JPH05279385A - 非ａ非ｂ型ペプチド - Google Patents
非ａ非ｂ型ペプチドInfo
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- JPH05279385A JPH05279385A JP4268752A JP26875292A JPH05279385A JP H05279385 A JPH05279385 A JP H05279385A JP 4268752 A JP4268752 A JP 4268752A JP 26875292 A JP26875292 A JP 26875292A JP H05279385 A JPH05279385 A JP H05279385A
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- C12Q1/706—Specific hybridization probes for hepatitis
- C12Q1/707—Specific hybridization probes for hepatitis non-A, non-B Hepatitis, excluding hepatitis D
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ＮＡＮＢＨに対する抗体と免疫化学的に反応
するペプチド。 【効果】 感度、特異性及び再現性に優れた、検査液体
中のＮＡＮＢＨ又は抗ＮＡＮＢＨの検出方法前記検査方
法を使用する場合使用される免疫化学的試薬及び検査キ
ットを提供できる。
するペプチド。 【効果】 感度、特異性及び再現性に優れた、検査液体
中のＮＡＮＢＨ又は抗ＮＡＮＢＨの検出方法前記検査方
法を使用する場合使用される免疫化学的試薬及び検査キ
ットを提供できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、非Ａ非Ｂ型肝炎ウィル
スに対する抗体と免疫化学的に反応するペプチド又はそ
のフラグメント並びに前記ペプチドの類似体及びそれら
のフラグメントに関する。
スに対する抗体と免疫化学的に反応するペプチド又はそ
のフラグメント並びに前記ペプチドの類似体及びそれら
のフラグメントに関する。
【０００２】本発明は、検査液体中のＮＡＮＢＨ又は抗
ＮＡＮＢＨの検出方法並びに前記検出方法を行うための
免疫化学的試薬及び検査キットにも係る。
ＮＡＮＢＨの検出方法並びに前記検出方法を行うための
免疫化学的試薬及び検査キットにも係る。
【０００３】Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）により起り
得、又は起り得ない非Ａ非Ｂ型肝炎は、伝播性疾患又は
ウィルスに誘発されることが知られている疾患の一族で
ある。それは既知の肝炎ウィルス、即ちＡ型肝炎ウィル
ス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）及びデルタ
型肝炎ウィルス（ＨＤＶ）により起される肝疾患と共に
サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）又はエプスタイン−バ
ールウィルス（ＥＢＶ）により誘発される肝炎を包含す
るウィルス関連肝疾患の他の形態とは区別することがで
きる。ＮＡＮＢＨは輸血を受けた個体で最初に確認され
た。人間からチンパンジーの伝播とチンパンジーにおけ
る連続継代は、非Ａ非Ｂ型肝炎が伝播性感染因子に帰せ
られる証拠を提供した。
得、又は起り得ない非Ａ非Ｂ型肝炎は、伝播性疾患又は
ウィルスに誘発されることが知られている疾患の一族で
ある。それは既知の肝炎ウィルス、即ちＡ型肝炎ウィル
ス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）及びデルタ
型肝炎ウィルス（ＨＤＶ）により起される肝疾患と共に
サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）又はエプスタイン−バ
ールウィルス（ＥＢＶ）により誘発される肝炎を包含す
るウィルス関連肝疾患の他の形態とは区別することがで
きる。ＮＡＮＢＨは輸血を受けた個体で最初に確認され
た。人間からチンパンジーの伝播とチンパンジーにおけ
る連続継代は、非Ａ非Ｂ型肝炎が伝播性感染因子に帰せ
られる証拠を提供した。
【０００４】疾学的証拠は、非Ａ非Ｂ型肝炎の３つの
型、即ち水系流行型、血液又は針関連型及び散発発生
（集団獲得）型が存在することを示唆している。しかし
ながら非Ａ非Ｂ型肝炎の原因であり得る因子の数はいま
だに知られていない。
型、即ち水系流行型、血液又は針関連型及び散発発生
（集団獲得）型が存在することを示唆している。しかし
ながら非Ａ非Ｂ型肝炎の原因であり得る因子の数はいま
だに知られていない。
【０００５】非Ａ非Ｂ型肝炎の臨床診断と識別は他のウ
ィルス標識の除外により主として行われて来た。推定的
なＮＡＮＢＨ抗原及び抗体を検出するために使用される
方法の中には寒天ゲル拡散法、向流免疫電気泳動法、免
疫蛍光顕微鏡法、免疫電子顕微鏡法、放射免疫検定法及
び酵素免疫抗体法がある。しかしながら、これらの検定
方法のどれも、ＮＡＮＢＨに対する診断検査として使用
するために、感度、特異性及び再現性が十分ではない。
