JPH0211570B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ この発明は、治療の目的で、ガングリオシド類
またはガングリオシド誘導体を吸入により投与す
るための製剤に関するものである。この発明によ
る医薬製剤は、何らかの方法で神経組織を損傷す
る事故または疾病によつて生じた神経系の障害の
処置に使用される。 ［従来の技術およびこの発明に至る経過］ ガングリオシドは一群のグリコスフインゴ脂質
であり、セラミドおよびシアル酸部分が結合する
炭水化物部分を含んだ構造を有する。炭水化物部
分は、少なくとも１つのガラクトースまたはグル
コース部分と、少なくとも１つのＮ−アセチルグ
ルコサミンまたはＮ−アセチルガラクトサミン部
分を含む。したがつて、ガングリオシドの一般構
造は、下式により示すことができる。 シアル酸１モル−セラミド１モル −ガラクトースまたはグル コース少なくとも１モル −Ｎ−アセチルグルコサミン またはＮ−アセチルガラク トサミン少なくとも１モル （式中、各部分はグリコシド結合により結合して
いる） 多数のガングリオシドが同定され、神経組織特
に脳組織に極めて豊富に存在することが知られて
いる。多くの研究から、ガングリオシド中に見出
されるシアル酸の最も重要な部分はＮ−アセチル
ノイラミン酸（NANA）であり、程度の低いも
のはＮ−グリコリルノイラミン酸であることが判
明した。同定された多数のガングリオシド中、国
際記号を付した下記ガングリオシドは、うしの脳
組織から抽出したガングリオシド混合物中に顕著
な量で存在することが明らかになつた。 （式中、Glcはグルコース、GalNACはＮ−アセ
チルガラクトサミン、Galはガラクトース、
NANAはＮ−アセチルノイラミン酸、括弧内の
パーセントはうしの脳組織から抽出したガングリ
オシド混合物中における各ガングリオシドの量を
示す） ガングリオシド類は神経系中で重要な役割を果
すことが知られており、最近になつてガングリオ
シドを末梢神経系の障害および中枢神経系の疾病
の処置に用い得ることが明らかになつた。［Adv.
Exp.Biol.71、275（1976）、Brain Res.197、236
（1980）、Acta Otoryngol.92、433−437（1981）、
Muscle and Nerve２、382−389（1979）、
Neuroscience８、(3)417−429（1983）、
Neuroscience Letters、34、１−５（1982）、
Eur.J.Pharmacol.80、243−245（1982）、
Experientia37、301−302（1981）、Muscle and
Nerve５、107−110（1982）、Neurochem.Int.４、
（２−３）167−174（1982）、Neuroscience７、
495−499（1982）、Muscle and Nerve５、351−
356（1982）、Acta Diabetol−Lat.20、(3)265−
276（1983）、Rev.Clin.Esp.168(3)193−198（1983）、
Brain Res.261、163−166（1983）．］ ガングリオシドの治療活性は、主として神経組
織の発芽現象の刺激と酵素（Na⁺、K⁺）ATPア
ーゼのような神経刺激の伝達に関連する膜酵素の
賦活からなると思われる。 ガングリオシドにより刺激された神経発芽は、
損傷した神経組織の機能の回復を促進する。 さらに、最近になつて、この発明者等により、
ある種のガングリオシド誘導体が、神経発芽の増
大と（Na⁺、K⁺）ATPアーゼのような神経刺激
の伝達に関連する膜酵素の賦活において、ガング
リオシド自体より活性が大きいことが確認され
た。特に、ガングリオシドの分子内エステルは、
神経系障害の処置に極めて有効であり、元のガン
グリオシドより効果が大きいことが確認された。
ガングリオシドの分子内エステル誘導体は、シア
ル酸部分のカルボキシル基と１つの炭水化物部分
または同じガングリオシド分子中に随伴する他の
シアル酸部分のヒヒドロキシル基の反応により生
成する［J.of Neurochemistry34、1351（1980）、
Bull.Mol.Biol.Med.３、170（1978）］。 例示の目的で、１つの可能なガングリオシド分
子内エステル誘導体を構造式で示すと、次の通り
である。 （式中、シアル酸部分のＲはＨまたはOH、セラ
ミド基のR₁はオレイン酸、ステアリン酸、また
はリノール酸のような脂肪酸である） 分子内エステルガングリオシド誘導体（）
は、シアル酸のカルボキシル基が１つの炭水化物
部分、詳しくはガラクトースのヒドロキシル基と
エステル結合した誘導体の例である。シアル酸と
炭水化物部分の間の正常なグリコシド結合と共
