JPH02115199A - Ｈｉｖ抗体と免疫化学的に反応する合成ポリペプチド - Google Patents
Ｈｉｖ抗体と免疫化学的に反応する合成ポリペプチドInfo
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- JPH02115199A JPH02115199A JP1234520A JP23452089A JPH02115199A JP H02115199 A JPH02115199 A JP H02115199A JP 1234520 A JP1234520 A JP 1234520A JP 23452089 A JP23452089 A JP 23452089A JP H02115199 A JPH02115199 A JP H02115199A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗＋＋１Ｖ抗体と免疫化学的に反応する合成
ポリペプチドに係る。
ポリペプチドに係る。
本発明はまた、被検体液中のＨＴＶまたは抗ＨＩＶの検
出方法、並びに、該検出方法に使用される免疫化学的試
薬及び検査キットに係る。
出方法、並びに、該検出方法に使用される免疫化学的試
薬及び検査キットに係る。
ヒト免疫不全ウィルス１型（ＨＩＶ−１）は一般に、「
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）Ｊの病原体と考えら
れている。
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）Ｊの病原体と考えら
れている。
近年ＨＩＶは非常な勢いで蔓延しており、その蔓延は今
後も更に拡大すると予想される。感染個体の治療は勿論
重要であるが、非感染個体への伝染を予防することはい
っそう重要である。ウィルス及びＡＩＤＳ疾患の発生及
び蔓延（ｏｒｉｇｉｎ ａｎｄ ５ｐｒｅａｄ）に関す
る調査が多数行なわれはしたが、多くの問題が未解決の
ままである。これらの問題の１つは、感染を早期診断で
きる特異性及び感度にすぐれた方法が存在しないことで
ある。
後も更に拡大すると予想される。感染個体の治療は勿論
重要であるが、非感染個体への伝染を予防することはい
っそう重要である。ウィルス及びＡＩＤＳ疾患の発生及
び蔓延（ｏｒｉｇｉｎ ａｎｄ ５ｐｒｅａｄ）に関す
る調査が多数行なわれはしたが、多くの問題が未解決の
ままである。これらの問題の１つは、感染を早期診断で
きる特異性及び感度にすぐれた方法が存在しないことで
ある。
ＨＩＶの一般構造は、脂質含有被膜即ちエンベロープで
包囲されたリボ核タンパク質コアから成る。
包囲されたリボ核タンパク質コアから成る。
）１１Ｖのゲノムは主として３つの領域、即ち構造タン
パク質の情報を含むｇａｇ領域及びｅｎｖ領域とウィル
スＲＮ＾依存性Ｄ Ｎ Ａポリメラーゼ（逆転写酵素）
、プロテアーゼ及びエンドヌクレアーゼに関する情報を
含む四重領域とから成る。ＨＩＶのｐｏｌ領域のタンパ
ク産物は６６７５１キロダルトン（ｐ６６１５１）、３
２キロダルトン（ｐ３２）及び３４キロダルトン（ｐ３
４）の３つの酵素活性クンバク質である。
パク質の情報を含むｇａｇ領域及びｅｎｖ領域とウィル
スＲＮ＾依存性Ｄ Ｎ Ａポリメラーゼ（逆転写酵素）
、プロテアーゼ及びエンドヌクレアーゼに関する情報を
含む四重領域とから成る。ＨＩＶのｐｏｌ領域のタンパ
ク産物は６６７５１キロダルトン（ｐ６６１５１）、３
２キロダルトン（ｐ３２）及び３４キロダルトン（ｐ３
４）の３つの酵素活性クンバク質である。
ＨＩＶ−１のこれらのタンパク質は多くの研究の対象と
なったが、これらのタンパク買上の免疫優性エビ１−一
ブの所在はまだ完全には解明されていない しかしながら、ＨＩＶ感染を種々の感染期で確実に診断
できる特異性及び感度にすぐれた方法を開発するために
は、この型のウィルスの免疫優性エビ１〜−ブを同定す
ることが極めて重要である。
なったが、これらのタンパク買上の免疫優性エビ１−一
ブの所在はまだ完全には解明されていない しかしながら、ＨＩＶ感染を種々の感染期で確実に診断
できる特異性及び感度にすぐれた方法を開発するために
は、この型のウィルスの免疫優性エビ１〜−ブを同定す
ることが極めて重要である。
夫々１５個、１５個及び２０個のアミツ酸から成り第１
図、第２図及び第３図に示すアミノ酸配列を有し、旧■
抗体と閉著な免疫化学的反応性を示す３つの合成ポリペ
プチドがここに見出された。
図、第２図及び第３図に示すアミノ酸配列を有し、旧■
抗体と閉著な免疫化学的反応性を示す３つの合成ポリペ
プチドがここに見出された。
本発明はまた、ＨＩＶ抗体との免疫化学的反応性を維持
している前記ペンタデカ−、ペンタデカ−及びエイコサ
ペプチドのフラグメントに係り、また、Ｉ（ＩＶ抗体と
免疫化学的に反応する前記ペンタデカー、ペンタデカー
もしくはエイコサペプチドまたはそれらのフラグメント
を必須構成成分として含む合成ポリペプチドに係る。
している前記ペンタデカ−、ペンタデカ−及びエイコサ
ペプチドのフラグメントに係り、また、Ｉ（ＩＶ抗体と
免疫化学的に反応する前記ペンタデカー、ペンタデカー
もしくはエイコサペプチドまたはそれらのフラグメント
を必須構成成分として含む合成ポリペプチドに係る。
本発明はまた、本発明の合成ペプチドを少なくとも１つ