しかしながら、ＮＡＮＢＨによる感染の種々の時期に信
頼し得る診断をすることができるようにする特異的で感
度のある方法の開発には、この型の免疫的に優勢なウィ
ルスエピトープを識別することが非常に重要である。
ィルス標識の除外により主として行われて来た。推定的
なＮＡＮＢＨ抗原及び抗体を検出するために使用される
方法の中には寒天ゲル拡散法、向流免疫電気泳動法、免
疫蛍光顕微鏡法、免疫電子顕微鏡法、放射免疫検定法及
び酵素免疫抗体法がある。しかしながら、これらの検定
方法のどれも、ＮＡＮＢＨに対する診断検査として使用
するために、感度、特異性及び再現性が十分ではない。
しかしながら、ＮＡＮＢＨによる感染の種々の時期に信
頼し得る診断をすることができるようにする特異的で感
度のある方法の開発には、この型の免疫的に優勢なウィ
ルスエピトープを識別することが非常に重要である。
【０００６】第１図と第２図にそれぞれ示すアミノ酸配
列を有する２つのドデカペプチドは、意外にもＮＡＮＢ
Ｈ−抗体と極めて免疫化学的に反応性であることがここ
に判明した。
列を有する２つのドデカペプチドは、意外にもＮＡＮＢ
Ｈ−抗体と極めて免疫化学的に反応性であることがここ
に判明した。
【０００７】本発明はＮＡＮＢＨ−抗体とやはり免疫化
学的に反応性である前記ペプチドのフラグメント及びペ
プチド又はその前記フラグメントから成るポリペプチド
をも含む。
学的に反応性である前記ペプチドのフラグメント及びペ
プチド又はその前記フラグメントから成るポリペプチド
をも含む。
【０００８】図１又は図２のペプチドの類似体又は誘導
体も本発明に包含される。
体も本発明に包含される。
【０００９】「類似体」という言葉は、たとえばペプチ
ドの発現後修飾、たとえばグリコシル化、アセチル化、
燐酸化等を意味する。
ドの発現後修飾、たとえばグリコシル化、アセチル化、
燐酸化等を意味する。
【００１０】請求項に詳細に組み込まないでも、本発明
のペプチド中の１個以上のアミノ酸を、問題のペプチド
の免疫化学的活性に影響することなく、他のアミノ酸又
はアミノ酸類似体若しくは誘導体により置き換えること
ができることは明白である。
のペプチド中の１個以上のアミノ酸を、問題のペプチド
の免疫化学的活性に影響することなく、他のアミノ酸又
はアミノ酸類似体若しくは誘導体により置き換えること
ができることは明白である。
【００１１】本発明は免疫化学的試薬にも係り、その試
薬は本発明のペプチド又はそのフラグメントを少くとも
１種含む。
薬は本発明のペプチド又はそのフラグメントを少くとも
１種含む。
【００１２】本発明は、検査液体中のＮＡＮＢＨに対す
る抗体の検出方法をも含み、それには本発明のこれらの
ペプチドの少くとも１種が使用される。
る抗体の検出方法をも含み、それには本発明のこれらの
ペプチドの少くとも１種が使用される。
【００１３】本発明は、更に、検査液体中のＮＡＮＢＨ
の検出方法をも含む、それには本発明のこれらのペチプ
ドの少なくとも一種が使用される。
の検出方法をも含む、それには本発明のこれらのペチプ
ドの少なくとも一種が使用される。
【００１４】本発明は免疫検定に使用される検査キット
にも係り、前記検査キットは本発明の免疫化学的試薬を
少くとも１種含有する。
にも係り、前記検査キットは本発明の免疫化学的試薬を
少くとも１種含有する。
【００１５】核酸増幅法、たとえばＵＳＰ4,683,202 号
及びＥＰ329,822 号にそれぞれ記載されているポリメラ
ーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）又は核酸配列に基く増幅（ＮＡ
ＳＢＡ）によりＮＡＮＢＨ ＤＮＡ又はＲＮＡを検出す
る検査の基礎として、本発明のアミノ酸配列をコードす
る新規なヌクレオチド配列又はその部分、いわゆるプラ
イマーを使用することは本発明の範囲内である。
及びＥＰ329,822 号にそれぞれ記載されているポリメラ
ーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）又は核酸配列に基く増幅（ＮＡ
ＳＢＡ）によりＮＡＮＢＨ ＤＮＡ又はＲＮＡを検出す
る検査の基礎として、本発明のアミノ酸配列をコードす
る新規なヌクレオチド配列又はその部分、いわゆるプラ
イマーを使用することは本発明の範囲内である。
【００１６】本発明の一部として、前記の増幅及び検出
方法を行うための検査増幅キットを包含する。
方法を行うための検査増幅キットを包含する。
【００１７】その上、本発明のペプチド又はそのフラグ
メントは、ＮＡＮＢ肝炎疾患の予防及び／又は治療に適
当な医薬剤形で使用することができる。有効成分として
このようなペプチド又はそのフラグメントを使用し、こ
のようにして得られるワクチンの製造は当業者が実施す
ることができる。
メントは、ＮＡＮＢ肝炎疾患の予防及び／又は治療に適
当な医薬剤形で使用することができる。有効成分として
このようなペプチド又はそのフラグメントを使用し、こ
のようにして得られるワクチンの製造は当業者が実施す
ることができる。
【００１８】前記ペプチドは検査液体中のＮＡＮＢＨ又
はＮＡＮＢＨ抗体の存在の決定の診断方法に使用するた
め特に適当であることが分っている。
はＮＡＮＢＨ抗体の存在の決定の診断方法に使用するた
め特に適当であることが分っている。
