の２％塩酸中に溶解し、１時
間撹拌した。溶液を10％水酸化ナトリウムで中
和し、メタノールの容量を減圧下に減少させ
た。水性残渣を次いで１：３塩化メチレン―エ
ーテルで（100mlずつ３回）抽出した。一緒に
した有機抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発させて生成物アルコール
（900mg）を得た。 (7) アルコール（13ｇ）を乾燥塩化メチレン
（200ml）中に溶解し、室温度で乾燥塩化メチレ
ン（800ml）中の三酸化クロムピリジン錯体
（50ｇ）の懸濁液中に急速に撹拌しつつ加えた。
撹拌を更に20分続け、溶媒を傾瀉し、小容量に
なるまで溶媒を減圧下蒸発させた。エーテル
（600ml）を加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、続いて食塩水で洗浄した。乾
燥し、溶媒を蒸発させ、エタノールから結晶化
させてケトン（収量11.3ｇ、収率87.9％、融点
134〜136℃）を得た。 (8) ケトン（11ｇ）を無水ベンゼン（350ml）中
に溶解し、エチレングリコール（25ml）および
ｐ―トルエンスルホン酸（1.1ｇ）を加えた。
溶液を５時間還流下撹拌しつつ加熱し、水をデ
イーン・スターク装置によつて集めた。次に溶
液を冷却し、それを更にベンゼン（50ml）で稀
釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、続いて
食塩水で洗浄した。乾燥し、ベンゼンを蒸発さ
せ、エーテル―ヘキサンから結晶化させて融点
95〜97℃の生成物（97％）を得た。 (9) かく形成させたアセタール（12ｇ）を新たに
蒸溜したテトラヒドロフラン（30ml）中に溶解
した。ピリジニウムブロマイドパーブロマイド
（10ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中
に溶解し、これを窒素雰囲気下溶液に加えた。
溶液を１時間撹拌した、その後沈澱が生じ、反
応混合物の色が淡くなつた。懸濁液に沃化ナト
リウム（7.5ｇ）を加え、撹拌を更に15分間続
けた。次いで溶液をエーテルで稀釈し、飽和チ
オ硫酸ナトリウムで洗浄し、次いで食塩水で洗
浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させて、ガムとし
て生成物ブロモアセタールを得た、これを水性
メタノールから結晶させた（収量11.5ｇ、収率
80.9％、融点109〜110℃）。 (10) ブロモアセタール（11.5ｇ、23ｍモル）を一
部ジメチルスルホキサイド（150ml）中に溶解
し、窒素雰囲気下でカリウムｔ―ブトキサイド
（12ｇ、98ｍモル）を加えた。懸濁液を40℃で
12時間撹拌し、形成された溶液を乾燥エーテル
（１）中に注入した。エーテルを水で洗浄し、
続いて食塩水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固させてフオ
ームの形で生成物アセタール（8.8ｇ、90％）
を得た。 (11) このアセタール（8.8ｇ）をアセトン（300
ml）に溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸（１
ｇ）を加え、続いて水（40ml）を加えた。溶液
を室温で３時間撹拌し、３：１エーテル―塩化
メチレン（１）で稀釈した。次いで溶液を飽
和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いて食塩
水で洗浄した。乾燥し、溶媒を蒸発させて白色
固体としてステロイド系ケトンを得た、これを
エーテル―ヘキサンから再結晶させた（融点
151〜153℃、7.5ｇ、95％）。かくしてフリル中間体の製造のための出発材料
として有用な生成物は、ステロイド的性質を有す