含有する免疫化学的試薬に係る。
含有する免疫化学的試薬に係る。
本発明はまた、本発明の合成ペプチドの少なくとも１つ
を使用した、被検体液中の抗旧■抗体の検出方法に係る
。
を使用した、被検体液中の抗旧■抗体の検出方法に係る
。
本発明はまた、本発明の合成ペプチドの少なくとも１つ
を使用した被検体液中のＨＩＶの検出方法に係る。
を使用した被検体液中のＨＩＶの検出方法に係る。
本発明はまた、本発明の免疫化学的試薬を少なくとも１
つ含有するイムノアッセイ用検査キットに係る。
つ含有するイムノアッセイ用検査キットに係る。
前記合成ペプチドは、被検体液中の）ＩＩＶまたは）Ｉ
ＩＶ抗体の存在を判定する診断方法において特に適切に
使用できることが知見された。
ＩＶ抗体の存在を判定する診断方法において特に適切に
使用できることが知見された。
天然ＨＩＶと対照的な本発明ペプチドの重要な利点は、
安全な非感染性起原に由来していることである。
安全な非感染性起原に由来していることである。
本発明の合成ペプチドは、公知の有機化学的ペプチド合
成方法の１つを用いるかまたは組換えＤＮＡ技術を用い
て製造され得る。後者の方法は、１種以上の該当ポリペ
プチドをコードするポリヌクレオチド配列を有する組換
えポリヌクレオチドを適当な微生物宿主中で発現させる
手段によって所望のポリペプチドを製造する方法である
。
成方法の１つを用いるかまたは組換えＤＮＡ技術を用い
て製造され得る。後者の方法は、１種以上の該当ポリペ
プチドをコードするポリヌクレオチド配列を有する組換
えポリヌクレオチドを適当な微生物宿主中で発現させる
手段によって所望のポリペプチドを製造する方法である
。
有機化学的ペプチド合成方法は、均一相中でまたは所謂
面相を用いて、縮合反応によって所望アミノ酸を結合さ
せる方法である。
面相を用いて、縮合反応によって所望アミノ酸を結合さ
せる方法である。
均一相中の縮合反応は以下のごとき処理によって行なわ
れる。
れる。
（ａ）１つの遊離カルボキシル基を含みその他の反応性
基が保護された化合物（アミノ酸、ペプチド）と、１つ
の遊離アミノ基を含みその他の反応性基が保護された化
合物（アミノ酸、ペプチド）とを縮合剤の存在下に縮合
させる。
基が保護された化合物（アミノ酸、ペプチド）と、１つ
の遊離アミノ基を含みその他の反応性基が保護された化
合物（アミノ酸、ペプチド）とを縮合剤の存在下に縮合
させる。
（ｂ）１つの活性カルボキシル基を含みその他の反応性
基が遊離のまたは保護された化合物（アミノ酸、ペプチ
ド）と、１つの遊離アミノ基を含みその他の反応性基が
遊離のまたは保護された化合物（アミノ酸、ペプチド）
とを縮合させる。
基が遊離のまたは保護された化合物（アミノ酸、ペプチ
ド）と、１つの遊離アミノ基を含みその他の反応性基が
遊離のまたは保護された化合物（アミノ酸、ペプチド）
とを縮合させる。
カルボキシル基を活性化させる方法としては特に、カル
ボキシル基を酸ハロゲン化物、アジド、無水物、イミダ
ゾリドまたは活性１ヒエステル例えばトビドロキシ−コ
ハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾールまた
はｐ−二ｌ−口フェニルエステルに変換させる方法があ
る。
ボキシル基を酸ハロゲン化物、アジド、無水物、イミダ
ゾリドまたは活性１ヒエステル例えばトビドロキシ−コ
ハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾールまた
はｐ−二ｌ−口フェニルエステルに変換させる方法があ
る。
上記縮合反応の最も一般的な方法は、カルボジイミド法
、アジド法、混合酸無水物法、及び、’Ｔｈｅ Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ、＾ｎａｌｙｓｉｓ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、
Ｂｉｏｌｏｇｙ」、ｖ ｏ ｆ ｕ ｍ ｅ １〜３
、（Ｇｒｏｓｓ、Ｅ、及びＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、 Ｊ
、）、１９７９．１９８０．１９８１（＾ｃａｄｅｍｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ）に記載のごとき活性エステルを使用す
る方法である。
、アジド法、混合酸無水物法、及び、’Ｔｈｅ Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ、＾ｎａｌｙｓｉｓ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、
Ｂｉｏｌｏｇｙ」、ｖ ｏ ｆ ｕ ｍ ｅ １〜３
、（Ｇｒｏｓｓ、Ｅ、及びＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、 Ｊ
、）、１９７９．１９８０．１９８１（＾ｃａｄｅｍｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ）に記載のごとき活性エステルを使用す
る方法である。
しかしながら、Ｊ、＾ｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、