【００１９】天然のＮＡＮＢＨと対照して、本発明ペプ
チドはこれらが安全な非感染性起源であるという大きな
利点を有する。
チドはこれらが安全な非感染性起源であるという大きな
利点を有する。
【００２０】本発明ペプチドの製造は、ペプチド合成の
公知の有機化学的方法の１つを適応させるか又は組換え
ＤＮＡ法を利用して行われる。この後者の方法には、適
当な微生物を宿主として問題の１個以上のペプチドをコ
ードするポリヌクレオチド配列を有する組換えポリヌク
レオチドを発現することによる所望のペプチドの製造を
含む。
公知の有機化学的方法の１つを適応させるか又は組換え
ＤＮＡ法を利用して行われる。この後者の方法には、適
当な微生物を宿主として問題の１個以上のペプチドをコ
ードするポリヌクレオチド配列を有する組換えポリヌク
レオチドを発現することによる所望のペプチドの製造を
含む。
【００２１】ペプチド合成の有機化学的方法には、均一
相中か、又はいわゆる固相を用いるかのどちらかで縮合
反応により所要のアミノ酸をカップリングすることを含
むと考えられる。縮合反応は次のように行うことができ
る。
相中か、又はいわゆる固相を用いるかのどちらかで縮合
反応により所要のアミノ酸をカップリングすることを含
むと考えられる。縮合反応は次のように行うことができ
る。
【００２２】ａ）縮合剤の存在下の、遊離カルボキシル
基及び保護された他の反応性基を有する化合物（アミノ
酸、ペプチド）と、遊離アミノ基及び保護された他の反
応性基を有する化合物（アミノ酸、ペプチド）との縮
合、 ｂ）活性下カルボキシル基及び遊離又は保護された他の
反応性基を有する化合物（アミノ酸、ペプチド）と遊離
アミノ基及び遊離又は保護された他の反応性基を有する
化合物との縮合。
基及び保護された他の反応性基を有する化合物（アミノ
酸、ペプチド）と、遊離アミノ基及び保護された他の反
応性基を有する化合物（アミノ酸、ペプチド）との縮
合、 ｂ）活性下カルボキシル基及び遊離又は保護された他の
反応性基を有する化合物（アミノ酸、ペプチド）と遊離
アミノ基及び遊離又は保護された他の反応性基を有する
化合物との縮合。
【００２３】カルボキシル基の活性化は、中でも、カル
ボキシル基を酸ハロゲン化物、アジド、無水物、イミダ
ゾリド又はＮ−ヒドロキシ−スクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンゾトリアゾール若しくはｐ−ニトロフェニ
ルエステルのような活性化エステルに変えて行うことが
できる。
ボキシル基を酸ハロゲン化物、アジド、無水物、イミダ
ゾリド又はＮ−ヒドロキシ−スクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンゾトリアゾール若しくはｐ−ニトロフェニ
ルエステルのような活性化エステルに変えて行うことが
できる。
【００２４】前記縮合反応にもっとも普通の方法は、カ
ルボジイミド法、アジド法、混合無水物法及び活性化エ
ステルを使用する方法であって、たとえば「The Peptid
es,Analysis, Synthesis, Biology」第１〜３巻．（E.
Gross及びJ. Meienhofer 編）1979年、1980年、1981年
刊（Academic Press, Inc.）に記載されている。
ルボジイミド法、アジド法、混合無水物法及び活性化エ
ステルを使用する方法であって、たとえば「The Peptid
es,Analysis, Synthesis, Biology」第１〜３巻．（E.
Gross及びJ. Meienhofer 編）1979年、1980年、1981年
刊（Academic Press, Inc.）に記載されている。
【００２５】「固相」を使用する本発明の前記ペプチド
の適当なフラグメントの製造は、たとえばJ. Amer. Che
m. Soc. 85, 2149(1963)及びInt. J. Peptide Protein
Res.35, 161 〜214 (1990)に記載されている。製造され
るペプチドのアミノ酸のカップリングはカルボキシル末
端側から開始するのが通例である。この方法には、反応
性基があるか又はそのような基を導入することができる
固相が必要である。これはたとば、反応性クロロメチル
基を有するベンゼンとジビニルベンゼンのコポリマー、
又はヒドロキシメチル又はアミノ官能基を用いて反応性
に変えられた高分子固相で可能である。
の適当なフラグメントの製造は、たとえばJ. Amer. Che
m. Soc. 85, 2149(1963)及びInt. J. Peptide Protein
Res.35, 161 〜214 (1990)に記載されている。製造され
るペプチドのアミノ酸のカップリングはカルボキシル末
端側から開始するのが通例である。この方法には、反応
性基があるか又はそのような基を導入することができる
固相が必要である。これはたとば、反応性クロロメチル
基を有するベンゼンとジビニルベンゼンのコポリマー、
又はヒドロキシメチル又はアミノ官能基を用いて反応性
に変えられた高分子固相で可能である。
【００２６】特に適当な固相は、たとえばｐ−アルコキ
シベンジルアルコール樹脂（４−ヒドロキシ−メチル−
フェノキシ−メチル−コポリスチレン−１％ ジビニル
ベンゼン樹脂）であって、Wang, J. Am. Chem. Soc. 9