るα，β―不飽和ケトンである。前述した如く、本発明のフリル中間体は次いで
上記ケトン化合物をエーテル中でβ―フリルリチ
ウムで処理して作ることができる。ジエチルエー
テルに加えて、他のエーテル例えばジオキサンお
よびテトラヒドロフランを使用できる。これは前
記式（）の三級カルビノールまたはアリル系ア
ルコールを生成する。前述した如くこの材料を次
にアセチル化する。これは上記アルコールを無水
酢酸およびピリジンと反応させて行なうことがで
きる。次に粗製アセテートを炭酸カルシウムの存
在下に水性アセトン中で還流させることによつて
アリル位置転位させることができる。上記式
（）の形成された二級アリル系アルコールはシ
リカゲルでクロマトグラフで処理して得られる。
転位は立体特異性であり、α―側から求核的侵害
のため系の明らかな選択性にもかかわらず15β―
ヒドロキシ化合物を生ぜしめる。エタノール中で
の10％Pd―CaCO₃での二級アリル系アルコール
の水素化は立体特異性であり、飽和フリル誘導体
（融点109〜110℃）を与えた。原料ケトンからのフリル誘導体の合成におい
て、利点はその立体特異性から作られる。他の
CD―トランスステロイドを用いたとき、この化
合物はα―側からの求核性によつて侵害される。
従つてケトンをβ―フリルリチウムで処理する
と、式（）で示される如きアリル系アルコール
が得られる。このアリル系アルコール（）はβ配置にヒド
ロキシ基を有し、α配置にフリル基を有する。こ
のアリル系アルコールをアセチル化させると、ア
リル位置転位が生ずる。この転位は立体特異性で
あり、式（）中のヒドロキシル基はβにある。
この二級アリル系アルコールはなおCD―トラン
ス融合を有しており、従つてなおそれはα側から
試薬によつて侵害される。もしもここで水素化す
るとこの方法でフランは強心性化合物に要求され
る配置に立体特異的に置かれる。フリル中間体における15β―ヒドロキシ基の存
在が必要である、何故ならそれが物質の実際のカ
ルデノライドへの変換を可能にするからである。
C₁₅βOHを有しないフリル中間体の合成は役に立
たない、何故ならばそれは袋小路となり、CDト
ランスのCDシスへの変換およびC₁₄βOHの挿入
が不可能となるからである。これらはカルデノラ
イドの本質的な特徴である。本発明方法におい
て、温度に厳密な規制はない、しかしながら温度
を実施例１の第一工程において０℃〜−80℃台で
低く保つとき収量は良好となり、生成物が不純物
で汚染されることも少なくなることが判つた。フリル誘導体の更に詳細な合成を下記実施例に
示す。実施例１ｎ―ブチルリチウム（5.3ml、2.2M溶液）を、
無水エーテル（30ml）中の３―ブロモフラン
（1.87ｇ）の撹拌した溶液に−70℃で加えた、こ
の混合物を１時間撹拌した。式（）のα，β―
不飽和ケトン（２ｇ）のエーテル溶液（40ml）を
次いで滴加し、同じ温度で溶液を30分間撹拌し
た。過剰の試薬は水を徐々に加えることによつて
破壊し、混合物を５％クエン酸、５％NaHCO₃
で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥し、蒸発乾固さ
せて式（）のアリル系アルコール2.2ｇ（93％）
を得た、これは更に精製することなく次の工程に
使用した。Ｍ／ｅ＝446 I.R.（CHCl₃）νmax：3600cm^-1（OH） N.M.R.（CDCl₃）τ：2.65（ｓ，5H，ベンジル
芳香族），2.57，2.78，3.58（ブロードｓ，1H
各々，フリル），3.91（ｄ，Ｊ＝６，1H，15―
Ｈ），4.28（dd，Ｊ＝６，1H，16―Ｈ），5.52
（ｓ，2H，ベンジル），6.3（ブロードｓ，1H，
3αH），9.0（ｓ，3H，18―CH₃），8.96（ｓ，
3H，19―CH₃）。式（）のアリル系アルコール（4.46ｇ）を、
触媒量の４―ジメチルアミノピリジン（11mg）の