８５，２１４９（１９６３）に記載のＭｅｒｒｉｆｉ
ｅｌｄの「固相」法を用いて本発明の前記ペプチドを製
造することも可能である。
８５，２１４９（１９６３）に記載のＭｅｒｒｉｆｉ
ｅｌｄの「固相」法を用いて本発明の前記ペプチドを製
造することも可能である。
製造すべきペプチドのアミノ酸の結合はカルボキシル末
端側から開始されるのが好ましい。この方法では、反応
性基が存在するかまたは反応性基を導入させ得る固相が
必要である。固相は、例えば反応性クロロメチル基を有
する、ベンゼンとジビニルベンゼンとのコポリマーであ
ってもよく、またはヒドロキシメチルもしくはベンジル
アミンによって反応性にされた重合体固相であってもよ
い。
端側から開始されるのが好ましい。この方法では、反応
性基が存在するかまたは反応性基を導入させ得る固相が
必要である。固相は、例えば反応性クロロメチル基を有
する、ベンゼンとジビニルベンゼンとのコポリマーであ
ってもよく、またはヒドロキシメチルもしくはベンジル
アミンによって反応性にされた重合体固相であってもよ
い。
特に適当な固相は、例えば、Ｈａｎｇ（１９７４）、Ｊ
。
。
八ｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ９５．１３２８に記載
のｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂（４−ヒドロ
キシメチル、フェノキシ−メチル−コポリスチレン−１
％ジビニルベンゼン樹脂）である、穏やかな条件下に合
成した後にペプチドを固相から分離し得る。
のｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂（４−ヒドロ
キシメチル、フェノキシ−メチル−コポリスチレン−１
％ジビニルベンゼン樹脂）である、穏やかな条件下に合
成した後にペプチドを固相から分離し得る。
所望アミノ酸配列の合成後に、例えばトリフルオロメタ
ンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸に溶解したメタ
ンスルホン酸を用いて樹脂からペプチドを脱離する。ま
た、低級アルコール好ましくはメタノールまたはエタノ
ールとのトランスエステル化によって担体からペプチド
を除去してもよい。この場合、ペプチドの低級アルキル
エステルが直接形成される。アンモニアを用いて同様に
分離すると、本発明ペプチドのアミドが得られる。
ンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸に溶解したメタ
ンスルホン酸を用いて樹脂からペプチドを脱離する。ま
た、低級アルコール好ましくはメタノールまたはエタノ
ールとのトランスエステル化によって担体からペプチド
を除去してもよい。この場合、ペプチドの低級アルキル
エステルが直接形成される。アンモニアを用いて同様に
分離すると、本発明ペプチドのアミドが得られる。
縮合反応に参加しない反応性基は、前記のごとく酸加水
分解または還元によって容易に除去できる基によって有
効に保護される。従って、カルボキシル基は、例えばメ
タノール、エタノール、第三級ブタノール、ベンジルア
ルコールまたはｐ−二トロベンジルアルコールでエステ
ル化されることによって有効に保護され得る。
分解または還元によって容易に除去できる基によって有
効に保護される。従って、カルボキシル基は、例えばメ
タノール、エタノール、第三級ブタノール、ベンジルア
ルコールまたはｐ−二トロベンジルアルコールでエステ
ル化されることによって有効に保護され得る。
アミノ基を有効に保護し得る基は通常は、例えばエトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、。ｔ−ブト
キシカルボニルもしくはｐ−メトキシ−ベンジルオキシ
カルボニル基、または、ベンゼンスルホニルもしくはｐ
−）ルエンスルホニル基のごときスルホン酸から誘導さ
れた酸基であるが、ベンジル及びトリフェニルメチルの
ごとき置換もしくは未置換のアリールまたはアリールア
ルキル基、またはオルト−ニトロフェニル−スルフェニ
ル及び２−ベンゾイル−１−メチルビニルのごとき基も
使用し得る。特に適当なα−アミノ−保護基は例えば、
塩基感受性の９−フルオレニル−メトキシカルボニル（
Ｆｍｏｃ）基（Ｃｎｒｐｉｎｏ ＆ Ｈａｎ（１９７０
）Ｊ、＾ｎｅｒ、 Ｃｈｅｗ。
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、。ｔ−ブト
キシカルボニルもしくはｐ−メトキシ−ベンジルオキシ
カルボニル基、または、ベンゼンスルホニルもしくはｐ
−）ルエンスルホニル基のごときスルホン酸から誘導さ
れた酸基であるが、ベンジル及びトリフェニルメチルの
ごとき置換もしくは未置換のアリールまたはアリールア
ルキル基、またはオルト−ニトロフェニル−スルフェニ
ル及び２−ベンゾイル−１−メチルビニルのごとき基も
使用し得る。特に適当なα−アミノ−保護基は例えば、
塩基感受性の９−フルオレニル−メトキシカルボニル（
Ｆｍｏｃ）基（Ｃｎｒｐｉｎｏ ＆ Ｈａｎ（１９７０
）Ｊ、＾ｎｅｒ、 Ｃｈｅｗ。
Ｓｏｃ、９２．５７４８）である。
また、リジンのε−アミノ基及びアルギニンのグアニジ
ン基の保護も必要である。このような保護に使用される
