JPH0211568B2 - - Google Patents
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- JPH0211568B2 JPH0211568B2 JP57078893A JP7889382A JPH0211568B2 JP H0211568 B2 JPH0211568 B2 JP H0211568B2 JP 57078893 A JP57078893 A JP 57078893A JP 7889382 A JP7889382 A JP 7889382A JP H0211568 B2 JPH0211568 B2 JP H0211568B2
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Description
本発明は免疫調節剤に関する。
すなわち本発明の要旨は、一般式（）
〔式中、R1は
【式】（R5は、炭素数１〜６
のアルキル基又はアリール基を表わす）、R2、R3
は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、R4
は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表わ
す。〕 で示されるフエニル酢酸誘導体又はその塩を有効
成分とする免疫調節剤にある。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明において、免疫調節作用とは、免疫抑制
作用および免疫増強作用（賦活、促進）の両面の
作用を意味する。一般式（）におけるR1〜R5
のアルキル基は、直鎖又は分岐のいずれであつて
もよい。すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。
また、R5のアリール基としてはフエニル、トリ
ル、キシリル、ナフチル基等が挙げられる。一般
式（）で示されるフエニル酢酸誘導体として
は、たとえば次のような化合物が挙げられる。 これらの一般式（）で示されるフエニル酢酸
誘導体の塩としては、R1が
は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、R4
は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表わ
す。〕 で示されるフエニル酢酸誘導体又はその塩を有効
成分とする免疫調節剤にある。 以下、本発明を詳細に説明する。 本発明において、免疫調節作用とは、免疫抑制
作用および免疫増強作用（賦活、促進）の両面の
作用を意味する。一般式（）におけるR1〜R5
のアルキル基は、直鎖又は分岐のいずれであつて
もよい。すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル基等が挙げられる。
また、R5のアリール基としてはフエニル、トリ
ル、キシリル、ナフチル基等が挙げられる。一般
式（）で示されるフエニル酢酸誘導体として
は、たとえば次のような化合物が挙げられる。 これらの一般式（）で示されるフエニル酢酸
誘導体の塩としては、R1が
【式】でR4が水
素原子のとき、たとえば次のようなものが挙げら
れる。ナトリウム、カリウム、カルシウム等のア
ルカリ金属、アルカリ土類金属等の無機塩基との
塩又はプロカイン、Ｎ，N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン等の有機塩基との塩等の薬剤として許
容され得る塩。 一般式（）においてR4が水素原子であるカ
ルボン酸はそのメチル、エチルエステル等の対応
するエステルより通常の加水分解法によつて容易
に得ることができる。 R4がアルキル基である一般式（）の化合物
は常法、例えば無水酢酸又は無水プロピオン酸の
ような酸無水物と下記一般式（） 〔式中、R2、R3及びR4は既に定義したとおりで
ある。〕 で示されるアニリン誘導体と反応させることによ
つて得ることができる。またカルボン酸クロライ
ドを前記一般式（）で示されるアニリン誘導体
と反応させても、一般式（）の化合物を得るこ
とができる。 前記一般式（）で示されるアニリン誘導体は
種々の合成ルートにより合成することができる
が、下記に合成ルートの例を示し参考に供する。 （式中、Ｘは−CR2R3−を表わし、Ｙは低級アル
キル基又はアラルキル基を表わす。） 還元はパラジウム、パラジウム黒またはパラジ
ウムカーボンを用いて接触水添を行うか、または
鉄粉／NH4Clによる還元等が適用される。 エステル化は塩酸、硫酸あるいはｐ−トルエン
スルホン酸の存在下原料アルコールと加熱し、要
すればベンゼン等の共沸脱水剤と共存させ、共沸
脱水する事により容易にエステルを得ることがで
きる。 原料となるニトロベンゼン誘導体は種々の合成
ルートにより合成することができるが下記に合成
ルートの例を示し参考に供する。 〔但しＲはメチル又はエチル基〕 上記(1)法の原料となるジエチル２−アルキル−
２−（４−ニトロフエニル）マロネートは、２−
アルキルマロネートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中で強い塩基例えば水素化ナトリウム等を作
用させ、次にｐ−ハロニトロベンゼンを作用させ
て得ることができる。 エステルの加水分解は、水あるいはアルコール
（メタノール、エタノール等）あるいはそれらの
混合溶媒中で水酸化ナトリウムあるいは水酸化カ
リウム等を作用させて行うことができる。 α−アルキル−ニトロフエニル酢酸は、ジエチ
ル２−アルキル−２−（４−ニトロフエニル）マ
ロネートを過剰の水酸化ナトリウムあるいは水酸
化カリウム等と共に水あるいはアルコール（メタ
ノール、エタノール等）あるいはそれらの混合溶
媒中で加熱することによつて、あるいは２−アル
キル−２−（４−ニトロフエニル）マロン酸を適
当な溶媒例えばアルコール（メタノール、エタノ
ール等）、ベンゼン、トルエン中で塩酸、硫酸、
ｐ−トルエンスルホン酸を加熱することによつて
得ることができる。 エステル化は、塩酸、硫酸或は、ｐ−トルエン