存在下、ピリジン（10ml）中の無水酢酸（５ml）
で室温で12時間アセチル化した。反応混合物を減
圧下50℃で蒸発乾固させて残渣をエーテルに再溶
解し、５％クエン酸、５％NaHCO₃で洗浄し、
乾燥し、減圧下蒸発乾固して定量的にアセテート
を得た、これは更に精製することなく転位させる
ため使用した。Ｍ／ｅ＝488 I.R.（CHCl₃）νmax：1728cm^-1（＞Ｃ＝Ｏ）。 N.M.R.（CDCl₃）τ：2.61（ｓ，6H，ベンジル
芳香族およびフリル），2.41，3.44（ブロード
ｓ，1H各々，フリル），7.96（ｓ，3H，アセト
キシメチル），8.72（ｓ，3H，18―CH₃），8.92
（ｓ，3H，19―CH₃）。粗製アセテート（4.65ｇ）をCaCO₃（２ｇ）の
存在下水性アセトン（200ml、25％H₂O）中で24
時間還流加熱した。反応混合物の液を減圧下蒸
発させてアセトンの大部分を除去し、粗製生成物
をエーテル中に溶解し、５％NaHCO₃で洗浄し、
無水MgSO₄上で乾燥し、蒸発乾固させた。生成
物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフイで精
製し、純粋な二級アリル系アルコール（3.8ｇ、
87％二工程で）を得た。Ｍ／ｅ＝446 I.R.（CHCl₃）νmax：3605cm^-1（OH）、アセト
キシカルボニル吸収なし。 N.M.R.（CDCl₃）：2.67（ｓ，6H，ベンジル芳香
族およびフリル），2.48，3.5（ブロードｓ，1H
各々，フリル），4.08（ｄ，Ｊ＝３，ビニルＨ），
5.47（ブロードｘ，1H，15α―Ｈ），5.51（ｓ，
2H，ベンジル），6.28（ブロードｓ，1H，3α―
Ｈ），8.71（ｓ，3H，18―CH₃），8.93（ｓ，3H，
19―CH₃）。二級アリル系アルコール（3.57ｇ）をエタノー
ル中で10％Pd／CaCO₃（357mg）を用いて室温で
水素化した。触媒はセライトを通して過によつ
て除き、液を減圧下蒸発させて生成物フリル誘
導体を得た、これをエーテル―ヘキサンから結晶
化させた、109〜110℃で溶融した（3.3ｇ、92
％）。Ｍ／ｅ＝448 I.R.（CH₃Cl₃）νmax：2.63（ｓ，6H，ベンジル
芳香族およびフラニル），2.75，3.68（ブロード
ｘ，1H各々，フラニル），2.75，3.68（ブロード
ｓ，1H各々，フラニル），5.49（ｓ，2H，ベン
ジル），5.65（ｔ，Ｊ＝７，1H，15α―Ｈ），
6.28（ブロードｓ，1H，3α―Ｈ），8.97（ｓ，
3H，19―CH₃），9.21（ｓ，3H，18―CH₃）。上記方法によつて作つた生成物フリル誘導体は
カルデノライドおよびそれらの異性体を作るのに
有用である。かかる製造における第一工程は最終
的にｎ―カルデノライドを得るため過酸によつて
フリル誘導体を酸化することか、最終的にカルデ
ノライド異性体を形成するためＮ―ブロモスクシ
ンイミド等の如き材料でフリル誘導体を酸化する
ことにある。基の酸化は構造的に下記に示す、式中Ａは原料
フランを表わす。酸化は束縛の少ないα位で求電子性の侵害およ
び続く残存α場での求核的侵害として表わしう
る。過酸酸化は中間体Ｂを経由して進行し、これが
更に酸化を受けてヒドロキシラクトンＣとなると
信ぜられる。この最後の化合物はNaBH₄で容易
に還元されて不飽和ラクトンＤになしうる。Ｎ―
ブロモスクシンイミドの場合、中間体Ｅに導き、
これがHBrの除去によつてラクトンＦを生成す
る。これらの反応の収率は、過去における天然カ
ルデノライドの水素化物還元によつてフリル誘導
体を得るときに達成された収率を越えた著しい改
良を示す。以下にこれが達成できた方法を示す。フリル誘導体をクロロホルム、酢酸および酢酸
ナトリウムの混合物中でｍ―クロロ過安息香酸で
処理した。殆ど対応するヒドロキシラクトンを含有する粗