5,1328 (1974)に記載されている。合成後、ペプチドは
温和な条件下にこの固相から分離できる。
シベンジルアルコール樹脂（４−ヒドロキシ−メチル−
フェノキシ−メチル−コポリスチレン−１％ ジビニル
ベンゼン樹脂）であって、Wang, J. Am. Chem. Soc. 9
5,1328 (1974)に記載されている。合成後、ペプチドは
温和な条件下にこの固相から分離できる。
【００２７】所望のアミノ酸配列の合成の後に、たとえ
ばトリフルオロメタンスルホン酸を用いるか又はトリフ
ルオロ酢酸に溶解したメタンスルホン酸を用いて樹脂か
らペプチドの分離を行う。ペプチドは低級アルコール、
好ましくはメタノール又はエタノールを用いてエステル
交換反応により担体から除去することもでき、その場合
はペプチドの低級アルキルエステルが直接形成される。
同様に、アンモニアを用いて分離することにより本発明
のペプチドのアミドが得られる。
ばトリフルオロメタンスルホン酸を用いるか又はトリフ
ルオロ酢酸に溶解したメタンスルホン酸を用いて樹脂か
らペプチドの分離を行う。ペプチドは低級アルコール、
好ましくはメタノール又はエタノールを用いてエステル
交換反応により担体から除去することもでき、その場合
はペプチドの低級アルキルエステルが直接形成される。
同様に、アンモニアを用いて分離することにより本発明
のペプチドのアミドが得られる。
【００２８】縮合反応に関与し得ない反応性基は、酸、
塩基又は還元を用いて加水分解により極めて容易に再び
除去できる基により前記のように効果的に保護する。こ
のように、カルボキシル基は、たとえばメタノール、エ
タノール、第三級ブタノール、ベンジルアルコール又は
ｐ−ニトロフェニルアルコールを用いるエステル化及び
固体支持体に結合するアミンにより効果的に保護するこ
とができる。
塩基又は還元を用いて加水分解により極めて容易に再び
除去できる基により前記のように効果的に保護する。こ
のように、カルボキシル基は、たとえばメタノール、エ
タノール、第三級ブタノール、ベンジルアルコール又は
ｐ−ニトロフェニルアルコールを用いるエステル化及び
固体支持体に結合するアミンにより効果的に保護するこ
とができる。
【００２９】アミノ基を効果的に保護することができる
基は、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル若しくはｐ−メトキシ−ベ
ンジルオキシカルボニル基、又はベンゼンスルホニル若
しくはｐ−トルエンスルホニル基のようなスルホン酸か
ら誘導される酸基であるが、置換若しくは非置換のアリ
ール若しくはアラルキル基、たとえばベンジル及びトリ
フェンルメチル、又はＯ−ニトロフェニルスルフェニル
及び２−ベンゾイル−１−メチルビニルのような基のよ
うに他の基をも使用することができる。特に適当なα−
アミノ保護基は、たとえば塩基感受性９−フルオレニル
メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である（Carpino &
Han, J. Amer. Chem.Soc. 92, 5748 (1970) ）。
基は、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル若しくはｐ−メトキシ−ベ
ンジルオキシカルボニル基、又はベンゼンスルホニル若
しくはｐ−トルエンスルホニル基のようなスルホン酸か
ら誘導される酸基であるが、置換若しくは非置換のアリ
ール若しくはアラルキル基、たとえばベンジル及びトリ
フェンルメチル、又はＯ−ニトロフェニルスルフェニル
及び２−ベンゾイル−１−メチルビニルのような基のよ
うに他の基をも使用することができる。特に適当なα−
アミノ保護基は、たとえば塩基感受性９−フルオレニル
メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である（Carpino &
Han, J. Amer. Chem.Soc. 92, 5748 (1970) ）。
【００３０】あり得る保護基の更に広範は記事は、「Th
e Peptides, Analysis, Synthesis,Biology」第１〜９
巻（Gross, Udenfriend 及び Meienhofer 編）1979〜19
87年（Academic Press, Inc.）に見出すことができる。
e Peptides, Analysis, Synthesis,Biology」第１〜９
巻（Gross, Udenfriend 及び Meienhofer 編）1979〜19
87年（Academic Press, Inc.）に見出すことができる。
【００３１】保護基は、個別の基の性質に応じて種々の
慣用方法により、たとえばトリフルオロ酢酸を用いるか
又はたとば水素とパラジウムのような触媒を用いるか若
しくは氷酢酸中ＨＢｒを用いるかおだやかな還元により
切り離すことができる。
慣用方法により、たとえばトリフルオロ酢酸を用いるか
又はたとば水素とパラジウムのような触媒を用いるか若
しくは氷酢酸中ＨＢｒを用いるかおだやかな還元により
切り離すことができる。
【００３２】既に前記したように、本発明のペプチドは
組換えＤＮＡ技術を利用して同様に製造することができ
る。この可能性は、特にペプチドが反覆配列に（「縦列