スルホン酸の存在下エタノールと加熱することに
より得ることができる。 また、上記(2)法の原料となるエチル２−メチル
−２−ニトロフエニルプロピオネートは、ニトロ
フエニル酢酸エチルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中強い塩基例えば水素化ナトリウム等を作用
させ、次いで過剰のヨウ化メチルを作用させて得
ることができる。 ４−アセチルアミノ−フエニル酢酸エチルエス
テルの製造について２通りの合成法を下記に反応
式で示した。 これらの方法で得られた目的の化合物は有機化
学の常法に従い、再結晶、イオン交換処理、クロ
マトグラフイー処理、活性炭処理等で精製するこ
とができる。 このようにして得られる化合物は、免疫反応に
起因する各種疾患も治療および予防に使用する本
発明の免疫調節剤の有効成分として用いられる。 本発明の免疫調節剤は、経口的にあるいは非経
口的（例えば筋肉内、皮下、静脈内、肛門部）
に、そのままあるいは種々の投与単位形態で、投
与することができる。 固定製剤としては錠剤、糖衣錠、フイルム錠、
硬質又は軟質ゼラチンカプセル、トローチ、丸
薬、顆粒剤、細粒剤、散剤等に、半固形製剤とし
ては座剤、貼布剤、軟膏等に、また液状製剤とし
ては注射剤、シロツプ剤、吸入剤、乳剤、懸濁剤
等の剤型に製剤化される。 固形製剤の添加剤としては、賦形剤（例えば乳
糖、デンプン類、マンニトール、リン酸水素カル
シウムなど）、結合剤（例えばセルロース誘導体、
ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコー
ル、ゼラチン、アラビアゴム、結晶セルロースな
ど）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロー
ス、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロースなど）、滑沢流動化剤（例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ
酸、合成ケイ酸アルミニウムなど）、溶解遅延剤
（例えばパラフインなど）、皮膜剤〔例えばポリビ
ニルアセタールジエチルアミノアセテート、HA
（登録指標）、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、及びそのフタレート、オイドラギツト
（Rohm and Haas）、シエラツク、白糖、沈降炭
酸カルシウム、タルク、リン酸水素カルシウムな
ど〕、さらに可塑剤（例えばヒマシ油）、艶出剤
（例えばカルナバロウ）等が使用される。 座剤の基剤としては、ポリエチレングリコー
ル、各種植物性脂肪や硬化植物油、Witepsol（グ
リセリン脂肪酸エステル、ダイナマイト・ノーベ
ルAG）等が用いられ、これら基剤中に界面活性
剤を混合することができる。 また軟膏剤の基剤としては、油脂性基剤（例え
ば動物、植物からの油脂、ロウ類、ワセリン等）、
水溶性基剤（例えばポリエチレングリコール、セ
チルアルコール等）又は乳剤性基剤（例えば、動
物や植物からの油脂若しくは鉱油又は合成油脂及
び水層並びに界面活性剤から成るＯ／Ｗ型又は
Ｗ／Ｏ型エマルジヨン基剤）等が用いられる。 液状製剤とする場合には、蒸留水、エチルアル
コール等の低級脂肪族アルコール類、ポリエチレ
ングリコールやポリプロピレングリコール等の多
価アルコール類、ジメチルアセトアミド等、若し
くは油脂類又はこれらの混合物に溶解、乳化、又
は懸濁させることにより製造される。この時可溶
化剤、乳化剤又は懸濁化剤として各種界面活性
剤、アラビアゴム、ゼラチン、セルロース誘導体
等を目的に応じて使用する事ができ、その他塩化
ナトリウム等の等張化剤、パラオキシ安息香酸誘
導体や逆性セツケン等の保存剤、更には緩衝化
剤、局部麻酔剤等が使用される。 安定性を増すために例えば凍結乾燥粉末として
保存し、用時溶解に再調製することもできる。 以上述べた固形、半固形、液状製剤のいずれ
も、着色料、香料、風味料、甘味料、安定化剤を
含有させてもよい。 これらの製剤は、通常用いられる方法、形態で
持効性の製剤とする事もでき、マイクロカプセル
とすることもできる。 本発明の有効成分の一又は二以上は一般に製剤
中に全組成物の約0.1〜99％、通常0.5〜90％含有
させるのがよい。 本発明の製剤には、本発明に係る有効成分に加
えて他の薬物例えばアセチルサリチル酸、インド
メタシン又はフエニルブタゾンなどの非ステロイ
ド系鎮痛、抗炎症剤等を配合してもよく、または
併用してもよい。 投与方法は経口的に投与するのが最も一般的で
あるが、直腸内投与あるいは組織内投与であつて
もよい。 １日あたりの有効成分投与量は非経口投与の場
合１〜3000mg、経口投与の場合１〜3000mgが一般
的であるが、年令、体重、疾患の種類、症状の程
度等により、前記投与量以下又は以上であつても
よい。多量に投与するときは、１日数回に分割投
与することが推奨される。 本発明の免疫調節剤は低毒性であり、例えば下
記の疾患に用いられる。慢性関節リウマチ、全身
性エリトマテイーデス（SLE）、コラゲン病等の
自己免疫疾患、喘息等のアレルギー性疾患、癌、
細菌感染症等の治療剤として用いることができ
る。 以下に実施例および試験例を挙げて、本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超え
ない限り、以下の例により何等の限定も受けるも
のではない。 参考例 １ Ｐ−アミノフエニル酢酸エチルエステル Ｐ−アミノフエニル酢酸（化合物16）を15％塩
酸−エタノール中で還流し、エタノール留去後、
酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和重曹水洗浄、水
洗、乾燥する。酢酸エチルを留去してＰ−アミノ
フエニル酢酸エチルエステルを得た。 参考例 ２ エチル２−（４−アミノフエニル）プロピオネ
ート 50％水素化ナトリウム30.3ｇをｎ−ヘキサンに
て洗浄後、370mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドに懸濁し氷令下撹拌する。これにジエチルメチ