製酸化生成物を単離することなく、直ちに二相系
（CH₂Cl₂―H₂O）中で室温で水素化硼素ナトリウ
ムで３時間還元した。シリカゲルでクロマトグラ
フイ後、純粋の油状ラクトン生成物を約87％の収
率で得た。ピリジン中で塩化メシルでのラクトン
の処理は式（Ｘ）の結晶不飽和生成物約85％を生
じた（融点151〜152℃）。 14―15不飽和化合物を特別に生ずる15β―ヒド
ロキシルの除去は本発明の重要な部分である。
C₁₅βヒドロキシルが存在しないとき、二重結合の
形成は可能とならない。 14―ヒドロキシル官能基の導入は、ステロイド
第３巻第593頁（1964年）にエンゲルおよびバツ
ハにより発表された方法の改変法によつて行な
う。オレフインを酢酸―水―アセトン混合物でＮ
―ブロモアセトアミドで臭素化し、粗製反応生成
物を塩化メチレン、メタノールおよび酢酸カリウ
ムの混合物中でRa―Niと共に撹拌する。これら
の条件の下で反応はレジオおよびステレオ特異性
であり、エーテル―クロロホルムから結晶させた
後約78％の収率で３―ベンジルジギトキシゲニン
（融点152〜153℃）を与える。最後にエタノール
―ベンゼン混合物中でPd―活性炭上でのベンジ
ル基の水素添加分解は、結晶（融点253〜255℃）
ジギトキシゲニン約93％を生ずる。これは混合融
点、薄層クロマトグラフイ（T.L.C）および全て
のスペクトルデータによつて天然の化合物と同一
であつた。ジギトキシゲニン異性体を合成するため、フラ
ン中間体をＮ―ブロモスクシンイミドで、酢酸ナ
トリウム、水およびジオキサンの混合物中で酸化
することができる。粗製酸化生成物は少量の臭素
化材料を還元するため酢酸中の亜塩で処理する。
純粋の油状ラクトンが約83％の収率でシリカゲル
のクロマトグラフイで単離される。この15β―ヒ
ドロキシラクトンの所望最終生成物異性体への変
換は上記の油状異性体ラクトンのジギトキシゲニ
ンへの変換と正確に同じ方法で行なう。油状ラクトンの脱水は約87％の収率で式（XI）
の結晶ラクトン（融点159〜160℃）を生ずる。この材料のヒドロキシル化は、約75％の収率で
式（XII）のベンジルヒドロキシラクトン（融点
130〜131℃）を与える。最後に、最後の誘導体の水素添加分解は、約90
％の収率で式（）の全合成ジギトキシゲニン
異性体を与える。この異性体は全ての点において、天然ジギトキ
シゲニンから作つた同じ材料と同一であつた。こ
こに示した簡単な合成操作は、その治療パラメー
ターにおいて更に改良を達成させる目的で、カル
デノライド分子の系統的操作の有効な基礎を形成
すると信ずる。例えば上述した如く、一度フリル誘導体が得ら
れると、フランを所望のラクトンに変えられる。
上掲の如く、これは異性体を得るためｎ―強心剤
化合物またはｎ―ブロモ―スクシンイミドに対し
任意の過酸を使用して酸化することによつて行な
われる。異性体の場合、ブロモニウムイオンを発
生する任意の試薬で充分である。従つてCD―トランス環系の有利な反応性を利
用し、次いでトランスをシスの形に変えることが
できる。天然産カルデノライドはシスオイドであ
る。最終工程はトランスをシスの形に変えることに
ある。本発明方法によれば、好適な置換基を使用
することによつて広い範囲にわたる種々の所望の
カルデノライドを作ることができる。ヒドロキシ
ル基は最終工程によつて―14β―位に移動した。以下の実施例はジギトキシゲニンおよびその異
性体の形成を示す。実施例２クロロホルム（６ml）中の式（）のフリル誘
導体（134.4ｇ）、酢酸ナトリウム（61.5mg）およ
び酢酸（45mg）の混合物をｍ―クロロ過安息香酸
（114mg）で処理し、室温で２時間撹拌した。次い
でクロロホルム（10ml）を加え、混合物を５％
Na₂SO₃、５％NaHCO₃で洗浄し、無水MgSO₄
で乾燥し、蒸発乾固した。かくして得られた粗製
ヒドロキシラクトンをCH₂Cl₂―H₂O混合物