に」）組み込まれる場合、又はペプチドが（遥かに大き
い）蛋白質若しくはポリペプチドの成分として製造する
ことができる場合、重要である。従ってこの型のペプチ
ド製造は同様に本発明の範囲内に入る。この目的には、
組換えＤＮＡの成分として、本発明のペプチドをコード
するポリペプチドが使用される。
組換えＤＮＡ技術を利用して同様に製造することができ
る。この可能性は、特にペプチドが反覆配列に（「縦列
に」）組み込まれる場合、又はペプチドが（遥かに大き
い）蛋白質若しくはポリペプチドの成分として製造する
ことができる場合、重要である。従ってこの型のペプチ
ド製造は同様に本発明の範囲内に入る。この目的には、
組換えＤＮＡの成分として、本発明のペプチドをコード
するポリペプチドが使用される。
【００３３】本発明のペプチドをコードするこの型のポ
リペプチド及びこのポリペプチドが組み込まれる組換え
ＤＮＡは同様に本発明の範囲内に入る。
リペプチド及びこのポリペプチドが組み込まれる組換え
ＤＮＡは同様に本発明の範囲内に入る。
【００３４】更に、（ａ）ペプチドの酸付加塩、（ｂ）
ペプチドのアミド及び特定的にはＣ末端アミド、（ｃ）
エステル及び特定的にはＣ−末端エステル並びに（ｄ）
Ｎ−アシル誘導体、特定的にはＮ−末端アシル誘導体及
び特にＮ−アセチル誘導体を主として意味する、これら
のペプチドの官能誘導体をも、本発明のペプチドと見な
す。
ペプチドのアミド及び特定的にはＣ末端アミド、（ｃ）
エステル及び特定的にはＣ−末端エステル並びに（ｄ）
Ｎ−アシル誘導体、特定的にはＮ−末端アシル誘導体及
び特にＮ−アセチル誘導体を主として意味する、これら
のペプチドの官能誘導体をも、本発明のペプチドと見な
す。
【００３５】製造された前記のペプチド又はそれらのフ
ラグメントはポリクローナル及びモノクローナルの両抗
体を産生するため使用することができる。本発明ペプチ
ドに対するモノクローナル抗体は当業者により産生する
ことができる。
ラグメントはポリクローナル及びモノクローナルの両抗
体を産生するため使用することができる。本発明ペプチ
ドに対するモノクローナル抗体は当業者により産生する
ことができる。
【００３６】ハイブリドーマによりモノクローナル抗体
を作製することはよく知られている。細胞融合不死性抗
体産生細胞系を創造することができると共に、腫瘍ＤＮ
Ａを用いるＢリンパ球の直接形質転換又はエプスタイン
−バーウィルスを用いるトランスフェクションのような
他の手法も有効である。
を作製することはよく知られている。細胞融合不死性抗
体産生細胞系を創造することができると共に、腫瘍ＤＮ
Ａを用いるＢリンパ球の直接形質転換又はエプスタイン
−バーウィルスを用いるトランスフェクションのような
他の手法も有効である。
【００３７】本発明のペプチドに対するモノクローナル
及びホリクローナル両方の抗体とも診断に非常に適して
いて、同時に中和抗体であるこれらは受動免疫療法に非
常に有用である。特にモノクローナル抗体を使用して抗
イディオタイプ抗体を誘発し得る。抗イディオタイプ抗
体を誘発する技術は当業者に公知である。
及びホリクローナル両方の抗体とも診断に非常に適して
いて、同時に中和抗体であるこれらは受動免疫療法に非
常に有用である。特にモノクローナル抗体を使用して抗
イディオタイプ抗体を誘発し得る。抗イディオタイプ抗
体を誘発する技術は当業者に公知である。
【００３８】前記抗イディオタイプ抗体は、非Ａ非Ｂ肝
炎の予防及び／又は治療にも、ＮＡＮＢＨ抗原の重要な
エピトープ領域の解明にも有用である。
炎の予防及び／又は治療にも、ＮＡＮＢＨ抗原の重要な
エピトープ領域の解明にも有用である。
【００３９】本発明の「免疫化学的試薬」という用語
は、１つ以上の本発明ペプチド及び適当な支持体又は標
識物質から成るのが普通である。
は、１つ以上の本発明ペプチド及び適当な支持体又は標
識物質から成るのが普通である。
【００４０】使用することができる支持体は、たとえば
マイクロテストウェル若しくはキュベット、管若しくは
毛細管、膜、フィルター、検査ストリップの内壁又はた
とえばラテックス粒子、赤血球、染料ゾル、金属ゾル若
しくはゾル粒子としての金属化合物、ＢＳＡ若しくはＫ
ＬＨのような担体蛋白質のような粒子の表面である。
マイクロテストウェル若しくはキュベット、管若しくは
毛細管、膜、フィルター、検査ストリップの内壁又はた
とえばラテックス粒子、赤血球、染料ゾル、金属ゾル若
しくはゾル粒子としての金属化合物、ＢＳＡ若しくはＫ
ＬＨのような担体蛋白質のような粒子の表面である。
【００４１】使用することができる標識物質は、中でも
放射性同位体、蛍光化合物、酵素、染料ゾル、金属ゾル
又はゾル粒子としての金属化合物である。
放射性同位体、蛍光化合物、酵素、染料ゾル、金属ゾル
又はゾル粒子としての金属化合物である。
【００４２】検査液体中のＮＡＮＢＨに対する抗体の検
出方法では、本発明の免疫化学的試薬を検査液体と接触
する。その後で、ペプチドと検査液体中の抗体の間に形
成される免疫複合体を検出し、この検出により検査液体
中のＮＡＮＢＨ抗体の存在が分って定量的に測定するこ
とができる。
出方法では、本発明の免疫化学的試薬を検査液体と接触
する。その後で、ペプチドと検査液体中の抗体の間に形
成される免疫複合体を検出し、この検出により検査液体
