JPH0211543A - 脳血管剤として有用な多環式アミン誘導体 - Google Patents
脳血管剤として有用な多環式アミン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の背景〕
本発明は、脳血管疾患の治療に有用な一連のフルオレン
アミン、ジベンゾ７ランアミンおよびジベンゾチオフェ
ンアミン誘導体に関するものである。
アミン、ジベンゾ７ランアミンおよびジベンゾチオフェ
ンアミン誘導体に関するものである。
米国特許第３．１５９．６７７号、第３．２０６．４８
０号および第３．ｌ１１．５２７号は、フルオレンアミ
ン、ジベンゾフランアミン、ジベンゾチオフェンアミン
およびこれらの化合物を製造する方法に関する。
０号および第３．ｌ１１．５２７号は、フルオレンアミ
ン、ジベンゾフランアミン、ジベンゾチオフェンアミン
およびこれらの化合物を製造する方法に関する。
これらの化合物は、有用な中枢神経系抑制活性を有して
いる。
いる。
神経伝達物質による過度な興奮は、神経細胞の変性およ
び死亡の原因となる。この興奮毒性作用は、Ｎ−メチル
−〇−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体において作用
する興奮性アミノ酸グルタメートおよびアスパルテート
により媒介されるものであると信じられる。この作用は
、血栓塞栓性まｔ；は出血性発作、脳血管傘縮、低血糖
症、心動停止、てんかん重積持続状態、分娩時窒息、お
ぼれ（ｄｒｏｗｎ ｉｎｇ）からのような酸素欠乏症、
肺手術および脳損傷のような広範囲な疾患からの生ずる
脳虚血または脳梗塞のような脳血管疾患における神経細
胞損失の原因となる。
び死亡の原因となる。この興奮毒性作用は、Ｎ−メチル
−〇−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体において作用
する興奮性アミノ酸グルタメートおよびアスパルテート
により媒介されるものであると信じられる。この作用は
、血栓塞栓性まｔ；は出血性発作、脳血管傘縮、低血糖
症、心動停止、てんかん重積持続状態、分娩時窒息、お
ぼれ（ｄｒｏｗｎ ｉｎｇ）からのような酸素欠乏症、
肺手術および脳損傷のような広範囲な疾患からの生ずる
脳虚血または脳梗塞のような脳血管疾患における神経細
胞損失の原因となる。
従って、ＮＭＤＡ受容体媒介イオンチャンネル活性化の
非競合性アンタゴニストとして活性である本発明の化合
物は、前述した疾患の治療に有用である。更に、このＮ
ＭＤＡアンタゴニスト作用によって、本発明の化合物は
、また、精神分裂症、てんかん、けいれん性、神経変性
疾患例えばアルツハイマー疾患またはハンチングトン疾
患、オリーブ橋小脳萎縮症、を髄損傷および外因性ＮＭ
ＤＡ毒による中毒（例えばラテイリスムのいくつかの形
態）の治療に対しても有用である。更に鎮痛剤（Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、 ２４３
巻 ９頁（１９８７年）〕および特に脳血管損傷に相応
する危険が存在する場合の外科手術操作に使用される麻
酔剤として使用される。
非競合性アンタゴニストとして活性である本発明の化合
物は、前述した疾患の治療に有用である。更に、このＮ
ＭＤＡアンタゴニスト作用によって、本発明の化合物は
、また、精神分裂症、てんかん、けいれん性、神経変性
疾患例えばアルツハイマー疾患またはハンチングトン疾
患、オリーブ橋小脳萎縮症、を髄損傷および外因性ＮＭ
ＤＡ毒による中毒（例えばラテイリスムのいくつかの形
態）の治療に対しても有用である。更に鎮痛剤（Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、 ２４３
巻 ９頁（１９８７年）〕および特に脳血管損傷に相応
する危険が存在する場合の外科手術操作に使用される麻
酔剤として使用される。
これらの神経変性疾患に対する特定の治療はないがＮＭ
ＤＡ受容体において興奮神経伝達物質に拮抗するように
特異的に作用する競合性および非競合性ＮＭＤＡアンタ
ゴニストは、これらの疾患に対する新規な治療方法を提
供する（ １９８７年にニューヨークのラベンプレスの
Ｐ、 Ｊｅｎｎｅｒによって編集されたＢ、Ｍｅｌｄｒ
ｕｍ ｉｎ″Ｎｅｕｒｏｔｏｘ １ｎｓａｎｄＴｈｅｉ
ｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａ
ｔｉｏｎｓ”）。最近の文献報告は、神経変性疾患の薬
理学モデルにおけるこの種の薬剤の保護作用の例を確認
している（Ｊ、Ｗ、 Ｍｃｄｏｎａｌｄ、 Ｆ、Ｓ、
５ｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎおよびＭ、Ｖ、 Ｊｏｈｎｓ
、ｔｏｎ ： Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒ＋＋＋ａ
ｃｏ１． １４Ｑ巻３５９頁（１９８７年）； Ｒ，Ｇ
１１ｌ、 Ａ、Ｃ，ＦｏｓｔｅｒおよびＧ。
ＤＡ受容体において興奮神経伝達物質に拮抗するように
特異的に作用する競合性および非競合性ＮＭＤＡアンタ
ゴニストは、これらの疾患に対する新規な治療方法を提
供する（ １９８７年にニューヨークのラベンプレスの
Ｐ、 Ｊｅｎｎｅｒによって編集されたＢ、Ｍｅｌｄｒ
ｕｍ ｉｎ″Ｎｅｕｒｏｔｏｘ １ｎｓａｎｄＴｈｅｉ
ｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａ
ｔｉｏｎｓ”）。最近の文献報告は、神経変性疾患の薬
理学モデルにおけるこの種の薬剤の保護作用の例を確認
している（Ｊ、Ｗ、 Ｍｃｄｏｎａｌｄ、 Ｆ、Ｓ、
５ｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎおよびＭ、Ｖ、 Ｊｏｈｎｓ
、ｔｏｎ ： Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒ＋＋＋ａ
ｃｏ１． １４Ｑ巻３５９頁（１９８７年）； Ｒ，Ｇ
１１ｌ、 Ａ、Ｃ，ＦｏｓｔｅｒおよびＧ。
Ｎ、 Ｗｏｏｄｒｕｆｆ ： Ｊ、 Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
、 ７巻 ３３４３頁（１９８７年）；Ｓ、Ｍ、
Ｒｏｔｂｍａｎ、 Ｊ、Ｈ，Ｔｈｕｒｓｔｏｎ、 Ｒ
，Ｅ。
、 ７巻 ３３４３頁（１９８７年）；Ｓ、Ｍ、
Ｒｏｔｂｍａｎ、 Ｊ、Ｈ，Ｔｈｕｒｓｔｏｎ、 Ｒ
，Ｅ。
Ｈａｕｈａｒｔ、 Ｇ、Ｄ、 Ｃ１ａｒｋおよびＪ、Ｓ
、 Ｓｏｌｏｍａｎ ：Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、 ２１巻６
７３頁（１９８７年） ； Ｍ、Ｐ、 Ｇｏｌｄｂｅｒ
ｇ。
、 Ｓｏｌｏｍａｎ ：Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、 ２１巻６
７３頁（１９８７年） ； Ｍ、Ｐ、 Ｇｏｌｄｂｅｒ
ｇ。
Ｐ−ＣＰｈａｍおよびり、Ｗ、 Ｃｈｏｉ ： Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉ、 Ｌｅｔｔ。
ｒｏｓｃｉ、 Ｌｅｔｔ。
８０巻 １１頁（１９８７年）〕。
本発明は、特異的な経口的に活性な非競合性ＮＭＤＡ受
容体アンタゴニストの投与によって前述した病理学的疾
患を予防および（または）治療する方法を提供する。
容体アンタゴニストの投与によって前述した病理学的疾
患を予防および（または）治療する方法を提供する。
本発明は、式
（式中Ｒ，−ＲいＺおよびＡは後述する通りである）の
特異的な非競合性ＮＭＤＡアンダゴニストからなる脳血
管疾患の治療方法を提供する。
特異的な非競合性ＮＭＤＡアンダゴニストからなる脳血
管疾患の治療方法を提供する。
本発明の好適な化合物は、
Ｚがメチレンまたは硫黄であり、
Ｒ，が水素、メチル、エチル、プロピルまｔ；は（ＣＨ
ｚ）ｘＯＭｅであり、 Ｒ２が水素またはメチルであり、 Ｒ３、Ｒ，がそれぞれ水素であり、 Ａが−ＣＨ，ＣＨ，−−ＣＨ−ＣＨ−テあるかまたは２
がメチレンである場合はＡは更に−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨｚ
−である 化合物である。
ｚ）ｘＯＭｅであり、 Ｒ２が水素またはメチルであり、 Ｒ３、Ｒ，がそれぞれ水素であり、 Ａが−ＣＨ，ＣＨ，−−ＣＨ−ＣＨ−テあるかまたは２
がメチレンである場合はＡは更に−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨｚ
−である 化合物である。
本発明の好適な化合物は、次の通りである。
１．４．９．９ａ−テトラヒドロ−４ａＨ−フルオレン
−４ａ−アミン、 １．４，９，９ａ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−４ａＨ
−フルオレン−４ａ−アミン、 １．４．９，９ａ−テトラヒトＯ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−
４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、 Ｎ−エチル−１，４，９，９ａ−テトラヒトＯ−４ａＨ
−フルオレン−４ａ−アミン、 １．４．９，９ａ−テトラヒドロ−Ｎ−プロピル−４ａ
Ｈ−フルオレン−４８−アミン、 Ｎ−ブチル−１，４，９，９ａ−テトラヒトＯ−４ａＨ
−フルオレン−４ａ−アミン、 １．４，９，９ａ−テトラヒドロ−Ｎ−ベンチルー４ａ
Ｈ−フルオレン−４ａ−アミン、 １．４，９．９ａ−テトラヒドロ−３−メチル−４ａＨ
−フルオレン−４ａ−アミン、 １．４．９．９ａ−テトラヒドロ−３−メチル−Ｎ−メ
チル−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、１．４，９
，９ａ−テトラヒドロ−３−メチル−Ｎ−エチル−４ａ
Ｈ−フルオレン−４ａ−アミン、Ｎ−エチル−１，２，
３，４，９，９ａ−へキサヒドロ−４ａＨ−フルオレン
−４ａ−アミン、 １．２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒトｅｌ−Ｎ、Ｎ−
ジメチル−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、ｐＪ−
エチル−１，２，３，４，９，９ａ−へキサヒドロ−４
ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、 １．２，３．４．９，９ａ −ヘキサヒドロ−Ｎ−プロ
ピル４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、 １．２．３．４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，３−ジ
メチル−Ｎ−メチル−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミ
ン、 ６．７．８．９−テトラヒドロ−９ａ（５ａＨ）−ジベ
ンゾ７ランアミン、 ６．７．８．９−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−９ａ（５
ａＨ）−ジベンゾ７ランアミン、Ｎ−エチル−６，７，