（CH₂Cl₂30ml、H₂O6ml）中でNaBH₄（57mg）で
室温で３時間還元した。次いで混合物を５％クエ
ン酸で酸性にし、エーテルで抽出し、エーテル抽
出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固
した。この材料を分取TLCで精製して純粋の油
状15β―ヒドロキシラクトン97.5mg（87％）を得
た。Ｍ／ｅ＝464 I.R.（CHCl₃）νmax：3610，3480（OH），1785，
1750cm^-1（＞Ｃ＝Ｏ）。 N.M.R.（CDCl₃）τ：2.64（ｓ，5H，ベンジル
芳香族），4.11（ブロードｓ，1H，22―Ｈ），
5.23（ブロードｓ，2H，21―Ｈ），5.48（ｓ，
2H，ベンジル），5.62（ｔ，Ｊ＝７，1H，15α
―Ｈ），6.27（ブロードｓ，1H，3α―Ｈ），8.97
（ｓ，3H，19―CH₃），9.09（ｓ，3H，18―
CH₃）。ピリジン（２ml）中の15β―ヒドロキシラクト
ン（185.6mg）を塩化メシル（55mg）と60℃で４
時間撹拌し、続いて減圧下に蒸発乾固した。残渣
をエーテルに溶解し、５％クエン酸、５％
NaHCO₃で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥し、蒸発
乾固した。粗製材料を分取TLCで精製し、純粋
の不飽和ラクトン（）（152mg、85％）を得た、
これをエーテル―ヘキサンで結晶化した。融点
151〜152℃。Ｍ／ｅ＝446 I.R.（CHCl₃）νmax：ヒドロキシ吸収なし、
1784，1750cm^-1（＞Ｃ＝Ｏ）。 N.M.R.（CDCl₃）τ：2.64（ｓ，5H，ベンジル
芳香族），4.11（ｔ，Ｊ＝１，1H，22―Ｈ），
4.77（ｄ，Ｊ＝２，1H，15―ビニル），5.25（ｄ，
Ｊ＝２，2H，21―Ｈ），5.49（ｓ，2H，ベンジ
ル），6.28（ブロードｓ，1H，3α―Ｈ），9.01
（ｓ，3H，19―CH₃），9.18（ｓ，3H，18―
CH₃）。アセトン（３ml）中の純粋のラクトン（89.5
mg）、酢酸（18mg）および水（0.3ml）の混合物を
室温で30分Ｎ―ブロモ―アセトアミド（34.5mg）
と共に撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂で稀釈し、
５％Na₂SO₃で洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥し、
室温で減圧下蒸発乾固させた。残渣をCH₂Cl₂と
CH₃OHの１：１混合物（４ml）中に再溶解し、
酢酸カリウム（30mg）の存在下１時間Ra―Ni
（３ｇ）と共に室温で撹拌した。Ra―Niを別
し、液を水洗し、無水MgSO₄上で乾燥し、蒸
発乾固した。粗製生成物を分取TLC精製し、エ
ーテル―CHCl₃から結晶化させて純粋のベンジル
ジギトキシゲニン（84mg、78％、融点152〜153
℃）を得た。Ｍ／ｅ＝464 I.R.（CHCl₃）νmax：3600，3450（OH），1748
cm^-1（＞Ｃ＝Ｏ）。 N.M.R.（CDCl₃）τ：2.65（ｓ，5H，ベンジ
ル），4.13（ｔ，Ｊ＝２，1H，22―Ｈ），5.12
（ｔ，Ｊ＝２，2H，21―Ｈ），5.5（ｓ，2H，ベ
ンジル），6.23（ブロードｓ，1H，3α―Ｈ），
9.03（ｓ，3H，19―CH₃）9.11（ｓ，3H，18―
CH₃）。ベンジルジギトキシゲニン（93mg）をエタノー
ル―ベンゼン混合物（エタノール16ml、ベンゼン
４ml）中に溶解し、大気圧で10％Pd／Ｃ（18.6mg）
で室温で３時間水素化した。続いてセライトを通
して過した。液を減圧下蒸発させて合成ジギ
トキシゲニン（70mg、93％）を得た。これをエー
テル―クロロホルムから結晶化させた。融点253