保護基は通常、リジンの場合はＢｏａ−基であり、アル
ギニンの場合はＰｍｓ−１Ｍｂｓ−またはＭｔｒ−基で
ある。
ン基の保護も必要である。このような保護に使用される
保護基は通常、リジンの場合はＢｏａ−基であり、アル
ギニンの場合はＰｍｓ−１Ｍｂｓ−またはＭｔｒ−基で
ある。
個々の保護基の性質に応じて従来の種々の方法で保護基
を分離し得る０例えば、トリフルオロ酢酸を用いてもよ
く、または水素とパラジウムのごとき触媒とを用いる穏
やかな還元によってもよく、または氷酢酸中のＩｆＢｒ
を用いてもよい。
を分離し得る０例えば、トリフルオロ酢酸を用いてもよ
く、または水素とパラジウムのごとき触媒とを用いる穏
やかな還元によってもよく、または氷酢酸中のＩｆＢｒ
を用いてもよい。
前記のごとく、本発明ペプチドはまた、組換えＤＮＡ技
術によって製造され得る。ペプチドが繰り返し配列（「
縦列をなして」）で組み込まれているとき、またはペプ
チドを（より大きい）タンパク質またはポリペプチドの
構成成分として製造するときはこの技術の可能性が特に
重要である。従ってこの技術によるペプチド製造方法も
本発明の範囲に包含される。この場合、組換えＤＮへの
構成成分としては、本発明のペプチドをコードするポリ
ヌクレオチドであって、更に天然ＨＩＶゲノム中の前記
ポリヌクレオチド配列に接続した（ｆｌｉｎｋ）ポリヌ
クレオチドセグメントを実質的に含まないポリヌクレオ
チドを使用する。
術によって製造され得る。ペプチドが繰り返し配列（「
縦列をなして」）で組み込まれているとき、またはペプ
チドを（より大きい）タンパク質またはポリペプチドの
構成成分として製造するときはこの技術の可能性が特に
重要である。従ってこの技術によるペプチド製造方法も
本発明の範囲に包含される。この場合、組換えＤＮへの
構成成分としては、本発明のペプチドをコードするポリ
ヌクレオチドであって、更に天然ＨＩＶゲノム中の前記
ポリヌクレオチド配列に接続した（ｆｌｉｎｋ）ポリヌ
クレオチドセグメントを実質的に含まないポリヌクレオ
チドを使用する。
本発明のペプチドをコードする前記のごときポリヌクレ
オチド及びこのポリヌクレオチドを取り込んだ組換えＤ
ＮＡも本発明の範囲に包含される。
オチド及びこのポリヌクレオチドを取り込んだ組換えＤ
ＮＡも本発明の範囲に包含される。
特許請求の範囲に特に記載はしていないが、本発明のペ
プチド中の１つ以上のアミノ酸がＬｏｓ八ｌへｍａｓ
Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（ＡＩＤＳウィルス配列データベー
ス）に示されたような別のアミノ酸で置換されてもよい
ことは自明である。
プチド中の１つ以上のアミノ酸がＬｏｓ八ｌへｍａｓ
Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（ＡＩＤＳウィルス配列データベー
ス）に示されたような別のアミノ酸で置換されてもよい
ことは自明である。
更に、主として、
（ａ）ペプチドの酸付加塩、
（ｂ）ペプチドのアミド及び特にＣ末端アミド、（ｃ）
エステル及び特にＣ末端エステル、及び、（ｄ）Ｎ−ア
シル誘導体、特定的にはＮ末端アシル誘導体及び特にド
アセチル誘導体 を意味するこれらのペプチドの官能性誘導体も本発明の
ペプチドと考えてよい。
エステル及び特にＣ末端エステル、及び、（ｄ）Ｎ−ア
シル誘導体、特定的にはＮ末端アシル誘導体及び特にド
アセチル誘導体 を意味するこれらのペプチドの官能性誘導体も本発明の
ペプチドと考えてよい。
「免疫化学的試薬」なる用語は、本発明の合成ペプチド
が適当な担体に結合しているかまたは標識物質で（票識
されていることを意味する。
が適当な担体に結合しているかまたは標識物質で（票識
されていることを意味する。
使用可能な担体の例は、マイクロテストウェルの内壁、
試験管の内壁もしくは毛細管の内壁、膜、フィルター、
試験片の内壁、または、ラテックス粒子、赤血球、色素
ゾル、金属ゾルもしくはゾル粒子の形態の金属化合物の
ごとき粒子の表面である。
試験管の内壁もしくは毛細管の内壁、膜、フィルター、
試験片の内壁、または、ラテックス粒子、赤血球、色素
ゾル、金属ゾルもしくはゾル粒子の形態の金属化合物の
ごとき粒子の表面である。
使用可能な標識物質の例は特に、放射性同位体、蛍光化
合物、酵素、色素ゾル、金属ゾルまたはゾル粒子の形態
の金属化合物である。
合物、酵素、色素ゾル、金属ゾルまたはゾル粒子の形態
の金属化合物である。
本発明の免疫化学的試薬を使用して行なう被検体液中の
抗！＋１Ｖ抗体の検出方法においては、本発明の該試薬
を被検体液と接触させ、ペプチドと該ペプチドに反応性
の被検体液中の抗体との間に形成された免疫複合体の存
在を検出し、この検出に基づいて被検体液中のＨＩＶ抗
体の存在を判定する。
抗！＋１Ｖ抗体の検出方法においては、本発明の該試薬
を被検体液と接触させ、ペプチドと該ペプチドに反応性
の被検体液中の抗体との間に形成された免疫複合体の存
在を検出し、この検出に基づいて被検体液中のＨＩＶ抗
体の存在を判定する。
これらの検出方法を使用して生じさせる免疫化学的反応
は好ましくは、サンドイッチ反応、凝集反応、競合反応
または阻害反応である。
は好ましくは、サンドイッチ反応、凝集反応、競合反応
または阻害反応である。