ルマロネート100ｇ（0.574モル）を滴下し、水素
の発生が止まるまで撹拌し、続いてｐ−クロルニ
トロベンゼン90.5ｇ（0.574モル）を145mlのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液を滴下
する。滴下後、油浴上80℃で10時間加熱した後、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残
渣を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を５％塩
酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。酢酸エチルを減圧留去し、粗ジエチル２
−メチル−２−（４−ニトロフエニル）マロネー
ト148ｇを得た。 粗ジエチル２−メチル−２−（４−ニトロフエ
ニル）マロネート147ｇを600mlのエタノールに溶
解し、42.4ｇ（0.846モル）の93％水酸化ナトリ
ウムを400mlの水に溶かした溶液を加え、３時間、
50℃で反応した後、反応液に１の水を加え生じ
た油状物と水層を分離した。水層を濃塩酸で酸性
にして酢酸エチル700mlで抽出した。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
する。硫酸マグネシウムを別後酢酸エチルを留
去、粗２−（４−ニトロフエニル）−プロピオン酸
66.8ｇを得た。 粗２−（４−ニトロフエニル）プロピオン酸
63.3ｇを22％塩酸−エタノール溶液100mlに溶解
し２時間油浴上で加熱還流した後エタノールを減
圧留去し、飽和重ソウ水で中和後酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧留去し
た後、クロロホルム溶媒系でシリカゲルクロマト
グラフイーを行い、エチル２−（４−ニトロフエ
ニル）プロピオネート55ｇを得た。 48.3ｇ（0.216モル）のエチル２−（４−ニトロ
フエニル）プロピオネートを400mlのエタノール
に溶かし、パラジウム黒触媒１ｇを加え６時間水
素添加した。 パラジウム黒触媒を別エタノールを留去後の
残留油状物48.3ｇを得た。これを減圧下に蒸留、
124〜126℃／１〜２mmHgの留分38.6ｇのエチル
２−（４−アミノフエニル）プロピオネートを得
た。 参考例 ３ エチル２−（４−アミノフエニル）−２−メチル
プロピオネート 50％水素化ナトリウム10.56ｇ（0.22モル相当）
をｎ−ヘキサンにて洗浄後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド100mlに懸濁し、氷冷下撹拌する。４
−ニトロフエニル酢酸エチル20.9ｇ（0.1モル）
を100mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶か
した溶液を滴下し、氷冷下１時間、室温にて２時
間撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減
圧留去し、酢酸エチルで抽出し、５％塩酸、飽和
食塩水で洗浄後酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで
乾燥する。酢酸エチルを減圧留去し、２−メチル
−２−（４−ニトロフエニル）プロピオン酸エチ
ル20.33ｇ（0.086モル）を得た（収率86％）。 得られたエステル20.33ｇを120mlのエタノール
に溶かし0.3ｇのパラジウム黒触媒で水素添加し
た後、パラジウムを過し、エタノールを減圧溜
去し、残査を５％塩酸に溶かし、酢酸エチルで洗
浄した後、水層を炭酸ソーダで中和し、酢酸エチ
ルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾
燥する。酢酸エチルを減圧溜去後、クロロホルム
を溶媒としてシリカゲルクロマトグラフイーを行
い、エチル２−（４−アミノフエニル）−２−メチ
ルプロピオネート8.31ｇ（0.04モル）を得た（収
率47％）。 実施例 １ ４−アセチルアミノフエニル酢酸エチルエステ
ル：化合物(1) Ｐ−アミノフエニル酢酸エチルエステル179.2
ｇ（１モル）に酢酸エチル800mlを加え、室温で
撹拌して均一液にする。この溶液に無水酢酸（96
％）103.4ml（1.05モル）と酢酸エチル100mlの混
合液を加え、３時間撹拌する。反応後、飽和重曹
水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、酢酸エチル層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを
減圧留去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
から再結晶して、４−アセチルアミノフエニル酢
酸エチルエステルを得た。206.6ｇ（収率93.4％）
M.P.77〜78℃ 実施例 ２ ２−（４−アセチルアミノフエニル）−２−メチ
ルプロピオン酸エチルエステル：化合物(2) ２−（４−アミノフエニル）−２−メチルプロピ
オン酸エチルエステル5.0ｇを酢酸エチル50mlに
溶かし室温中撹拌下、無水酢酸2.5mlを滴下し、
そのまま３時間撹拌した。反応液を飽和重ソウ
水、飽和食塩水にて洗浄し、酢酸エチル層を硫酸
ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧溜去
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再結晶して
4.61ｇのエチル２−（４−アセチルアミノフエニ
ル）−２−メチル−プロピオネートを得た。（収率
76％） M.P.76.0〜76.5℃ 実施例 ３ ４−（イソブチリルアミノ）−フエニル酢酸エチ
ルエステル：化合物(3) ４−アミノフエニル酢酸エチルエステル10ｇを
ベンゼン100mlに溶解、更に水25mlを加えた。こ
の溶液に撹拌しながらイソブチリルクロライド６