〜255℃。合成ジギトキシゲニンは、全てのスペクトルデ
ータ、TLCにおいて天然のジギトキシゲニンと
一致し、また融点降下も与えなかつた。Ｍ／ｅ＝374 I.R.（CHCl₃）νmax：3610，3455（OH），1783，
1748cm^-1（＞Ｃ＝Ｏ）。 N.M.R.（CDCl₃）τ：4.11（ｔ，Ｊ＝２，1H，
22―Ｈ），5.08（ｔ，Ｊ＝２，2H，21―Ｈ），
5.85（ブロードｓ，1H，3α―Ｈ），9.01（ｓ，
3H，19―CH₃），9.1（ｓ，3H，18―CH₃）。実施例３フリル誘導体（）（179.2mg）、酢酸ナトリウ
ム（56mg）、水（0.4ml）、およびジオキサン（８
ml）の混合物を、室温で10分内にもはや脱色がな
くなるまで少しずつＮ―ブロモスクシンイミド
（合計で121mg）で処理した。混合物を次いでエー
テル（20ml）で稀釈し、５％Na₂SO₃で洗浄し、
５％NaHCO₃で洗浄した。乾燥し、蒸発乾固し
た。残渣を酢酸（３ml）中に溶解し、室温で30分
間亜鉛（1.5ｇ、30メツシユ）と共に撹拌した。
通常の方法で処理した後得られた粗製生成物を分
取TLCで精製し、純粋の油状15β―ヒドロキシラ
クトン（155mg、83％）を得た。Ｍ／ｅ＝464 I.R.（CHCl₃）νmax：3610，3470（OH），1752
cm^-1（＞Ｃ＝Ｏ）。 N.M.R.（CDCl₃）τ：2.69（ｓ，5H，ベンジル
芳香族），2.86（ブロードｓ，1H，22―Ｈ），
5.25（ブロードｓ，2H，23―Ｈ），5.53（ｓ，
2H，ベンジル），5.72（ｔ，Ｊ＝７，1H，15α
―Ｈ），6.28（ブロードｓ，1H，3α―Ｈ），9.0
（ｓ，3H，19―CH₃），9.17（ｓ，3H，18―
CH₃）。ピリジン（２ml）中の15β―ヒドロキシラクト
ン（139.5mg）を、室温で塩化メシル（42mg）で
処理し、続いて60℃で４時間撹拌処理した。反応
混合物を実施例２の結晶ラクトンの製造において
既に述べた方法で処理した。得られた粗製生成物
を分取TLCで精製し、エーテル―ヘキサンで結
晶化して純粋の結晶不飽和ラクトン（116mg、87
％、融点159〜160℃）を得た。Ｍ／ｅ＝446 I.R.（CHCl₃）νmax：ヒドロキシ吸収なし、
1755cm^-1（＞Ｃ＝Ｏ）。 N.M.R.（CDCl₃）τ：2.65（ｓ，5H，ベンジル
芳香族），2.81（ｔ，Ｊ＝２，1H，22―Ｈ），
4.76（ｄ，Ｊ＝２，1H，15―ビニル），5.2（ｔ，
Ｊ＝２，2H，23―Ｈ），5.5（ｓ，2H，ベンジ
ル），6.26（ブロードｓ，1H，3α―Ｈ），9.01
（ｓ，3H，19―CH₃），9.23（ｓ，3H，18―
CH₃）。酸性にした水性アセトン（酢酸27mg、アセトン
4.5ml、H₂O0.45ml）中の結晶ラクトン（134mg）
を室温で30分間Ｎ―ブロモアセトアミド（52mg）
と共に撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂で稀釈し、
５％Na₂SO₃で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥し、室
温で蒸発乾固させた。残渣をCH₂Cl₂とCH₃OHの
１：１混合物（４ml）に再溶解し、室温でRa―
Niと共に撹拌した。分取TLCは純粋のイソラク
トン（105.5mg、75％、融点130〜131℃）を得た。Ｍ／ｅ＝448 I.R.（CHCl₃）νmax：3605cm^-1（OH）。 N.M.R.（CDCl₃）τ：2.67（ｓ，6H，ベンジル
芳香族およびフリル），2.8，3.53（ブロードｓ，
1H各々，フリル），5.51（ｓ，2H，ベンジル），
6.28（ブロードｓ，1H，3α―Ｈ），9.04（ｓ，
3H，19―CH₃），9.28（ｓ，3H，18―CH₃）。ヒドロキシイソラクトン（170mg）をベンジル