中のＮＡＮＢＨ抗体の存在が分って定量的に測定するこ
とができる。
【００４３】免疫化学的試薬の種類と更に特性に応じ
て、起こる免疫化学反応は、いわゆるサンドウィッチ反
応、凝集反応、競合反応又は阻害反応である。
て、起こる免疫化学反応は、いわゆるサンドウィッチ反
応、凝集反応、競合反応又は阻害反応である。
【００４４】検査液体中のＮＡＮＢＨの検出には、本発
明の免疫化学的試薬を検査液体及び抗ＮＡＮＢＨと接触
させ、その後で形成される免疫複合体の存在を検出し
て、このことから液体中のＮＡＮＢＨの存在を決定する
ことができる。
明の免疫化学的試薬を検査液体及び抗ＮＡＮＢＨと接触
させ、その後で形成される免疫複合体の存在を検出し
て、このことから液体中のＮＡＮＢＨの存在を決定する
ことができる。
【００４５】検査液体中のＮＡＮＢＨの検出のため特に
適当な方法は、標識物質を加えた本発明ペプチドとＮＡ
ＮＢＨ抗原（検査液体中の存在）の間の競合反応を根拠
とし、そこではペプチドと抗原は固体支持体に結合して
いるＮＡＮＢＨに対する抗体と競合する。
適当な方法は、標識物質を加えた本発明ペプチドとＮＡ
ＮＢＨ抗原（検査液体中の存在）の間の競合反応を根拠
とし、そこではペプチドと抗原は固体支持体に結合して
いるＮＡＮＢＨに対する抗体と競合する。
【００４６】本発明の検査キットは必須成分として前記
の免疫化学的試薬を含む。サンドウィッチ反応を行なう
ＮＡＮＢＨ抗体の検出のための検査キットは、たとえば
固体支持体、たとえばマイクロテストウェルの内壁に塗
布される本発明ペプチド及び本発明の標識ペプチド又は
標識抗体のいずれかから成り得る。もう１つのサンドウ
ィッチ反応検査様式はＮＡＮＢＨ抗原の検出であって、
その場合本発明のモノクローナル抗体を固体支持体に塗
布してモノクローナル抗体を抱合体として使用する。
の免疫化学的試薬を含む。サンドウィッチ反応を行なう
ＮＡＮＢＨ抗体の検出のための検査キットは、たとえば
固体支持体、たとえばマイクロテストウェルの内壁に塗
布される本発明ペプチド及び本発明の標識ペプチド又は
標識抗体のいずれかから成り得る。もう１つのサンドウ
ィッチ反応検査様式はＮＡＮＢＨ抗原の検出であって、
その場合本発明のモノクローナル抗体を固体支持体に塗
布してモノクローナル抗体を抱合体として使用する。
【００４７】たとえばサンドウィッチ反応については酵
素免疫測定法に関する本出願人の米国特許即ちＲＥ31,0
06号及びＲＥ32,696号（Schuurs 等）に記載されてい
る。
素免疫測定法に関する本出願人の米国特許即ちＲＥ31,0
06号及びＲＥ32,696号（Schuurs 等）に記載されてい
る。
【００４８】競合反応を行うために、検査キットは固体
支持体に塗布される本発明ペプチドとＮＡＮＢＨに対す
る標識抗体、好ましくは前記ペプチドに対するモノクロ
ーナル抗体から成り得る。
支持体に塗布される本発明ペプチドとＮＡＮＢＨに対す
る標識抗体、好ましくは前記ペプチドに対するモノクロ
ーナル抗体から成り得る。
【００４９】凝集反応では、検査キットは、粒子又はゾ
ルに被覆される本発明ペプチドを含み得る免疫化学的試
薬から成る。
ルに被覆される本発明ペプチドを含み得る免疫化学的試
薬から成る。
【００５０】検査キットのもう１つの実施態様は、たと
えばＮＡＮＢＨに対する抗体上の結合部位に対して検出
されるＮＡＮＢＨ抗原との競合反応に免疫化学的試薬と
して本発明の標識ペプチドを使用することであり、それ
は固体支持体に塗布する。
えばＮＡＮＢＨに対する抗体上の結合部位に対して検出
されるＮＡＮＢＨ抗原との競合反応に免疫化学的試薬と
して本発明の標識ペプチドを使用することであり、それ
は固体支持体に塗布する。
【００５１】
【実施例】実施例Ｉ 図１の配列のペプチド（アミノ酸12個の長さ）を前記固
相法を使用して製造し、 100ｍＭ燐酸塩緩衝液ｐＨ9.6
中に溶解して 7.5μｇ／mlとし、 135μｌの前記ペプチ
ド溶液をＮＵＮＣマイクロタイマー板のウエルごとに入
れた。ペプチドとマイクロタイマー板の結合は４℃で終
夜進行させた。
相法を使用して製造し、 100ｍＭ燐酸塩緩衝液ｐＨ9.6
中に溶解して 7.5μｇ／mlとし、 135μｌの前記ペプチ
ド溶液をＮＵＮＣマイクロタイマー板のウエルごとに入
れた。ペプチドとマイクロタイマー板の結合は４℃で終
夜進行させた。
【００５２】その後で板を、 0.2ＭトリスｐＨ7.4 ／
0.2Ｍ ＮａＣｌ中の0.05％Tween 20（登録商標）の溶
液を用い室温で５分間ブロックした。次いで板を 0.2Ｍ
トリスｐＨ7.4 ／ 0.2Ｍ ＮａＣｌを用いて１回、0.04
ＭトリスｐＨ7.4 を用いて２回ウエルごとに 250μｌで
洗浄して乾燥した。非Ａ非Ｂ肝炎ウィルスに特異的な抗
体の定量については、血清試料を試料希釈剤（燐酸塩緩
衝食塩水（ＰＢＳ）／20％正常ヤギ血清／１％Ｔｒｉｔ
ｏｎ×100 ）中で希釈し、ウエル（ウエル当り 100μ
ｌ）にピペットで移して、37℃で１時間保温培養した。
ＰＢＳ／0.05％Tween 20（登録商標）を用いてウエルを
洗浄した後、結合ヒト抗体はペルオキシダーゼを用いて
標識したヤギ抗ヒト免疫グロブリン（ウエル当り 100μ
ｌ、37℃で１時間）を用い試料希釈剤中で希釈して検出
した。板をＰＢＳ／0.05％Tween 20（登録商標）を用い