ｇを20mlのベンゼンに溶かした溶液と93％
NaOH2.4ｇを25mlの水に溶解した溶液を同時に
滴下した。15分間で滴下終了３時間撹拌した後反
応液を一晩室温下に放置した。ベンゼン層を分液
し1N−HCl溶液でベンゼン層を洗浄更に飽和食
塩水で洗浄後硫酸ソーダで乾燥した。硫酸ソーダ
を別、溶媒を減圧留去残留物にベンゼン30mlを
加え溶解、これにｎ−ヘキサン90mlを加え晶析を
行つた。晶析した結晶を別減圧下60℃以下で乾
燥し12.3ｇの４−（イソブチリルアミノ）−フエニ
ル酢酸エチルエステルを得た。収率88.3％ M.P.92.5〜93.5℃ 実施例 ４ ４−（ｎ−ブチリルアミノ）−フエニル酢酸エチ
ルエステル：化合物(4) 実施例３に準じ４−アミノフエニル酢酸エチル
エステル10ｇにｎ−ブチリルクロライド６ｇを同
様に反応させ後処理後４−（ｎ−ブチリルアミノ）
−フエニル酢酸エチルエステル8.5ｇを得た。 M.P.72.5〜73.5℃ 実施例 ５ ４−（４−メチルベンゾイルアミノ）フエニル
酢酸エチルエステル：化合物(5) ４−アミノフエニル酢酸メチルエステル10ｇを
ベンゼン120mlに溶解、更に水25mlを加えた。こ
の溶液に撹拌しながらｐ−トルオイルクロライド
8.6ｇを20mlのベンゼンに溶かした溶液と93％
NaOH2.4ｇを25mlの水に溶解した溶液を同時に
滴下した。15分間で滴下終了３時間撹拌した後一
晩放置した。酢酸エチル200mlを加え油層を分液
し1N−HCl溶液で洗浄、更に飽和食塩水で洗浄
後硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を減圧留去、残留
物をベンゼン、ｎ−ヘキサンより再結晶して、12
ｇの４−（４−メチルベンゾイルアミノ）フエニ
ル酢酸エチルエステルを得た。 実施例 ６ エチル２−（４−アセチルアミノフエニル）プ
ロピオネート：化合物(6) エチル２−（４−アミノフエニル）プロピオネ
ート10ｇ（0.0517モル）に酢酸エチル50mlを加え
撹拌しながらこの溶液に無水酢酸5.81ｇと酢酸エ
チル10mlの混合液を滴下し３時間撹拌した。反応
後飽和重曹水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し酢酸
エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸
エチルを減圧留去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンから再結晶してエチル２−（４−アセチ
ルアミノフエニル）プロピオネート10.3ｇを得
た。 収率85％ M.P.94.5〜95.5℃ 実施例 ７ ４−アセチルアミノフエニル酢酸：化合物(7) ４−アセチルアミノフエニル酢酸エチル110.6
ｇ（0.5モル）に水500mlを加えて室温で撹拌し、
２規定苛性ソーダ300mlを加えて３時間撹拌する。 反応後氷冷し、20％塩酸100mlを加えて結晶を
析出させ、氷冷下30分撹拌する。その後析出した
結晶を取し、冷水で洗浄後乾燥して４−アセチ
ルアミノフエニル酢酸93.6ｇを得た。収率96.8％
M.P.173〜175℃ 実施例 ８ ２−（４−アセチルアミノフエニル）−２−メチ
ルプロピオン酸：化合物(8) エチル２−（４−アセチルアミノフエニル）−２
−メチル−プロピオネート3.87ｇを２規定−苛性
ソーダ水16.6mlとエチルアルコール30mlの溶液に
溶かし、50℃にて８時間撹拌した。エチルアルコ
ールを減圧溜去した後、水層をエーテルにて抽出
し未反応の原料を除き、水層を濃塩酸にて酸性に
し、析出結晶を過水洗した後、アセトン−水よ
り再結晶化して2.15ｇの２−（４−アセチルアミ
ノフエニル）−２−メチルプロピオン酸を得た。
（収率62％）融点169.7〜170.8℃ 実施例 ９ 実施例７に準じ相当するカルボン酸エチルエス
テルより加水分解により次に示すカルボン酸を得
た。 ２−（４−アセチルアミノフエニル）プロピオン
酸 ：化合物(9) ４−イソブチリルアミノフエニル酢酸 ：化合物(10) ４−ｎ−ブチリルアミノフエニル酢酸 ：化合物(11) ４−（４−メチルベンゾイルアミノ）フエニル酢
酸 ：化合物(12) 試験例 １ 羊赤血球で免疫した時のマウス脾臓中のプラー
ク形成細胞に及ぼす影響 Balb／Ｃマウス（５週令）に１×108個／マウ
スの羊赤血球を静脈内に投与し免疫した。各群に
つき５匹のマウスを使用した。薬物を羊赤血球投
与日から連日４日間、経口投与した。４日目にマ
ウスを殺し、脾臓中の羊赤血球に対するプラーク
形成細胞（PFC）との数を、カニンガムの変法
である藤原らの方法（免疫実験操作法５巻、1475
頁1976年）により測定した。 結果を表１に示した。
れる。ナトリウム、カリウム、カルシウム等のア
ルカリ金属、アルカリ土類金属等の無機塩基との
塩又はプロカイン、Ｎ，N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン等の有機塩基との塩等の薬剤として許
容され得る塩。 一般式（）においてR4が水素原子であるカ
ルボン酸はそのメチル、エチルエステル等の対応
するエステルより通常の加水分解法によつて容易
に得ることができる。 R4がアルキル基である一般式（）の化合物
は常法、例えば無水酢酸又は無水プロピオン酸の
ような酸無水物と下記一般式（） 〔式中、R2、R3及びR4は既に定義したとおりで
ある。〕 で示されるアニリン誘導体と反応させることによ
つて得ることができる。またカルボン酸クロライ
ドを前記一般式（）で示されるアニリン誘導体
と反応させても、一般式（）の化合物を得るこ
とができる。 前記一般式（）で示されるアニリン誘導体は
種々の合成ルートにより合成することができる
が、下記に合成ルートの例を示し参考に供する。 （式中、Ｘは−CR2R3−を表わし、Ｙは低級アル
キル基又はアラルキル基を表わす。） 還元はパラジウム、パラジウム黒またはパラジ
ウムカーボンを用いて接触水添を行うか、または
鉄粉／NH4Clによる還元等が適用される。 エステル化は塩酸、硫酸あるいはｐ−トルエン