抗＋１１Ｖ抗体を使用して被検体液中のＨＩＶを検出す
るために本発明の免疫化学的試薬を使用するときは、本
発明の該試薬を被検体液と接触させ、ペプチドと抗１（
ＩＶとの間に形成された免疫複合体の存在を検出し、こ
の検出に基づいて被検体液中のＨＩＶの存在を判定する
。
るために本発明の免疫化学的試薬を使用するときは、本
発明の該試薬を被検体液と接触させ、ペプチドと抗１（
ＩＶとの間に形成された免疫複合体の存在を検出し、こ
の検出に基づいて被検体液中のＨＩＶの存在を判定する
。
被検体液中の旧Ｖの検出に特に適した方法は、固体担体
に結合した抗ＨＩＶ抗木上の結合部位に対して、標識物
質で標識された本発明の合成ペプチドと（被検体液中に
存在する）ＨＩＶ抗原とを競合させる競合反応を利用す
る方法である。
に結合した抗ＨＩＶ抗木上の結合部位に対して、標識物
質で標識された本発明の合成ペプチドと（被検体液中に
存在する）ＨＩＶ抗原とを競合させる競合反応を利用す
る方法である。
本発明の検査キットは、前記の免疫化学的試薬を必須成
分として含有する必要がある。サンドイッチ反応を行な
うためには、検査キットは例えば、マイクロテストウェ
ルの内壁のごとき固体担体に結合した本発明の合成ペプ
チドから構成され得るが、標識された本発明の合成ペプ
チドまたは標識抗体を使用することも可能である。
分として含有する必要がある。サンドイッチ反応を行な
うためには、検査キットは例えば、マイクロテストウェ
ルの内壁のごとき固体担体に結合した本発明の合成ペプ
チドから構成され得るが、標識された本発明の合成ペプ
チドまたは標識抗体を使用することも可能である。
競合反応を行なうためには、本発明の合成ペプチドが固
体担体に結合された検査キットを使用し、標識された抗
＋＋１Ｖ抗体を被検体液中の抗＋１ＴＶと競合させる。
体担体に結合された検査キットを使用し、標識された抗
＋＋１Ｖ抗体を被検体液中の抗＋１ＴＶと競合させる。
凝集反応においては、粒子またはゾルに結合した本発明
の合成ペプチドから成る免疫化学的試薬を、検出すべき
抗ＨＩＶ抗体が存在している被検体液と直接接触させる
必要がある。
の合成ペプチドから成る免疫化学的試薬を、検出すべき
抗ＨＩＶ抗体が存在している被検体液と直接接触させる
必要がある。
検査キラ１〜の別の具体例では例えば、本発明の標識合
成ペプチドを免疫化学的試薬として使用し、固体担体に
結合した抗＋１１Ｖ抗体の結合部位に対して検出すべき
ＨＩＶ抗原との競合反応を行なわせる６夾用ｍ 第２図に示す配列を有するペンタデカペプチド（ｐｏｌ
−ペプチドＨＩＶ−１；９４５−９５９）を段Ｎ 的固
相へ７チド合成によって製造した。 ＶＥＧＡ Ｃｏｕ
ｐｌｅｒ ２５０ Ｃ自動ペプチドシンセサイザーを使
用し、ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂（Ｗ
ａＢ−樹脂：０．６〜，０．７ミリモル７ｇ、Ｂａｃｈ
ｅｍ ＡＧ、 ５ｗ１ｔｚｅｒｌａｎｄ）とＮＦｍｏｃ
−保３’Ｊ（Ｆｍｏｃ、９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニル）アミノ酸と３用いて合成を行なった。
成ペプチドを免疫化学的試薬として使用し、固体担体に
結合した抗＋１１Ｖ抗体の結合部位に対して検出すべき
ＨＩＶ抗原との競合反応を行なわせる６夾用ｍ 第２図に示す配列を有するペンタデカペプチド（ｐｏｌ
−ペプチドＨＩＶ−１；９４５−９５９）を段Ｎ 的固
相へ７チド合成によって製造した。 ＶＥＧＡ Ｃｏｕ
ｐｌｅｒ ２５０ Ｃ自動ペプチドシンセサイザーを使
用し、ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂（Ｗ
ａＢ−樹脂：０．６〜，０．７ミリモル７ｇ、Ｂａｃｈ
ｅｍ ＡＧ、 ５ｗ１ｔｚｅｒｌａｎｄ）とＮＦｍｏｃ
−保３’Ｊ（Ｆｍｏｃ、９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニル）アミノ酸と３用いて合成を行なった。
まず、ＤＭＦ−ジクロロメタン（１：１、ｖ／ｖ）中の
ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド、１当量）と
ｌｌ０Ｂｔ（１ヒドロキシベンゾトリアゾール、２当量
）とＤＭＡＰ（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１当
量）とを用い、４℃、１８時間で、Ｆｍｏｃ−＾ｓｎ（
Ｄｄｍ）−０１１（Ｄｄｍ、４，４−ジメトキシジフェ
ニルメチル）を樹脂に結合させることによって合成を開
始した０次いで、塩化ベンゾイル−ピリジン＜１：１、
ｖ／ｖ）を用いた２時間のベンゾイル化によって、樹脂
の未反応アルコール官能基をブロックした。
ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド、１当量）と
ｌｌ０Ｂｔ（１ヒドロキシベンゾトリアゾール、２当量
）とＤＭＡＰ（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１当
量）とを用い、４℃、１８時間で、Ｆｍｏｃ−＾ｓｎ（
Ｄｄｍ）−０１１（Ｄｄｍ、４，４−ジメトキシジフェ
ニルメチル）を樹脂に結合させることによって合成を開
始した０次いで、塩化ベンゾイル−ピリジン＜１：１、