８，９−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−９ａ（５ａＨ）−
ジベンゾフランアミン、６．７．８．９−テトラヒドロ
−Ｎ−プロピル−９ａ（５ａＨ）−ジベンゾフランアミ
ン、６．７，８．９−テトラヒドロ−Ｎ−（メトキシプ
ロピル）−９ａ（５ａＨ）−ジベンゾフランアミン、Ｎ
−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−メチル
−９ａ（５ａＨ）−ジベンゾチオフェンアミン、 ６．９−ジヒドロ−Ｎ−メチル−９ａ（５ａＨ）−ジベ
ンゾチオフェンアミン ６．９−ジヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−９ａ（５ａＨ）
−ジベンゾチオフェンアミン、 ２．５．６，７．８．９−へキサヒドロ−Ｎ−メチル−
４ｂＨ−フルオレノ（２，３−ｄ）−１，３−ジオキン
−ルー４ｂ−アミン、および Ｎ−エチル−２，５，６，７，８，９−へキサヒドロ−
４ｂＨ−フルオレノ（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソ
−ルー４ｂ−アミン。
−４ａ−アミン、 １．４，９，９ａ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−４ａＨ
−フルオレン−４ａ−アミン、 １．４．９，９ａ−テトラヒトＯ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−
４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、 Ｎ−エチル−１，４，９，９ａ−テトラヒトＯ−４ａＨ
−フルオレン−４ａ−アミン、 １．４．９，９ａ−テトラヒドロ−Ｎ−プロピル−４ａ
Ｈ−フルオレン−４８−アミン、 Ｎ−ブチル−１，４，９，９ａ−テトラヒトＯ−４ａＨ
−フルオレン−４ａ−アミン、 １．４，９，９ａ−テトラヒドロ−Ｎ−ベンチルー４ａ
Ｈ−フルオレン−４ａ−アミン、 １．４，９．９ａ−テトラヒドロ−３−メチル−４ａＨ
−フルオレン−４ａ−アミン、 １．４．９．９ａ−テトラヒドロ−３−メチル−Ｎ−メ
チル−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、１．４，９
，９ａ−テトラヒドロ−３−メチル−Ｎ−エチル−４ａ
Ｈ−フルオレン−４ａ−アミン、Ｎ−エチル−１，２，
３，４，９，９ａ−へキサヒドロ−４ａＨ−フルオレン
−４ａ−アミン、 １．２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒトｅｌ−Ｎ、Ｎ−
ジメチル−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、ｐＪ−
エチル−１，２，３，４，９，９ａ−へキサヒドロ−４
ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、 １．２，３．４．９，９ａ −ヘキサヒドロ−Ｎ−プロ
ピル４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、 １．２．３．４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，３−ジ
メチル−Ｎ−メチル−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミ
ン、 ６．７．８．９−テトラヒドロ−９ａ（５ａＨ）−ジベ
ンゾ７ランアミン、 ６．７．８．９−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−９ａ（５
ａＨ）−ジベンゾ７ランアミン、Ｎ−エチル−６，７，
８，９−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−９ａ（５ａＨ）−
ジベンゾフランアミン、６．７．８．９−テトラヒドロ
−Ｎ−プロピル−９ａ（５ａＨ）−ジベンゾフランアミ
ン、６．７，８．９−テトラヒドロ−Ｎ−（メトキシプ
ロピル）−９ａ（５ａＨ）−ジベンゾフランアミン、Ｎ
−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−メチル
−９ａ（５ａＨ）−ジベンゾチオフェンアミン、 ６．９−ジヒドロ−Ｎ−メチル−９ａ（５ａＨ）−ジベ
ンゾチオフェンアミン ６．９−ジヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−９ａ（５ａＨ）
−ジベンゾチオフェンアミン、 ２．５．６，７．８．９−へキサヒドロ−Ｎ−メチル−
４ｂＨ−フルオレノ（２，３−ｄ）−１，３−ジオキン
−ルー４ｂ−アミン、および Ｎ−エチル−２，５，６，７，８，９−へキサヒドロ−
４ｂＨ−フルオレノ（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソ
−ルー４ｂ−アミン。
本発明の特に好適な化合物は、次の通りである。
Ｎ−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−９ａ（５
ａＨ）−ジベンゾ７ランアミン、６．７．８．９−テト
ラヒドロ−Ｎ−メチル−９ａ（５ａＨ）−ジベンゾチオ
フェンアミン、１．２．３，４．９．９ａ−ヘキサヒド
ロ−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、 １．２．３．４．９．９ａ−へキサヒドロ−Ｎ−メチル