スルホン酸の存在下原料アルコールと加熱し、要
すればベンゼン等の共沸脱水剤と共存させ、共沸
脱水する事により容易にエステルを得ることがで
きる。 原料となるニトロベンゼン誘導体は種々の合成
ルートにより合成することができるが下記に合成
ルートの例を示し参考に供する。 〔但しＲはメチル又はエチル基〕 上記(1)法の原料となるジエチル２−アルキル−
２−（４−ニトロフエニル）マロネートは、２−
アルキルマロネートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中で強い塩基例えば水素化ナトリウム等を作
用させ、次にｐ−ハロニトロベンゼンを作用させ
て得ることができる。 エステルの加水分解は、水あるいはアルコール
（メタノール、エタノール等）あるいはそれらの
混合溶媒中で水酸化ナトリウムあるいは水酸化カ
リウム等を作用させて行うことができる。 α−アルキル−ニトロフエニル酢酸は、ジエチ
ル２−アルキル−２−（４−ニトロフエニル）マ
ロネートを過剰の水酸化ナトリウムあるいは水酸
化カリウム等と共に水あるいはアルコール（メタ
ノール、エタノール等）あるいはそれらの混合溶
媒中で加熱することによつて、あるいは２−アル
キル−２−（４−ニトロフエニル）マロン酸を適
当な溶媒例えばアルコール（メタノール、エタノ
ール等）、ベンゼン、トルエン中で塩酸、硫酸、
ｐ−トルエンスルホン酸を加熱することによつて
得ることができる。 エステル化は、塩酸、硫酸或は、ｐ−トルエン
スルホン酸の存在下エタノールと加熱することに
より得ることができる。 また、上記(2)法の原料となるエチル２−メチル
−２−ニトロフエニルプロピオネートは、ニトロ
フエニル酢酸エチルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中強い塩基例えば水素化ナトリウム等を作用
させ、次いで過剰のヨウ化メチルを作用させて得
ることができる。 ４−アセチルアミノ−フエニル酢酸エチルエス
テルの製造について２通りの合成法を下記に反応
式で示した。 これらの方法で得られた目的の化合物は有機化
学の常法に従い、再結晶、イオン交換処理、クロ
マトグラフイー処理、活性炭処理等で精製するこ
とができる。 このようにして得られる化合物は、免疫反応に
起因する各種疾患も治療および予防に使用する本
発明の免疫調節剤の有効成分として用いられる。 本発明の免疫調節剤は、経口的にあるいは非経
口的（例えば筋肉内、皮下、静脈内、肛門部）
に、そのままあるいは種々の投与単位形態で、投
与することができる。 固定製剤としては錠剤、糖衣錠、フイルム錠、
硬質又は軟質ゼラチンカプセル、トローチ、丸
薬、顆粒剤、細粒剤、散剤等に、半固形製剤とし
ては座剤、貼布剤、軟膏等に、また液状製剤とし
ては注射剤、シロツプ剤、吸入剤、乳剤、懸濁剤
等の剤型に製剤化される。 固形製剤の添加剤としては、賦形剤（例えば乳
糖、デンプン類、マンニトール、リン酸水素カル
シウムなど）、結合剤（例えばセルロース誘導体、
ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコー
ル、ゼラチン、アラビアゴム、結晶セルロースな
ど）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロー
ス、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロースなど）、滑沢流動化剤（例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ
酸、合成ケイ酸アルミニウムなど）、溶解遅延剤
（例えばパラフインなど）、皮膜剤〔例えばポリビ
ニルアセタールジエチルアミノアセテート、HA
（登録指標）、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、及びそのフタレート、オイドラギツト
（Rohm and Haas）、シエラツク、白糖、沈降炭
酸カルシウム、タルク、リン酸水素カルシウムな
ど〕、さらに可塑剤（例えばヒマシ油）、艶出剤
（例えばカルナバロウ）等が使用される。 座剤の基剤としては、ポリエチレングリコー
ル、各種植物性脂肪や硬化植物油、Witepsol（グ
リセリン脂肪酸エステル、ダイナマイト・ノーベ
ルAG）等が用いられ、これら基剤中に界面活性
剤を混合することができる。 また軟膏剤の基剤としては、油脂性基剤（例え
ば動物、植物からの油脂、ロウ類、ワセリン等）、
水溶性基剤（例えばポリエチレングリコール、セ
チルアルコール等）又は乳剤性基剤（例えば、動
物や植物からの油脂若しくは鉱油又は合成油脂及
び水層並びに界面活性剤から成るＯ／Ｗ型又は
Ｗ／Ｏ型エマルジヨン基剤）等が用いられる。 液状製剤とする場合には、蒸留水、エチルアル
コール等の低級脂肪族アルコール類、ポリエチレ
ングリコールやポリプロピレングリコール等の多
価アルコール類、ジメチルアセトアミド等、若し
くは油脂類又はこれらの混合物に溶解、乳化、又
は懸濁させることにより製造される。この時可溶
化剤、乳化剤又は懸濁化剤として各種界面活性
剤、アラビアゴム、ゼラチン、セルロース誘導体
等を目的に応じて使用する事ができ、その他塩化
ナトリウム等の等張化剤、パラオキシ安息香酸誘
導体や逆性セツケン等の保存剤、更には緩衝化
剤、局部麻酔剤等が使用される。 安定性を増すために例えば凍結乾燥粉末として
保存し、用時溶解に再調製することもできる。 以上述べた固形、半固形、液状製剤のいずれ
も、着色料、香料、風味料、甘味料、安定化剤を
含有させてもよい。 これらの製剤は、通常用いられる方法、形態で
持効性の製剤とする事もでき、マイクロカプセル
とすることもできる。 本発明の有効成分の一又は二以上は一般に製剤
中に全組成物の約0.1〜99％、通常0.5〜90％含有
させるのがよい。 本発明の製剤には、本発明に係る有効成分に加
えて他の薬物例えばアセチルサリチル酸、インド
メタシン又はフエニルブタゾンなどの非ステロイ
ド系鎮痛、抗炎症剤等を配合してもよく、または
併用してもよい。 投与方法は経口的に投与するのが最も一般的で