ｖ／ｖ）を用いた２時間のベンゾイル化によって、樹脂
の未反応アルコール官能基をブロックした。
得られたＦｍｏｃ−八ｓｎ（Ｄｄｍ）−樹脂（０，３８
ミリモル／ｇ）をＤＨＦ中の２５％ピペリジンで３分間
処理し次いで１０分開始理してＦｍｏｃ基を除去した。
ミリモル／ｇ）をＤＨＦ中の２５％ピペリジンで３分間
処理し次いで１０分開始理してＦｍｏｃ基を除去した。
次にＦｍｏｃ−アミノ酸の連続的結合段階によって１ト
Δｓｎ（Ｄｄｍ）樹脂上に所望アミノ酸配列をもつ保護
ペンタデカペプチドを製造した。以下の側開保護基を使
用した。
Δｓｎ（Ｄｄｍ）樹脂上に所望アミノ酸配列をもつ保護
ペンタデカペプチドを製造した。以下の側開保護基を使
用した。
＾ｒｇには−Ｍｔｒ（４−メトキシ、２，３．６−ドリ
メチルベンゼンスルホニル）、Ｓｅｒ、Ｔｂｒ及びＴｙ
ｒには−ｔ［１ｕ（ｔｃｒｔ。
メチルベンゼンスルホニル）、Ｓｅｒ、Ｔｂｒ及びＴｙ
ｒには−ｔ［１ｕ（ｔｃｒｔ。
ブチル）、＾ｓｐには一０ｔＢｕ（Ｌｅｒｔ。ブチルオ
キシ）及びＬｙｓには−Ｂｏｃ （ｔ 、ブチルオキシ
−カルボニル）。
キシ）及びＬｙｓには−Ｂｏｃ （ｔ 、ブチルオキシ
−カルボニル）。
各結合段階は、樹脂１ｇあたり６〜７ｚｆのＤＨＦ中に
各３当量のＦｍｏｃ−アミノ酸、ＤＣＣ及び＋＋０１３
ｔを使用して行ない、次いでエタノール、ＤＨＦ及び
ジクロロメタンで（各１分間ずつ）３回洗浄した。結合
反応の完了をＫａｉｓｅｒのニンヒドリンテスト（＾ｎ
ａ１． Ｂｉ。
各３当量のＦｍｏｃ−アミノ酸、ＤＣＣ及び＋＋０１３
ｔを使用して行ない、次いでエタノール、ＤＨＦ及び
ジクロロメタンで（各１分間ずつ）３回洗浄した。結合
反応の完了をＫａｉｓｅｒのニンヒドリンテスト（＾ｎ
ａ１． Ｂｉ。
ｃｈｅｍ、 ３４．．５９５〜５９８．１９７０）でモ
ニターしな。
ニターしな。
＾１（に！５＝、Ｔ、Ｉａ１９５２、Ａ ｒ ｇ ９
Ｓ ｌ、１１ｅ９４７及びＴｈｒ９４５の結今後に陽性
ニンヒドリン反応が観察された。
Ｓ ｌ、１１ｅ９４７及びＴｈｒ９４５の結今後に陽性
ニンヒドリン反応が観察された。
どの場合にも結合反応を１回行なった後、無水酢酸−ピ
リジン（２：１、ｖ／ｖ）と１０分間反応させることに
よって残留遊離アミン基を保護（ｃａｐｐｉｎｇ） シ
、ＤＭＦ及びジクロロメタンで順次（１分間ずつ）洗浄
した。
リジン（２：１、ｖ／ｖ）と１０分間反応させることに
よって残留遊離アミン基を保護（ｃａｐｐｉｎｇ） シ
、ＤＭＦ及びジクロロメタンで順次（１分間ずつ）洗浄
した。
各合成サイクル後に前記のごと（ＤＭＦ中の２５％ピペ
リジンで処理することによってＦｍｏｃ保護基を除去し
た。
リジンで処理することによってＦｍｏｃ保護基を除去し
た。
合成の完了及びＮ−末端Ｆｍｏｃ基の除去後に得られた
保護ペンタデカペプチド樹脂をトリフルオロ酢酸−メタ
ンスルホン酸とアニソールとの混合物（９・１：０．５
、ｖ／ｖ）中で室温で３時間処理してペプチドを樹脂か
ら分離し同時に全部の保護基を除去した。反応混合物に
ジエチルエーテルを添加して沈降させた後に粗ペプチド
を単離した。
保護ペンタデカペプチド樹脂をトリフルオロ酢酸−メタ
ンスルホン酸とアニソールとの混合物（９・１：０．５
、ｖ／ｖ）中で室温で３時間処理してペプチドを樹脂か
ら分離し同時に全部の保護基を除去した。反応混合物に
ジエチルエーテルを添加して沈降させた後に粗ペプチド
を単離した。
ブタノール−１−ピリジン−酢酸−水（４：２：２：１
、ｖ／ｖ）溶媒系中のシリカ−６０カラムクロマトグラ
フイーによってペンタデカペプチドを精製した。ペプチ
ドのアミノ酸解析は合成配列と一致した。
、ｖ／ｖ）溶媒系中のシリカ−６０カラムクロマトグラ
フイーによってペンタデカペプチドを精製した。ペプチ
ドのアミノ酸解析は合成配列と一致した。
丸ＬＬＬ
第１図の合成ペンタデカペプチドを実施例Ｉと同様のア
ミノ酸配列固相法によって製造した。
ミノ酸配列固相法によって製造した。
支ｍ
第３図の合成エイコサペプチドを実施例Ｉと同様のアミ
ノ酸配列固相法によって製造した。
ノ酸配列固相法によって製造した。
支１匠り
第２図のアミノ酸配列を有する合成ペンタデカペプチド
（ｐｏｌ−ペプチドＨＩＶ−１、ＢＲＵ、９４５−９５
９ ：Ｌｏｓ八ｌへｍｏｓ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（＾Ｉ
ＤＳウィルス配列データベース）のアミノ酸番号、Ｌｏ
ｓ 八ｌｎｍｏｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂ。
（ｐｏｌ−ペプチドＨＩＶ−１、ＢＲＵ、９４５−９５
９ ：Ｌｏｓ八ｌへｍｏｓ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ（＾Ｉ
ＤＳウィルス配列データベース）のアミノ酸番号、Ｌｏ
ｓ 八ｌｎｍｏｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂ。
ｒａｔｏｒｙ、Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｄｉｖｉｓｉ
ｏｎ＋ＬｏｓΔＩａｍｏｓ）を、ｐ１１９．６の０．０
５ＭのＮａ１ｌＣＯ−に１ｐｇ／ｚｌで溶解した。マイ
クロタイタープレートにペプチドを結合させるために、