−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、 １．２．３，４．９．９ａ −ヘキサヒト０−Ｎ−（３
−メトキシプロピル）−４ａＨ−フルオレン−４ａ−ア
ミン、および １．２．３．４，９．９ａ −ヘキサヒドロ−３−メチ
ル−Ｎ−メチル−（４ａＨ）−フルオレン−４ａ−アミ
ン 化合物を投与する方法も、また包含される。
ａＨ）−ジベンゾ７ランアミン、６．７．８．９−テト
ラヒドロ−Ｎ−メチル−９ａ（５ａＨ）−ジベンゾチオ
フェンアミン、１．２．３，４．９．９ａ−ヘキサヒド
ロ−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、 １．２．３．４．９．９ａ−へキサヒドロ−Ｎ−メチル
−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、 １．２．３，４．９．９ａ −ヘキサヒト０−Ｎ−（３
−メトキシプロピル）−４ａＨ−フルオレン−４ａ−ア
ミン、および １．２．３．４，９．９ａ −ヘキサヒドロ−３−メチ
ル−Ｎ−メチル−（４ａＨ）−フルオレン−４ａ−アミ
ン 化合物を投与する方法も、また包含される。
鎮痛剤として化合物を使用する方法も、また包含される
。
。
本発明は、式
〔式中、
Ｚは、メチレン、酸素または硫黄であり、Ｒ１は、水素
、低級アルキルまたは低級アルコキシアルキルであり、 Ｒ８は、水素または低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ
１は、それぞれ独立して水素であるかまたは一緒になっ
ている場合はメチレンジオキシであり、 Ａは、−ＣＨｘＣＨｘ−−ＣＨ”ＣＨ−であるかまたは
Ｚがメチレンである場合はＡは−ＣＭｅ＝ＣＭｅ−−Ｃ
ＨＭｅ ＣＨＩＪ ｅ −、−ＣＨＭ ｅ ＣＨ！ −
、−ＣＭ ｅ ＝ ＣＨ−、−ＣＨ！ ＣＨ！ −また
は−Ｃ■−ＣＨ−である〕の化合物またはその薬学的に
許容し得る酸付加塩の薬学的に有効な投与量を投与する
ことによって神経変性疾患を治療する方法を提供する。
、低級アルキルまたは低級アルコキシアルキルであり、 Ｒ８は、水素または低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ
１は、それぞれ独立して水素であるかまたは一緒になっ
ている場合はメチレンジオキシであり、 Ａは、−ＣＨｘＣＨｘ−−ＣＨ”ＣＨ−であるかまたは
Ｚがメチレンである場合はＡは−ＣＭｅ＝ＣＭｅ−−Ｃ
ＨＭｅ ＣＨＩＪ ｅ −、−ＣＨＭ ｅ ＣＨ！ −
、−ＣＭ ｅ ＝ ＣＨ−、−ＣＨ！ ＣＨ！ −また
は−Ｃ■−ＣＨ−である〕の化合物またはその薬学的に
許容し得る酸付加塩の薬学的に有効な投与量を投与する
ことによって神経変性疾患を治療する方法を提供する。
化合物は、前記参照した特許およびＪ、Ｏｒｇ。
Ｃｈｅ＋＋＋、 ２８巻１１１２頁（１９６３年）に記
載されている一般的方法を使用して製造される。
載されている一般的方法を使用して製造される。
特に説明する場合を除いては、アルキルそれ自体または
アルコキシアルキル ルなる語は、１〜６個の炭素原子の直鎖状まＩ；は有枝
鎖状の鎖である。
アルコキシアルキル ルなる語は、１〜６個の炭素原子の直鎖状まＩ；は有枝
鎖状の鎖である。
アルコキシアルキルなる語は、６個以下の炭素原子を含
有するアルコキシ基から選択されたものでありそして限
定するために示すものでないがメトキシ、エトキシ、プ
ロピルオキシなどを包含する。
有するアルコキシ基から選択されたものでありそして限
定するために示すものでないがメトキシ、エトキシ、プ
ロピルオキシなどを包含する。
好適な化合物は、
ＺがメチレンまＩ；は硫黄であり、
Ｒ，が水素、メチル、エチル、プロピルまＩ；は（ＣＨ
ｘ）ｓＯＭｅであり、 Ｒ２が水素またはメチルであり、そしてＡが一ＣＨＩＣ
Ｈｘ−、−ＣＨ”ＣＨ−であるかまたはＺがメチレンで
ある場合はＡが一ＣＭｅ＝ＣＭｅ−、−ＣＨＭｅＣＨＭ
ｅ−、−Ｃ）１ＭｅＣＪ−、−ＣＭａ＝ＣＨ−、−ＣＨ
，ＣＨ，−または一ＣＨ＝ＣＨ−である式１９化合物で
ある。
ｘ）ｓＯＭｅであり、 Ｒ２が水素またはメチルであり、そしてＡが一ＣＨＩＣ
Ｈｘ−、−ＣＨ”ＣＨ−であるかまたはＺがメチレンで
ある場合はＡが一ＣＭｅ＝ＣＭｅ−、−ＣＨＭｅＣＨＭ
ｅ−、−Ｃ）１ＭｅＣＪ−、−ＣＭａ＝ＣＨ−、−ＣＨ
，ＣＨ，−または一ＣＨ＝ＣＨ−である式１９化合物で
ある。
以下の表１は、本発明の化合物の実施例を示すものであ
る。
る。
！裏町 Ｒ・
ＩＨ
２Ｍｅ
３ Ｍｅ
４ Ｅｌ
５ ｎＰｒ
７ （ＣＨｚ）ａＭｅ
８ （ＣＨｚ）ｘＯＭｅ
９ Ｍｅ
１０ Ｅｔ
１１ （ＣＨ２）ｓＯＭｅ
１２ Ｍｅ
１３ Ｍｅ
１４ ｎＰｒ
１５ Ｈ
１６勤
表 ■
Ｒ１Ｒｓ Ｒ４
ＣＨＨ
ＣＨＨ
ｅＨＨ
ＨＨ
ＨＨ
ＨＨ
ＣＨＨ
Ｈ−ＯＣＨ，Ｏ−
Ｈ−ＯＣＨ，Ｏ−
Ｈ−ＯＣＨ，Ｏ−
ＣＨＨ
ＣＨＨ
ＣＨＨ
ＣＨＨ
ＣＨＨ
Ａ
ＣＨｚ ＣＨｚＣＨｘ
ＣＨＩ ＣＨｚＣＨｘ
ｃＨ，ＣＨｔＣＨ。
ＣＨ２ｃＨ！ｃｏ。
ＣＨ，ＣＨ，ＣＨＩ
ＣＨｚ ＣＨＩＣＨＩ
ＣＨＩ Ｃ１ｂＣＨＩ
ＣＨ，ＣＨ２Ｃｌ。
ＣＨＩＣＨ，ＣＩ。
ＣＨｉ ＣＨｚＣＨｘ
ＣＨｉ ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨｔ
ＣＨｚ ＣＨＭｅＣＨＭｅ
ＣＨｉ ＣＨＭｅＣＨＭｅ
ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ−ＣＨ
ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ＝ＣＨ
ＣＭｅ＜Ｍｅ
ＣＭａｌＩＣＭｅ
ＣＭｅＩＣＭｅ
ＣＭｅ冨ＣＭｅ
ＣＭｅＩＣＭｅ
ＣＨ，ＣＨ。
ＣＨ，ＣＨＩ
ＣＨ，ＣＨ。