あるが、直腸内投与あるいは組織内投与であつて
もよい。 １日あたりの有効成分投与量は非経口投与の場
合１〜3000mg、経口投与の場合１〜3000mgが一般
的であるが、年令、体重、疾患の種類、症状の程
度等により、前記投与量以下又は以上であつても
よい。多量に投与するときは、１日数回に分割投
与することが推奨される。 本発明の免疫調節剤は低毒性であり、例えば下
記の疾患に用いられる。慢性関節リウマチ、全身
性エリトマテイーデス（SLE）、コラゲン病等の
自己免疫疾患、喘息等のアレルギー性疾患、癌、
細菌感染症等の治療剤として用いることができ
る。 以下に実施例および試験例を挙げて、本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を超え
ない限り、以下の例により何等の限定も受けるも
のではない。 参考例 １ Ｐ−アミノフエニル酢酸エチルエステル Ｐ−アミノフエニル酢酸（化合物16）を15％塩
酸−エタノール中で還流し、エタノール留去後、
酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和重曹水洗浄、水
洗、乾燥する。酢酸エチルを留去してＰ−アミノ
フエニル酢酸エチルエステルを得た。 参考例 ２ エチル２−（４−アミノフエニル）プロピオネ
ート 50％水素化ナトリウム30.3ｇをｎ−ヘキサンに
て洗浄後、370mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドに懸濁し氷令下撹拌する。これにジエチルメチ
ルマロネート100ｇ（0.574モル）を滴下し、水素
の発生が止まるまで撹拌し、続いてｐ−クロルニ
トロベンゼン90.5ｇ（0.574モル）を145mlのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液を滴下
する。滴下後、油浴上80℃で10時間加熱した後、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残
渣を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を５％塩
酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。酢酸エチルを減圧留去し、粗ジエチル２
−メチル−２−（４−ニトロフエニル）マロネー
ト148ｇを得た。 粗ジエチル２−メチル−２−（４−ニトロフエ
ニル）マロネート147ｇを600mlのエタノールに溶
解し、42.4ｇ（0.846モル）の93％水酸化ナトリ
ウムを400mlの水に溶かした溶液を加え、３時間、
50℃で反応した後、反応液に１の水を加え生じ
た油状物と水層を分離した。水層を濃塩酸で酸性
にして酢酸エチル700mlで抽出した。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
する。硫酸マグネシウムを別後酢酸エチルを留
去、粗２−（４−ニトロフエニル）−プロピオン酸
66.8ｇを得た。 粗２−（４−ニトロフエニル）プロピオン酸
63.3ｇを22％塩酸−エタノール溶液100mlに溶解
し２時間油浴上で加熱還流した後エタノールを減
圧留去し、飽和重ソウ水で中和後酢酸エチルで抽
出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを減圧留去し
た後、クロロホルム溶媒系でシリカゲルクロマト
グラフイーを行い、エチル２−（４−ニトロフエ
ニル）プロピオネート55ｇを得た。 48.3ｇ（0.216モル）のエチル２−（４−ニトロ
フエニル）プロピオネートを400mlのエタノール
に溶かし、パラジウム黒触媒１ｇを加え６時間水
素添加した。 パラジウム黒触媒を別エタノールを留去後の
残留油状物48.3ｇを得た。これを減圧下に蒸留、
124〜126℃／１〜２mmHgの留分38.6ｇのエチル
２−（４−アミノフエニル）プロピオネートを得
た。 参考例 ３ エチル２−（４−アミノフエニル）−２−メチル
プロピオネート 50％水素化ナトリウム10.56ｇ（0.22モル相当）
をｎ−ヘキサンにて洗浄後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド100mlに懸濁し、氷冷下撹拌する。４
−ニトロフエニル酢酸エチル20.9ｇ（0.1モル）
を100mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶か
した溶液を滴下し、氷冷下１時間、室温にて２時
間撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減
圧留去し、酢酸エチルで抽出し、５％塩酸、飽和
食塩水で洗浄後酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで
乾燥する。酢酸エチルを減圧留去し、２−メチル
−２−（４−ニトロフエニル）プロピオン酸エチ
ル20.33ｇ（0.086モル）を得た（収率86％）。 得られたエステル20.33ｇを120mlのエタノール
に溶かし0.3ｇのパラジウム黒触媒で水素添加し
た後、パラジウムを過し、エタノールを減圧溜
去し、残査を５％塩酸に溶かし、酢酸エチルで洗
浄した後、水層を炭酸ソーダで中和し、酢酸エチ
ルで抽出し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾
燥する。酢酸エチルを減圧溜去後、クロロホルム
を溶媒としてシリカゲルクロマトグラフイーを行
い、エチル２−（４−アミノフエニル）−２−メチ
ルプロピオネート8.31ｇ（0.04モル）を得た（収
率47％）。 実施例 １ ４−アセチルアミノフエニル酢酸エチルエステ
ル：化合物(1) Ｐ−アミノフエニル酢酸エチルエステル179.2
ｇ（１モル）に酢酸エチル800mlを加え、室温で
撹拌して均一液にする。この溶液に無水酢酸（96
％）103.4ml（1.05モル）と酢酸エチル100mlの混
合液を加え、３時間撹拌する。反応後、飽和重曹