ジギトキシゲニンの水素添加分解について説明し
たのと正確に同じ方法で水素化してジギトキシゲ
ニン異性体（50mg、90％）を得た、これをエーテ
ル―クロロホルムで結晶化させた、融点101〜103
℃。合成化合物は全ての点で同じ構造の前述した
材料と同じであつた。Ｍ／ｅ＝374 I.R.（CHCl₃）νmax：3610，3445（OH），1747
cm^-1（＞Ｃ＝Ｏ）。 N.M.R.（CDCl₃）τ：2.67（ブロードｓ，1H，
22―Ｈ），5.17（ｄ，Ｊ＝２，2H，23―Ｈ），
5.83（ブロードｓ，1H，3α―Ｈ），9.03（ｓ，
3H，19―CH₃），9.16（ｓ，3H，18―CH₃）。上述した実施例および説明は本発明の目的たる
合成を示している。同じ化学的方法を行なうため
本発明の範囲内で種々な他の試薬を使用すること
ができる。

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) α，β―不飽和ステロイド系17ケトンを
アルカリまたはアルカリ土類金属β―フリル化
合物と反応させてCD―トランスオイドアリル
系アルコールを形成させ、 (b) 上記アルコールをアセチル化し、形成された
アセテートを立体特異性アリル位置転位させて
CD―トランスオイド15β―ヒドロキシル化合物
を生成させ、 (c) 上記15β―ヒドロキシル化合物を水素化して
17β―フリル，15β―ヒドロキシル中間体を形
成させることを特徴とするカルデノライドまたはそれらの
異性体の全合成に好適な17β―フリル，15β―ヒ
ドロキシル中間体の製造法。２上記α，β―不飽和ステロイド系ケトンが構
造式を有する特許請求の範囲第１項記載の方法。３上記β―フリル化合物がβ―フリルリチウム
である特許請求の範囲第１項記載の方法。４上記CD―トランスオイドアリル系アルコー
ルが構造式を有する特許請求の範囲第１項記載の方法。５上記CD―トランスオイド15β―ヒドロキシル
化合物が構造式を有する特許請求の範囲第１項記載の方法。６上記アセチル化を、CD―トランスオイドア
リル系アルコールを無水酢酸およびピリジンと反
応させることによつて行う特許請求の範囲第１項
記載の方法。７上記アリル位置転位を、炭酸カルシウムの存
在下水性アセトン中で上記アセチル化工程で生成
させたアセテートを還流することによつて行う特
許請求の範囲第１項記載の方法。８上記水素化工程をエタノール中で室温で10％
のPd／CaCO₃を用いて行う特許請求の範囲第１
項記載の方法。９上記17β―フリル，15β―ヒドロキシル中間
体が構造式を有する特許請求の範囲第１項記載の方法。１０上記CD―トランスオイドアリル系アルコ
ールが始めβ配置にヒドロキシル基を、α配置に
フリル基を有し、上記アリル位置転位および水素
化後上記フリル基がβ配置にある特許請求の範囲
第１項記載の方法。１１ (a) α，β―不飽和ステロイド系17ケトン
をアルカリまたはアルカリ土類金属β―フリル
化合物と反応させてCD―トランスオイドアリ
ル系アルコールを形成させ、 (b) 上記アルコールをアセチル化し、形成された
アセテートを立体特異性アリル位置転位させて
CD―トランスオイド15β―ヒドロキシル化合物
を生成させ、 (c) 上記15β―ヒドロキシル化合物を水素化して
17β―フリル，15β―ヒドロキシル中間体を形
成させ、 (d) 上記17β―フリル，15β―ヒドロキシル中間
体を酸化してカルデノライドを生成させることを特徴とするカルデノライドの製造法。１２上記酸化工程を過酸を用いて行う特許請求
の範囲第１１項記載の方法。１３上記過酸がｍ―クロロ過安息香酸である特
許請求の範囲第１２項記載の方法。１４上記酸化工程をブロモニウムイオンを発生
する試薬を用いて行い、上記ｎ―カルデノライド
の異性体を形成する特許請求の範囲第１１項記載
の方法。１５上記試薬がＮ―ブロモスクシンイミドであ
る特許請求の範囲第１４項記載の方法。