ＣＨ，ＣＨ。
ＣＨ，ＣＨ。
ＣＨ，ＣＩ。
ＣＨ２ＣＨｌ
ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ＝ＣＨ
本発明の化合物は、前記式１の化合物の溶媒和物、水和
物および塩を包含する。
物および塩を包含する。
前記式Ｉの化合物は、遊離塩基形態および酸付加塩の形
態の両形態において有用でありそして両形態が本発明の
範囲内にある。薬学的に許容し得る酸付加塩なる語は、
当業者に知られている例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、酢酸、マレイン酸、
サリチル酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、クルコン酸
、フマール酸、コハク酸、アスコルビン酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−１−ルエンスルホン
酸などのような無機酸または有機酸からの比較的非毒性
の酸付加塩を意味することを企図するものである。
態の両形態において有用でありそして両形態が本発明の
範囲内にある。薬学的に許容し得る酸付加塩なる語は、
当業者に知られている例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、酢酸、マレイン酸、
サリチル酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、クルコン酸
、フマール酸、コハク酸、アスコルビン酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−１−ルエンスルホン
酸などのような無機酸または有機酸からの比較的非毒性
の酸付加塩を意味することを企図するものである。
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基を適当な酸を含有
する水性または水性−アルコール溶液または他の適当な
溶剤に溶解しそして溶液を蒸発することにより塩を単離
することによって、または、遊離塩基および酸を有機溶
剤中１反応させることによって製造される。後者の場合
においては、塩は直接析出するまたは溶液の濃縮によっ
て得ることができる。
する水性または水性−アルコール溶液または他の適当な
溶剤に溶解しそして溶液を蒸発することにより塩を単離
することによって、または、遊離塩基および酸を有機溶
剤中１反応させることによって製造される。後者の場合
においては、塩は直接析出するまたは溶液の濃縮によっ
て得ることができる。
本発明の適用においては、化合物は遊離塩基としてまた
は酸付加塩の形態で使用することができる。酸付加塩は
、より大なる水溶性が望まれる場合に好適である。
は酸付加塩の形態で使用することができる。酸付加塩は
、より大なる水溶性が望まれる場合に好適である。
本発明に使用される化合物は、不斉炭素原子を含有して
もよい。本発明は、当該技術において知られている方法
によって製造または単離することのできる個々の鏡像異
性体、ジアステレオマーまたはこれらの混合物の使用を
包含する。
もよい。本発明は、当該技術において知られている方法
によって製造または単離することのできる個々の鏡像異
性体、ジアステレオマーまたはこれらの混合物の使用を
包含する。
本発明の化合物は、経口的、直腸的または非経口的方法
によるような外部物質を哺乳動物の血流に導入するため
の何れかの有利なまたは有効な方法で投与することがで
きる。有効な投与量は、例えば、１日につき０．０１〜
５０１１９／ ｋｇ、好適には、約０．０５〜１０１９
／に９そして特に約０．０５〜０、Ｅｖｇ／ｋｇであり
そして１日当り１〜４回に分割して投与することができ
る。
によるような外部物質を哺乳動物の血流に導入するため
の何れかの有利なまたは有効な方法で投与することがで
きる。有効な投与量は、例えば、１日につき０．０１〜
５０１１９／ ｋｇ、好適には、約０．０５〜１０１９
／に９そして特に約０．０５〜０、Ｅｖｇ／ｋｇであり
そして１日当り１〜４回に分割して投与することができ
る。
本発明のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含有する薬学
的処方は、有利には、経口的投与に対しては錠剤、ビル
、カプセル、粉剤または顆粒、非経口的投与に対しては
滅菌した非経口的溶液または懸濁液まＩ；は直腸的投与
に対しては坐剤となすことができる。
的処方は、有利には、経口的投与に対しては錠剤、ビル
、カプセル、粉剤または顆粒、非経口的投与に対しては
滅菌した非経口的溶液または懸濁液まＩ；は直腸的投与
に対しては坐剤となすことができる。
本発明の新規な治療方法に有用な化合物は、高度な親和
力をもって結合しそして可逆的および飽和的な方法でラ
ット脳皮質の膜からの（”Ｈ）−１−（（２−チエニル
）シクロヘキシルコピペリジン（（３Ｈ〕ＴＣＰ）を置
換する。更に、これらの有用な化合物は、また、培養し
たラットの皮質神経細胞へのカルシウムの低酸素症およ
びグルタメート刺激された流入を阻止する。
力をもって結合しそして可逆的および飽和的な方法でラ
ット脳皮質の膜からの（”Ｈ）−１−（（２−チエニル
）シクロヘキシルコピペリジン（（３Ｈ〕ＴＣＰ）を置
換する。更に、これらの有用な化合物は、また、培養し
たラットの皮質神経細胞へのカルシウムの低酸素症およ
びグルタメート刺激された流入を阻止する。
フエンサイクリデン（ｐｃｐ）受容体と相互反応する本
発明の化合物の能力は、表■に示される通りである。Ｒ
ＢＳ ｌと称されるトリチウム化ＰＣＰ結合は、本質的
にＪ、 Ｐｈａｒａ＋ａｃｏ１． Ｅｘｐ、 Ｔ
ｈａｒ。