水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、酢酸エチル層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを
減圧留去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
から再結晶して、４−アセチルアミノフエニル酢
酸エチルエステルを得た。206.6ｇ（収率93.4％）
M.P.77〜78℃ 実施例 ２ ２−（４−アセチルアミノフエニル）−２−メチ
ルプロピオン酸エチルエステル：化合物(2) ２−（４−アミノフエニル）−２−メチルプロピ
オン酸エチルエステル5.0ｇを酢酸エチル50mlに
溶かし室温中撹拌下、無水酢酸2.5mlを滴下し、
そのまま３時間撹拌した。反応液を飽和重ソウ
水、飽和食塩水にて洗浄し、酢酸エチル層を硫酸
ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧溜去
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンにて再結晶して
4.61ｇのエチル２−（４−アセチルアミノフエニ
ル）−２−メチル−プロピオネートを得た。（収率
76％） M.P.76.0〜76.5℃ 実施例 ３ ４−（イソブチリルアミノ）−フエニル酢酸エチ
ルエステル：化合物(3) ４−アミノフエニル酢酸エチルエステル10ｇを
ベンゼン100mlに溶解、更に水25mlを加えた。こ
の溶液に撹拌しながらイソブチリルクロライド６
ｇを20mlのベンゼンに溶かした溶液と93％
NaOH2.4ｇを25mlの水に溶解した溶液を同時に
滴下した。15分間で滴下終了３時間撹拌した後反
応液を一晩室温下に放置した。ベンゼン層を分液
し1N−HCl溶液でベンゼン層を洗浄更に飽和食
塩水で洗浄後硫酸ソーダで乾燥した。硫酸ソーダ
を別、溶媒を減圧留去残留物にベンゼン30mlを
加え溶解、これにｎ−ヘキサン90mlを加え晶析を
行つた。晶析した結晶を別減圧下60℃以下で乾
燥し12.3ｇの４−（イソブチリルアミノ）−フエニ
ル酢酸エチルエステルを得た。収率88.3％ M.P.92.5〜93.5℃ 実施例 ４ ４−（ｎ−ブチリルアミノ）−フエニル酢酸エチ
ルエステル：化合物(4) 実施例３に準じ４−アミノフエニル酢酸エチル
エステル10ｇにｎ−ブチリルクロライド６ｇを同
様に反応させ後処理後４−（ｎ−ブチリルアミノ）
−フエニル酢酸エチルエステル8.5ｇを得た。 M.P.72.5〜73.5℃ 実施例 ５ ４−（４−メチルベンゾイルアミノ）フエニル
酢酸エチルエステル：化合物(5) ４−アミノフエニル酢酸メチルエステル10ｇを
ベンゼン120mlに溶解、更に水25mlを加えた。こ
の溶液に撹拌しながらｐ−トルオイルクロライド
8.6ｇを20mlのベンゼンに溶かした溶液と93％
NaOH2.4ｇを25mlの水に溶解した溶液を同時に
滴下した。15分間で滴下終了３時間撹拌した後一
晩放置した。酢酸エチル200mlを加え油層を分液
し1N−HCl溶液で洗浄、更に飽和食塩水で洗浄
後硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を減圧留去、残留
物をベンゼン、ｎ−ヘキサンより再結晶して、12
ｇの４−（４−メチルベンゾイルアミノ）フエニ
ル酢酸エチルエステルを得た。 実施例 ６ エチル２−（４−アセチルアミノフエニル）プ
ロピオネート：化合物(6) エチル２−（４−アミノフエニル）プロピオネ
ート10ｇ（0.0517モル）に酢酸エチル50mlを加え
撹拌しながらこの溶液に無水酢酸5.81ｇと酢酸エ
チル10mlの混合液を滴下し３時間撹拌した。反応
後飽和重曹水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し酢酸
エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸
エチルを減圧留去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−
ヘキサンから再結晶してエチル２−（４−アセチ
ルアミノフエニル）プロピオネート10.3ｇを得
た。 収率85％ M.P.94.5〜95.5℃ 実施例 ７ ４−アセチルアミノフエニル酢酸：化合物(7) ４−アセチルアミノフエニル酢酸エチル110.6
ｇ（0.5モル）に水500mlを加えて室温で撹拌し、
２規定苛性ソーダ300mlを加えて３時間撹拌する。 反応後氷冷し、20％塩酸100mlを加えて結晶を
析出させ、氷冷下30分撹拌する。その後析出した
結晶を取し、冷水で洗浄後乾燥して４−アセチ
ルアミノフエニル酢酸93.6ｇを得た。収率96.8％
M.P.173〜175℃ 実施例 ８ ２−（４−アセチルアミノフエニル）−２−メチ
ルプロピオン酸：化合物(8) エチル２−（４−アセチルアミノフエニル）−２
−メチル−プロピオネート3.87ｇを２規定−苛性
ソーダ水16.6mlとエチルアルコール30mlの溶液に
溶かし、50℃にて８時間撹拌した。エチルアルコ
ールを減圧溜去した後、水層をエーテルにて抽出
し未反応の原料を除き、水層を濃塩酸にて酸性に
し、析出結晶を過水洗した後、アセトン−水よ
り再結晶化して2.15ｇの２−（４−アセチルアミ
ノフエニル）−２−メチルプロピオン酸を得た。
（収率62％）融点169.7〜170.8℃ 実施例 ９ 実施例７に準じ相当するカルボン酸エチルエス
テルより加水分解により次に示すカルボン酸を得
た。 ２−（４−アセチルアミノフエニル）プロピオン
酸 ：化合物(9) ４−イソブチリルアミノフエニル酢酸 ：化合物(10) ４−ｎ−ブチリルアミノフエニル酢酸 ：化合物(11) ４−（４−メチルベンゾイルアミノ）フエニル酢
酸 ：化合物(12) 試験例 １ 羊赤血球で免疫した時のマウス脾臓中のプラー
ク形成細胞に及ぼす影響 Balb／Ｃマウス（５週令）に１×108個／マウ
スの羊赤血球を静脈内に投与し免疫した。各群に
つき５匹のマウスを使用した。薬物を羊赤血球投
与日から連日４日間、経口投与した。４日目にマ