て４回洗浄した。ＴＭＢをペルオキシダーゼ酵素に対す
る基質として（ウエル当り 100μｌ）添加して、反応を
室温で30分間進行させた。ウエルごとに２Ｍ Ｈ2 ＳＯ
4 100μｌを添加して反応を停止した。黄色を Organon
Teknikaミクロエリザ読取装置で 450nmで目盛を読ん
だ。
0.2Ｍ ＮａＣｌ中の0.05％Tween 20（登録商標）の溶
液を用い室温で５分間ブロックした。次いで板を 0.2Ｍ
トリスｐＨ7.4 ／ 0.2Ｍ ＮａＣｌを用いて１回、0.04
ＭトリスｐＨ7.4 を用いて２回ウエルごとに 250μｌで
洗浄して乾燥した。非Ａ非Ｂ肝炎ウィルスに特異的な抗
体の定量については、血清試料を試料希釈剤（燐酸塩緩
衝食塩水（ＰＢＳ）／20％正常ヤギ血清／１％Ｔｒｉｔ
ｏｎ×100 ）中で希釈し、ウエル（ウエル当り 100μ
ｌ）にピペットで移して、37℃で１時間保温培養した。
ＰＢＳ／0.05％Tween 20（登録商標）を用いてウエルを
洗浄した後、結合ヒト抗体はペルオキシダーゼを用いて
標識したヤギ抗ヒト免疫グロブリン（ウエル当り 100μ
ｌ、37℃で１時間）を用い試料希釈剤中で希釈して検出
した。板をＰＢＳ／0.05％Tween 20（登録商標）を用い
て４回洗浄した。ＴＭＢをペルオキシダーゼ酵素に対す
る基質として（ウエル当り 100μｌ）添加して、反応を
室温で30分間進行させた。ウエルごとに２Ｍ Ｈ2 ＳＯ
4 100μｌを添加して反応を停止した。黄色を Organon
Teknikaミクロエリザ読取装置で 450nmで目盛を読ん
だ。
【００５３】対照として、２個の無関係のペプチドを用
いて操作を繰返した。
いて操作を繰返した。
【００５４】実施例II 図２の配列のペプチド（アミノ酸12個の長さ）を前記固
相法を使用して製造した。実施例Ｉの記載と同じ装置で
前記ペプチドを免疫検定法で試験するために使用した。
相法を使用して製造した。実施例Ｉの記載と同じ装置で
前記ペプチドを免疫検定法で試験するために使用した。
【図１】本発明の１つのドデカペプチドのアミノ酸配列
を示す。
を示す。
【図２】本発明のもう１つのドデカペプチドのアミノ酸
配列を示す。
配列を示す。
符号はすべて化学上普通に使用されるアミノ酸の記号を
用いた。
用いた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 15/51 Ｃ１２Ｐ 21/08 8214−4Ｂ Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｄ 8310−2Ｊ // Ｃ０７Ｋ 99:00 (72)発明者 ヤン・アルベルト・ヘリングス オランダ国、5283・アー・テー・ボツクス テル、リーレンボウト・24
Claims (11)
- 【請求項１】 図１のアミノ酸配列を有するペプチド又
はそのフラグメント並びにＮＡＮＢＨ−抗体と免疫化学
的に反応性である、前記ペプチドの類似体及びそれらの
フラグメント又は前記ペプチド若しくはそのフラグメン
トを含むポリペプチド。 - 【請求項２】 請求項１に記載のペプチド、フラグメン
ト又はポリペプチドを含む免疫化学的試薬。 - 【請求項３】 図２のアミノ酸配列を有するペプチド又
はそのフラグメント並びにＮＡＮＢＨ−抗体と免疫化学
的に反応性である、前記ペプチドの類似体及びそれらの
フラグメント又は前記ペプチド若しくはそのフラグメン
トを含むポリペプチド。 - 【請求項４】 請求項３に記載のペプチド、フラグメン
ト又はポリペプチドを含む免疫化学的試薬。 - 【請求項５】 請求項１又は請求項３に記載のアミノ酸
配列をコードする核酸配列又はそれらのフラグメントを
含むベクター。 - 【請求項６】 請求項１又は請求項３に記載のペプチド
又はそのフラグメントに対するモノクローナル抗体。 - 【請求項７】 請求項２及び／又は請求項４に記載の免
疫化学的試薬を検査液体と接触させ、検査液体中の抗体
とペプチドの間に形成される免疫複合体の存在を検出
し、それが検査液体中のＮＡＮＢＨ−抗体の存在に対す
る尺度であることを特徴とする、検査液体中のＮＡＮＢ
Ｈに対する抗体の検出方法。 - 【請求項８】 請求項２及び／又は請求項４に記載の免
疫化学的試薬が検査液体及び抗ＮＡＮＢＨと接触した
後、形成される免疫複合体の存在を検出し、これにより
検査液体中のＮＡＮＢＨの存在が決定されることを特徴
とする、検査液体中のＮＡＮＢＨの検出方法。 - 【請求項９】 非Ａ非Ｂ型肝炎核酸配列の核酸増幅を行
い、かつ検出するために、請求項１又は請求項３に記載
のアミノ酸配列をコードする配列又はそのフラグメント
をプライマーとして使用する、検査液体中の非Ａ非Ｂ型
肝炎核酸配列の増幅及び検出のための方法。 - 【請求項１０】 請求項７又は８に記載の免疫検査を行
うための検査キット。 - 【請求項１１】 請求項９に記載の増幅及び検出方法を
行うための検査増幅キット。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL91202605.1 | 1991-10-07 | ||
| EP91202605 | 1991-10-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05279385A true JPH05279385A (ja) | 1993-10-26 |