発明の化合物の能力は、表■に示される通りである。Ｒ
ＢＳ ｌと称されるトリチウム化ＰＣＰ結合は、本質的
にＪ、 Ｐｈａｒａ＋ａｃｏ１． Ｅｘｐ、 Ｔ
ｈａｒ。
２３８巻７３９〜７４８頁（１９８６年）に記載されて
いるようにして実施した。
いるようにして実施した。
培養したラットの皮質神経細胞へのカルシウムのグルタ
メートおよび低酸素症刺激流入を阻止する本発明の化合
物の能力は、それぞれ表■および表■に示される通りで
ある。培養したラットの皮質神経細胞へのグルタメート
刺激カルシウム流入（ＧＣＩ）を阻止する本発明の化合
物の能力を測定する方法は、Ａ、Ｗ、 Ｐｒｏｂｅｒ
ＬおよびＦ、Ｗ、 Ｍａｒｃｏｕｘ： Ｓｏｃ、 Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉ、 ＡｂｓＬｒ、 １３巻■部、７５４
頁（１９８７年）に見出される。同様な培養系を使用し
て、カルシウムの低酸素症刺激流入を阻止する本発明の
化合物の能力は、培養細胞を窒素（９５％）およびＣＯ
２（５％）の雰囲気中で３７°Ｃで４時間培養すること
によって測定した。カルシウム流入は、試験物質の不存
在下（比較対照）および存在下で見出される流入からテ
トロドトキシン（３μＭ）およびマグネシウム（１０１
Ｍ）の存在下における刺激流入を差引くことによって測
定される。
メートおよび低酸素症刺激流入を阻止する本発明の化合
物の能力は、それぞれ表■および表■に示される通りで
ある。培養したラットの皮質神経細胞へのグルタメート
刺激カルシウム流入（ＧＣＩ）を阻止する本発明の化合
物の能力を測定する方法は、Ａ、Ｗ、 Ｐｒｏｂｅｒ
ＬおよびＦ、Ｗ、 Ｍａｒｃｏｕｘ： Ｓｏｃ、 Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉ、 ＡｂｓＬｒ、 １３巻■部、７５４
頁（１９８７年）に見出される。同様な培養系を使用し
て、カルシウムの低酸素症刺激流入を阻止する本発明の
化合物の能力は、培養細胞を窒素（９５％）およびＣＯ
２（５％）の雰囲気中で３７°Ｃで４時間培養すること
によって測定した。カルシウム流入は、試験物質の不存
在下（比較対照）および存在下で見出される流入からテ
トロドトキシン（３μＭ）およびマグネシウム（１０１
Ｍ）の存在下における刺激流入を差引くことによって測
定される。
表 ■
（３Ｈ）ＴＣＰ受容体結合の阻止
Ｒ＋ Ｒｚ Ｒ３Ｒ４左 ＾ＨＨＨＨＣ
Ｈｚ ＣＨｚＣＨｘ Ｍｅ ＨＨＨＣＨｚ ＣＨｚＣｌｂ（ＣＨ
２）ｓＯＭｅ ＨＨＨＣＨｚ ＣＨｚＣＨｚＭｅ
ＨＨＨＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨｔＥｔ
ＨＨＨＯＣＨｚＣＨｚＭｅ ＨＨＨＳ
ＣＨｚＣＨｚＰＣＰ−（参照標準） ＴＣＰ−（参照標準） ケタミン − （参照標準） ＭＫ−８０１−（参照標準） ＲＢＳＩ ＩＣ，。
Ｈｚ ＣＨｚＣＨｘ Ｍｅ ＨＨＨＣＨｚ ＣＨｚＣｌｂ（ＣＨ
２）ｓＯＭｅ ＨＨＨＣＨｚ ＣＨｚＣＨｚＭｅ
ＨＨＨＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨｔＥｔ
ＨＨＨＯＣＨｚＣＨｚＭｅ ＨＨＨＳ
ＣＨｚＣＨｚＰＣＰ−（参照標準） ＴＣＰ−（参照標準） ケタミン − （参照標準） ＭＫ−８０１−（参照標準） ＲＢＳＩ ＩＣ，。
７ｎＭ
５ｎＭ
０２ｎＭ
５ｎＭ
１４１１Ｍ
０ｎＭ
０ｎＭ
ｎＭ
６０ｎＭ
ｎＭ
上記表（表■）から判るように、実施例１．２．８．１
２．２７８よび３０は、（”Ｈ） ＴＣＰ受容体結合の
強力な阻止剤でありそしてそれ自体強力な非競合性ＮＭ
ＤＡ受容体アンタゴニストである。特に、実施例１，２
および３０は、今日まで報告されているもっとも強力な
非競合性ＮＭＤＡアンタゴニストであるＴＣＰ８よびＭ
Ｋ−８０１に匹敵する効能を示す。
２．２７８よび３０は、（”Ｈ） ＴＣＰ受容体結合の
強力な阻止剤でありそしてそれ自体強力な非競合性ＮＭ
ＤＡ受容体アンタゴニストである。特に、実施例１，２
および３０は、今日まで報告されているもっとも強力な
非競合性ＮＭＤＡアンタゴニストであるＴＣＰ８よびＭ
Ｋ−８０１に匹敵する効能を示す。
表 ■
グルタメート刺激（４１ｃ、）流入（Ｃ；Ｃ１）の阻止
Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，ｌ Ａ 印Ｉ ＩＣ，。
Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，ｌ Ａ 印Ｉ ＩＣ，。
ＨＨＨＨＣＨ２ｃｏｚｃｏｔ
Ｍｅ ＨＨＨＣＨ２Ｃ１ｂＣ１ｂＣＣ１ｂ）
ｓＯＭｅ ＨＨＨＣＨｘ ＣＨｚＣＨｘＭｅ
ＨＨＨＣＨｚ ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ。
ｓＯＭｅ ＨＨＨＣＨｘ ＣＨｚＣＨｘＭｅ
ＨＨＨＣＨｚ ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ。
Ｅｔ ＨＨＨＯＣＨｚＣＩｂＭｅ
ＨＨＨＳ ＣＨ２ＣＨ２ＰＣＰ−（参照標準） ケタミン −（参照標準） ＭＫ−８０１−（参照標準） ０４ｎＭ １９００ｎＭ ９００ｎＭ ８００ｎＭ ６０ｎＭ ６０ｎＭ ５００ｎＭ １ｎＭ 上記表（表■）から判るように、実施例２．８．１２．
２７および３０は、培養した皮質神経細胞へのカルシウ
ムのグルタメート刺激流入を阻止する。特に、実施例２
および３０は、ＭＫ−８０１と同様な活性度を示す。神
経細胞へのカルシウムのグルタメート刺激流入は神経細
胞死亡における重要な因子であると仮定されるので、本
発明の化合物は、神経保護作用を示す。