この溶液を８×１２のマイクロタイタープレートに１３
５μｌ／ウエルの量で導入し４℃で１晩インキュベー１
− した。次にウェルを吸引して空にし、５％扮末スキ
ムミルクと４％正常ヤギ血清とを加えた２５０μｌ／ウ
エルのリン酸桜街溶液（ＰＢＳ）を用い、室温に１時間
維持して残存する結合部位をブロックした。次にプレー
トを空にし−シリカゲルにのせて室温で１晩乾煙した。
ｏｎ＋ＬｏｓΔＩａｍｏｓ）を、ｐ１１９．６の０．０
５ＭのＮａ１ｌＣＯ−に１ｐｇ／ｚｌで溶解した。マイ
クロタイタープレートにペプチドを結合させるために、
この溶液を８×１２のマイクロタイタープレートに１３
５μｌ／ウエルの量で導入し４℃で１晩インキュベー１
− した。次にウェルを吸引して空にし、５％扮末スキ
ムミルクと４％正常ヤギ血清とを加えた２５０μｌ／ウ
エルのリン酸桜街溶液（ＰＢＳ）を用い、室温に１時間
維持して残存する結合部位をブロックした。次にプレー
トを空にし−シリカゲルにのせて室温で１晩乾煙した。
抗ｎｒｖ抗体を定量するために、検査すべき血清サンプ
ルをＰＢＳで希釈し、ピペッ１へで注入しく１００μｍ
／ウェル）、３７℃で３０分間インキュベートシた。
ルをＰＢＳで希釈し、ピペッ１へで注入しく１００μｍ
／ウェル）、３７℃で３０分間インキュベートシた。
次にプレートをＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（
登録商凛）で４回洗浄した。ペルオキシダーゼで標識し
たヤギ抗ヒト免疫グロブリン溶液をピペットで注入しく
１００μｌ／ウエル）、３７°Ｃで３０分間インキュベ
ートシた０次にプレートをＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅ
ｎ−２０で４回洗浄した。過酸化尿素（０，５ｚｙ／ｚ
Ｎ）とオルトフェニレンジアミン（ＯＰＤ；１．６ｚｙ
／ｉｆ）との？容液（１００μｍ／ウェル）をペルオキ
シダーゼの基質としてウェルに導入し、光を遮断して室
温でインキュベートした。
登録商凛）で４回洗浄した。ペルオキシダーゼで標識し
たヤギ抗ヒト免疫グロブリン溶液をピペットで注入しく
１００μｌ／ウエル）、３７°Ｃで３０分間インキュベ
ートシた０次にプレートをＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅ
ｎ−２０で４回洗浄した。過酸化尿素（０，５ｚｙ／ｚ
Ｎ）とオルトフェニレンジアミン（ＯＰＤ；１．６ｚｙ
／ｉｆ）との？容液（１００μｍ／ウェル）をペルオキ
シダーゼの基質としてウェルに導入し、光を遮断して室
温でインキュベートした。
３０分後に１００μｍ／ウェルのＩＭの１１□Ｓ０４を
添加して反応を停止させた。 Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋ
ｎｉｋａ Ｍｉｅｒｏｅｌｉｓａｒｅａｄｅｒを用い４
９２ｒ＋ｎ＋に黄色を読み取った。抗ＨＩＶ陽性血清で
は０．１５〜０．６０の吸光度が測定されたが、対照正
常ヒト血清を使用した場合の吸光度は０，０７であった
。
添加して反応を停止させた。 Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋ
ｎｉｋａ Ｍｉｅｒｏｅｌｉｓａｒｅａｄｅｒを用い４
９２ｒ＋ｎ＋に黄色を読み取った。抗ＨＩＶ陽性血清で
は０．１５〜０．６０の吸光度が測定されたが、対照正
常ヒト血清を使用した場合の吸光度は０，０７であった
。
第１図は）ＩＩＶ抗体と免疫化学的に反応する合成ペン
タデカペプチドのアミノ酸配列を示す。 第２図はＨＩＶ抗体と免疫化学的に反応する合成ペンタ
デカペプチドのアミノ酸配列を示す。 第３図はＩ＋ＩＶ抗体と免疫化学的に反応する合成エイ
コサペプチドのアミノ酸配列を示す。
タデカペプチドのアミノ酸配列を示す。 第２図はＨＩＶ抗体と免疫化学的に反応する合成ペンタ
デカペプチドのアミノ酸配列を示す。 第３図はＩ＋ＩＶ抗体と免疫化学的に反応する合成エイ
コサペプチドのアミノ酸配列を示す。
Claims (9)
- （１）ＨＩＶ抗体と免疫化学的に反応する、式：【遺伝
子配列があります。】 で示されるアミノ酸配列を有する合成ペンタデカペプチ
ド及びそのフラグメント、並びに、ＨＩＶ抗体と免疫化
学的に反応する、必須構成成分として前記ペンタデカペ
プチドを含む合成ポリペプチドまたは前記合成ポリペプ
チドのフラグメント。 - （２）請求項１の合成ペプチドを含有する免疫化学的試
薬。 - （３）ＨＩＶ抗体と免疫化学的に反応する、式：【遺伝
子配列があります。】 で示されるアミノ酸配列を有する合成ペンタデカペプチ
ド及びそのフラグメント、並びに、ＨＩＶ抗体と免疫化
学的に反応する、必須構成成分として前記ペンタデカペ
プチドを含む合成ポリペプチドまたは前記合成ポリペプ
チドのフラグメント。 - （４）請求項３の合成ペプチドを含有する免疫化学的試
薬。 - （５）ＨＩＶ抗体と免疫化学的に反応する、式：【遺伝
子配列があります。】 で示されるアミノ酸配列を有する合成エイコサペプチド
及びそのフラグメント、並びに、ＨＩＶ抗体と免疫化学
的に反応する必須構成成分として前記エイコサペプチド
を含む合成ポリペプチドまたは前記合成ポリペプチドの
フラグメント。 - （６）請求項４の合成ペプチドを含有する免疫化学的試