ウスを殺し、脾臓中の羊赤血球に対するプラーク
形成細胞（PFC）との数を、カニンガムの変法
である藤原らの方法（免疫実験操作法５巻、1475
頁1976年）により測定した。 結果を表１に示した。
【表】
試験例 ２
羊赤血球に対する遅延型アレルギーに及ぼす影
響 マウス（ddY25〜30ｇ）の右後肢掌内に１×
107／40μになるように調整した羊赤血球40μ
を注入し、薬物は羊赤血球投与日も含めて連日４
日間経口により投与した。 羊赤血球投与日から３日目に左後肢掌内に５×
108／40μになるように調整した羊赤血球40μ
を投与した。 24時間後右後肢掌及び左後肢掌の厚さを測定し
た。浮腫を左後肢掌の厚さと右後肢掌の厚さの差
とした。 薬物投与群の浮腫を生理食塩水投与群（対照）
のそれと比較して％対照として結果を表２に示し
た。
響 マウス（ddY25〜30ｇ）の右後肢掌内に１×
107／40μになるように調整した羊赤血球40μ
を注入し、薬物は羊赤血球投与日も含めて連日４
日間経口により投与した。 羊赤血球投与日から３日目に左後肢掌内に５×
108／40μになるように調整した羊赤血球40μ
を投与した。 24時間後右後肢掌及び左後肢掌の厚さを測定し
た。浮腫を左後肢掌の厚さと右後肢掌の厚さの差
とした。 薬物投与群の浮腫を生理食塩水投与群（対照）
のそれと比較して％対照として結果を表２に示し
た。
【表】
【表】
試験例 ３
メチル化ヒトアルブミンに対する遅延型アレル
ギーに及ぼす影響 マウス（C3H、５週令）の皮下にメチル化ヒ
トアルブミン水溶液0.25％を100μを注入して免
疫した。薬物は免疫した日も含めて連日４日間経
口により投与した。免疫から３日目に左後肢掌内
に0.1％のメチル化ヒトアルブミン水溶液25μ注
入した。 24時間後左右の後肢掌の厚さを測定し、浮腫を
左後肢掌の厚さと右後肢掌の厚さの差として表わ
した。 薬物投与群の浮腫を生理食塩水投与群のそれと
比較して％対照として結果を表３に示した。
ギーに及ぼす影響 マウス（C3H、５週令）の皮下にメチル化ヒ
トアルブミン水溶液0.25％を100μを注入して免
疫した。薬物は免疫した日も含めて連日４日間経
口により投与した。免疫から３日目に左後肢掌内
に0.1％のメチル化ヒトアルブミン水溶液25μ注
入した。 24時間後左右の後肢掌の厚さを測定し、浮腫を
左後肢掌の厚さと右後肢掌の厚さの差として表わ
した。 薬物投与群の浮腫を生理食塩水投与群のそれと
比較して％対照として結果を表３に示した。
【表】
【表】
試験例 ４
ラツトアジユバント関節炎に対する作用
実験法
Sprague−Dawley系雄性ラツト（８週令）10
匹を一群として用い、右後肢足蹠皮内に流動パラ
フインに懸濁したミコバクテリウム ブチリカム
（mycobacterium bytyricum）0.6mg／0.05mlを注
射した。アジユバント注射１日前より27日間化合
物(7)の１mg／Kgから125mg／Kgまでを経口投与す
ると共に足蹠容積を測定した。 成 績 アジユバント注射後10日目頃より、いわゆる二
次炎症が発現する。これは、アジユバント注射足
および非注射足の腫脹および、耳介、尾、四肢な
どの結節として現われる。これらの二次炎症に対
し、化合物(7)は特に低用量において抑制作用を示
した。アジユバントの直接作用による一次炎症に
対する化合物(7)の抑制作用はきわめて軽微であつ
たので、アジユバント注射後９日目の注射足の腫
脹を100として、その後の相対的な腫脹の変化を
図１に示した。 横軸はアジユバント注射後の日数、縦軸は９日
目の腫脹の大きさを100とした時の相対的腫脹の
大きさを表わす。 試験例 ５ 急性毒性 薬物を３％“ツイーン80”水溶液に懸濁し、マ
ウス（ddY.20〜25ｇ）に経口及び腹腔内に表４
に示される用量を投与した。 投与後７日目の薬物処理したマウスの死亡数は
表４に示される。
匹を一群として用い、右後肢足蹠皮内に流動パラ
フインに懸濁したミコバクテリウム ブチリカム
（mycobacterium bytyricum）0.6mg／0.05mlを注
射した。アジユバント注射１日前より27日間化合
物(7)の１mg／Kgから125mg／Kgまでを経口投与す
ると共に足蹠容積を測定した。 成 績 アジユバント注射後10日目頃より、いわゆる二
次炎症が発現する。これは、アジユバント注射足
および非注射足の腫脹および、耳介、尾、四肢な
どの結節として現われる。これらの二次炎症に対
し、化合物(7)は特に低用量において抑制作用を示
した。アジユバントの直接作用による一次炎症に
対する化合物(7)の抑制作用はきわめて軽微であつ
たので、アジユバント注射後９日目の注射足の腫
脹を100として、その後の相対的な腫脹の変化を
図１に示した。 横軸はアジユバント注射後の日数、縦軸は９日
目の腫脹の大きさを100とした時の相対的腫脹の
大きさを表わす。 試験例 ５ 急性毒性 薬物を３％“ツイーン80”水溶液に懸濁し、マ
ウス（ddY.20〜25ｇ）に経口及び腹腔内に表４
に示される用量を投与した。 投与後７日目の薬物処理したマウスの死亡数は
表４に示される。
【表】
図１は、ラツトアジユバント関節炎に対する試
験結果を表わすグラフであり、横軸は、アジユバ
ント注射後の日数、縦軸は９日目の腫脹の大きさ
を100としたときの相対的腫脹の大きさを表わす。
験結果を表わすグラフであり、横軸は、アジユバ
ント注射後の日数、縦軸は９日目の腫脹の大きさ
を100としたときの相対的腫脹の大きさを表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R1は【式】（R5は、炭素数１〜６ のアルキル基又はアリール基を表わす）、R2、R3
は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、R4
は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表わ
す。〕 で示されるフエニル酢酸誘導体又はその塩を有効
成分とする免疫調節剤。
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