ＨＨＨＳ ＣＨ２ＣＨ２ＰＣＰ−（参照標準） ケタミン −（参照標準） ＭＫ−８０１−（参照標準） ０４ｎＭ １９００ｎＭ ９００ｎＭ ８００ｎＭ ６０ｎＭ ６０ｎＭ ５００ｎＭ １ｎＭ 上記表（表■）から判るように、実施例２．８．１２．
２７および３０は、培養した皮質神経細胞へのカルシウ
ムのグルタメート刺激流入を阻止する。特に、実施例２
および３０は、ＭＫ−８０１と同様な活性度を示す。神
経細胞へのカルシウムのグルタメート刺激流入は神経細
胞死亡における重要な因子であると仮定されるので、本
発明の化合物は、神経保護作用を示す。
表 ■
低酸素症誘起〔４ｓＣａ〕流入（ＨＣＩ）の阻止Ｒ＋
Ｒｔ Ｒｓ 木 １人ＨＨＨＨＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ！ Ｍｅ ＨＨＨＣＨｚ ＣＨ，ＣＨ。
Ｒｔ Ｒｓ 木 １人ＨＨＨＨＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ！ Ｍｅ ＨＨＨＣＨｚ ＣＨ，ＣＨ。
（ＣＨｚ）ｘＯＭｅ ＨＨＨＣＨＩ ＧＨｚＧＨｚ
Ｍｅ ＨＨＨＣＨＩ ＧＨ（Ｍｅ）ＣＨｚ
Ｅｔ ＨＨＨＯＣＨｓＣ４ Ｍｅ ＨＨＨＳ ＣＨ，ＣＨｚＰＣＰ−
（参照標準） ケタミン ＝ （参照標準） ＭＫ−８０１−（参照標準） ＨＣＩ Ｉｃ、。
Ｍｅ ＨＨＨＣＨＩ ＧＨ（Ｍｅ）ＣＨｚ
Ｅｔ ＨＨＨＯＣＨｓＣ４ Ｍｅ ＨＨＨＳ ＣＨ，ＣＨｚＰＣＰ−
（参照標準） ケタミン ＝ （参照標準） ＭＫ−８０１−（参照標準） ＨＣＩ Ｉｃ、。
６７ｎＭ
ｎＭ
３ｎＭ
５ｎＭ
２４ｎＭ
００ｎＭ
５ｎＭ
９００ｎＭ
４ｎＭ
上記表（表■）から判るように、実施例１１２．８．１
２．２７および３０は、培養した神経細胞への低酸素症
誘起カルシウム流入の強力な阻止剤である。虚血、低酸
素症、低血糖症および他の関連しｔ；脳血管疾患から起
る脳損傷は、内因性神経細胞貯蔵からの過剰なグルタシ
酸およびアスパラギン酸の放出を与える。このような放
出の結果は、神経細胞へのカルシウムの病理学的流入お
よび次の細胞死亡を招く。この表に与えられたデータは
、更に、発作および関連した脳血管疾患の治療に対する
有効な治療剤としての本発明の化合物の使用を強力に支
持する。
２．２７および３０は、培養した神経細胞への低酸素症
誘起カルシウム流入の強力な阻止剤である。虚血、低酸
素症、低血糖症および他の関連しｔ；脳血管疾患から起
る脳損傷は、内因性神経細胞貯蔵からの過剰なグルタシ
酸およびアスパラギン酸の放出を与える。このような放
出の結果は、神経細胞へのカルシウムの病理学的流入お
よび次の細胞死亡を招く。この表に与えられたデータは
、更に、発作および関連した脳血管疾患の治療に対する
有効な治療剤としての本発明の化合物の使用を強力に支
持する。
特許出願人 ワーナーーランバート・コンバニ外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｚは、メチレン、酸素または硫黄であり、 Ｒ＿１は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシア
ルキルであり、 Ｒ＿２は、水素または低級アルキルであり、Ｒ＿３およ
びＲ＿４は、それぞれ独立して水素であるかまたは一緒
になっている場合はメチレンジオキシであり、 Ａは、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか
またはＺがメチレンである場合はＡは−ＣＭｅ＝ＣＭｅ
−、−ＣＨＭｅＣＨＭｅ−、−ＣＨＭｅＣＨ＿２−、−
ＣＭｅ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝
ＣＨ−である〕の化合物またはその薬学的に許容し得る
酸付加塩の治療的に有効な量を患者に投与することから
なる脳血管疾患を治療する方法。 ２）Ｚがメチレンまたは硫黄であり、 Ｒ＿１が水素、メチル、エチル、プロピルまたは（ＣＨ
＿２）＿３ＯＭｅであり、 Ｒ＿２が水素またはメチルであり、そして Ａが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−であるかま
たはＺがメチレンである場合はＡはまた−ＣＨ（Ｍｅ）
ＣＨ＿２−である請求項１記載の化合物。 ３）１，４，９，９ａ−テトラヒドロ−４ａＨ−フルオ
レン−４ａ−アミン、 １，４，９，９ａ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−４ａＨ
−フルオレン−４ａ−アミン、 １，４，９，９ａ−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、 Ｎ−エチル−１，４，９，９ａ−テトラヒドロ−４ａＨ
−フルオレン−４ａ−アミン、 １，４，９，９ａ−テトラヒドロ−Ｎ−プロピル−４ａ
Ｈ−フルオレン−４ａ−アミン、 Ｎ−ブチル−１，４，９，９ａ−テトラヒドロ−４ａＨ
−フルオレン−４ａ−アミン、 １，４，９，９ａ−テトラヒドロ−Ｎ−ペンチル−４ａ
Ｈ−フルオレン−４ａ−アミン、 １，４，９，９ａ−テトラヒドロ−３−メチル−４ａＨ
−フルオレン−４ａ−アミン、 １，４，９，９ａ−テトラヒドロ−３−メチル−Ｎ−メ
チル−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、１，４，９
，９ａ−テトラヒドロ−３−メチル−Ｎ−エチル−４ａ
Ｈ−フルオレン−４ａ−アミン、Ｎ−エチル−１，２，
３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ａＲ−フルオレン
−４ａ−アミン、 １，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、Ｎ−エチ