薬。 - （７）請求項２、４または６のいずれか一項の免疫化学
的試薬を用い、前記試薬を被検体液と接触させ、前記ペ
プチドと反応する被検体液中の抗体と前記ペプチドとの
間に形成された免疫複合体の存在を検出し、その結果に
基づいて被検体液中のＨＩＶ抗体の存在を判定すること
を特徴とする被検体液中の抗ＨＩＶ抗体の検出方法。 - （８）請求項２、４または６のいずれか一項の免疫化学
的試薬を用い、前記試薬を被検体液と接触させ、前記ペ
プチドと抗ＨＩＶとの間に形成された免疫複合体の存在
を検出し、その結果に基づいて被検体液中のＨＩＶの存
在を判定することを特徴とする被検体液中のＨＩＶの検
出方法。 - （９）請求項２、４または６のいずれか一項の免疫化学
的試薬を少なくとも１種含有することを特徴とするイム
ノアッセイ用検査キット。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8802217 | 1988-09-09 | ||
| NL8802217 | 1988-09-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02115199A true JPH02115199A (ja) | 1990-04-27 |
Family
ID=19852876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1234520A Pending JPH02115199A (ja) | 1988-09-09 | 1989-09-08 | Ｈｉｖ抗体と免疫化学的に反応する合成ポリペプチド |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0362915A3 (ja) |
| JP (1) | JPH02115199A (ja) |
| KR (1) | KR900004763A (ja) |
| AU (1) | AU635219B2 (ja) |
| DK (1) | DK438889A (ja) |
| ZA (1) | ZA896768B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8297429B2 (en) | 2007-11-05 | 2012-10-30 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Method of positioning conveyance section, and conveyance device |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075211A (en) * | 1986-03-26 | 1991-12-24 | Genetic Systems Corporation | Synthetic antigen for the detection of AIDS-related disease |
-
1989
- 1989-09-04 ZA ZA896768A patent/ZA896768B/xx unknown
- 1989-09-05 DK DK438889A patent/DK438889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-07 EP EP19890202258 patent/EP0362915A3/en not_active Withdrawn
- 1989-09-08 KR KR1019890012984A patent/KR900004763A/ko not_active Withdrawn
- 1989-09-08 JP JP1234520A patent/JPH02115199A/ja active Pending
- 1989-09-08 AU AU41200/89A patent/AU635219B2/en not_active Ceased
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8297429B2 (en) | 2007-11-05 | 2012-10-30 | Toyota Jidosha Kabushiki Kaisha | Method of positioning conveyance section, and conveyance device |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK438889A (da) | 1990-03-10 |
| EP0362915A2 (en) | 1990-04-11 |
| ZA896768B (en) | 1990-06-27 |
| EP0362915A3 (en) | 1990-10-17 |
| DK438889D0 (da) | 1989-09-05 |
| KR900004763A (ko) | 1990-04-13 |
| AU4120089A (en) | 1990-03-15 |
| AU635219B2 (en) | 1993-03-18 |
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