Family
ID=8207929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4268752A Pending JPH05279385A (ja) | 1991-10-07 | 1992-10-07 | 非ａ非ｂ型ペプチド |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0536838A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05279385A (ja) |
| KR (1) | KR930007970A (ja) |
| AU (1) | AU2623392A (ja) |
| CA (1) | CA2079439A1 (ja) |
| FI (1) | FI924395L (ja) |
| ZA (1) | ZA927243B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE185350T1 (de) * | 1990-12-14 | 1999-10-15 | Innogenetics Nv | Synthetische antigene zum nachweis von antikörpern gegen hepatitis c virus |
| US6667387B1 (en) | 1996-09-30 | 2003-12-23 | N.V. Innogenetics S.A. | HCV core peptides |
| US6709828B1 (en) | 1992-03-06 | 2004-03-23 | N.V. Innogenetics S.A. | Process for the determination of peptides corresponding to immunologically important epitopes and their use in a process for determination of antibodies or biotinylated peptides corresponding to immunologically important epitopes, a process for preparing them and compositions containing them |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT54896A (en) * | 1989-03-17 | 1991-04-29 | Chiron Corp | Process for producing aquous diagnosticum and vaccine of nanbv |
| CA2047792C (en) * | 1990-07-26 | 2002-07-02 | Chang Y. Wang | Synthetic peptides specific for the detection of antibodies to hcv, diagnosis of hcv infection and prevention thereof as vaccines |
-
1992
- 1992-09-22 ZA ZA927243A patent/ZA927243B/xx unknown
- 1992-09-29 CA CA002079439A patent/CA2079439A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-30 FI FI924395A patent/FI924395L/fi unknown
- 1992-10-02 EP EP19920203024 patent/EP0536838A3/en not_active Withdrawn
- 1992-10-06 AU AU26233/92A patent/AU2623392A/en not_active Abandoned
- 1992-10-06 KR KR1019920018236A patent/KR930007970A/ko not_active Withdrawn
- 1992-10-07 JP JP4268752A patent/JPH05279385A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0536838A3 (en) | 1993-08-18 |
| ZA927243B (en) | 1994-01-26 |
| FI924395A0 (fi) | 1992-09-30 |
| FI924395A7 (fi) | 1993-04-08 |
| CA2079439A1 (en) | 1993-04-08 |
| AU2623392A (en) | 1993-04-08 |
| FI924395L (fi) | 1993-04-08 |
| EP0536838A2 (en) | 1993-04-14 |
| KR930007970A (ko) | 1993-05-20 |
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