ル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４ａＨ
−フルオレン−４ａ−アミン、 １，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−Ｎ−プロピ
ル−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミン、 １，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，３−ジ
メチル−Ｎ−メチル−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミ
ン、 ６，７，８，９−テトラヒドロ−９ａ（５ａＨ）−ジベ
ンゾフランアミン、 ６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−９ａ（５
ａＨ）−ジベンゾフランアミン、 Ｎ−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−メチ
ル−９ａ（５ａＨ）−ジベンゾフランアミン、 ６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−プロピル−９ａ（
５ａＨ）−ジベンゾフランアミン、 ６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−（メトキシプロピ
ル）−９ａ（５ａＨ）−ジベンゾフランアミン、Ｎ−エ
チル−６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−９
ａ（５ａＨ）−ジベンゾチオフェンアミン、 ６，９−ジヒドロ−Ｎ−メチル−９ａ（５ａＨ）−ジベ
ンゾチオフェンアミン ６，９−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９ａ（５ａＨ）
−ジベンゾチオフェンアミン、 ２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−Ｎ−メチル−
４ｂＨ−フルオレノ〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソ
ール−４ｂ−アミン、および Ｎ−エチル−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−
４ｂＨ−フルオレノ〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソ
ール−４ｂ−アミン からなる群れから選択された請求項１記載の化合物。 ４）化合物がＮ−エチル−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−９ａ（５ａＨ）−ジベンゾフランアミンである請求
項１記載の方法。 ５）化合物が６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｎ−メチ
ル−９ａ（５ａＨ）−ジベンゾチオフェンアミンである
請求項１記載の方法。 ６）化合物が１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ
−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミンである請求項１記
載の方法。 ７）化合物が１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ
−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４ａＨ−フルオレン
−４ａ−アミンである請求項１記載の方法。 ８）化合物が１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ
−Ｎ−メチル−４ａＨ−フルオレン−４ａ−アミンであ
る請求項１記載の方法。 ９）化合物が１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ
−３−メチル−Ｎ−メチル−４ａＨ−フルオレン−４ａ
−アミンである請求項１記載の方法。 １０）化合物またはその薬学的に許容し得る塩の体重１
ｋｇ当り０．０１〜５０ｍｇを患者に投与することから
なる請求項１記載の方法。 １１）鎮痛剤として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｚはメチレン、酸素または硫黄であり、Ｒ＿１
は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシアルキルで
あり、Ｒ＿２は水素または低級アルキルであり、Ｒ＿３
およびＲ＿４はそれぞれ独立して水素であるかまたは一
緒になっている場合はメチレンジオキシであり、そして
Ａは −ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−であるかまたは
Ｚがメチレンである場合はＡは−ＣＭｅ＝ＣＭｅ−、−
ＣＨＭｅＣＨＭｅ−、−ＣＨＭｅＣＨ＿２−、−ＣＭｅ
＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−
である〕の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩を使用する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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