に、分子内エステル結合の生成は、分子内エステ
ルガングリオシド誘導体の構造に特徴的な、通常
５員または６員環のラクトン環の形成をもたら
す。例示の目的で式（）に示したが、炭水化物
部分のヒドロキシル基に対するシアル酸のカルボ
キシル基のエステル結合として、他の５員または
６員以上の環構造をもつラクトン環も形成し得
る。 上述のように、シアル酸エステルのカルボキシ
ル基が、元のガングリオシド中でグリコシド結合
している随伴（隣接）シアル酸に結合しても、分
子内エステルガングリオシド誘導体を生成するこ
とができる。このような構造は下式で示される。 （式中、R₂はシアル酸部分にグリコシド結合す
る炭水化物部分を示す） 別の可能な分子内エステルガングリオシド誘導
体は、下式で示すことができる。 （式中、R₃は随伴シアル酸がエステル結合して
いる炭水化物部分を示す） 式（）は、シアル酸がそれ自身炭水化物部分
にエステル結合している随伴シアル酸にエステル
結合した、分子内エステルガングリオシド誘導体
を示す。したがつて、上記誘導体の多様な変化が
可能なことが明らかであり、ガングリオシドの分
子内エステル誘導体は、一般に、炭水化物部分、
少なくとも１つにセラミドおよび少なくとも１つ
のシアル酸部分からなり、ここで１つまたはそれ
以上のシアル酸部分が炭水化物部分にエステル結
合し、および／または１つまたはそれ以上のシア
ル酸部分が随伴シアル酸部分にエステル結合した
ものである。すなわち、多数のガングリオシド分
子内エステル誘導体が可能であり、そのうち上記
のものを単に例示として示したのである。 分子内エステルガングリオシド誘導体を製造す
る従来方法には、次のようなものがある。 １ 単にガングリオシドを酢酸またはトリクロロ
酢酸溶液中で放置することによる分子内エステ
ル生成［スフインゴリピス・スフインゴリピド
ーゼズ・アンド・アライド・デイスオーダー
ズ、Adv.Exp.Med.Biol.19、95（1972）、J.
Neurochem.28、1133（1977）］。 ２ 水性媒質中水溶性カルボジイミドとガングリ
オシドの反応［Carbohydr.Res.41344（1975）］。 ３ この発明者の方法によると、分子内エステル
ガングリオシド誘導体は、ガングリオシドとラ
クトン化試薬を非水有機溶媒中無水条件下で反
応させることにより製造される。反応に用いる
適当な有機溶媒としては、ジメチルスルホキシ
ド（DMSO）、ジメチルホルムアミド
（DMF）、スルホラン、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン、ピリジン、またはそれらの
混合物が含まれる。適当なラクトン化試薬とし
ては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベン
ジルイソプロピルカルボジイミドおよびベンジ
ルエチルカルボジイミドのような有機溶媒に可
溶なカルボジイミド類、２−クロロ−１−メチ
ルピリジニウム塩類、エトキシアセチレンおよ
びウツドワード試薬（Ｎ−エチル−５−フエニ
ルイソオキサゾリウム−3′−スルホネート）が
含まれる。 分子内エステルガングリオシド誘導体は、
種々の神経系疾患、特に末梢神経および中枢神
経系の障害の治療用の医薬として使用すること
ができる。さらに詳細には、分子内エステルガ
ングリオシド誘導体は、神経の再生刺激と神経
筋肉機能の回復が必要な、外傷性、圧迫性、退
行性または中毒性疾患の原因による末梢神経系
障害、および機能の回復のために神経発芽の刺
激が必要な、外傷性、無酸素性、退行性または
中毒性疾患の原因による中枢神経系障害の処置
に用いることができる。これらの障害は従来ガ
ングリオシドを用いて治療されて来た。しか
し、ガングリオシドの分子内エステル誘導体は
ガングリオシド自体より大きな活性を有する。 ガングリオシドおよびその誘導体は全身的に
作用することが明らかになつた。したがつて、
上記化合物は、１種類のガングリオシド化合物
として、もしくは１種類のガングリオシド分子
内エステル誘導体として、そのままもしくは製
薬上許容される塩の形で、またはガングリオシ
ドもしくはその誘導体の混合物の形で、治療効
果を得るために全身投与することができる。こ
の投与は、投与を目的とした医薬製剤の形で行
なうことができ、ひとまたは動物に、筋肉内、
皮下もしくは真皮内経路で注射し、または静脈
内注入（点滴）により投与することができる。
しかし、従来これらの化合物が呼吸器官の生物
膜を透過して血流中に到達し得ることは知られ
ていなかつた。 この発明は、ガングリオシドが、そのままも
しくは製薬上許容される塩の形で、またガング
リオシド誘導体も同様に、単独もしくは混合物
として、吸入により投与することができ、これ
らの化合物が容易にこの経路で吸収されて血流
中に到達し得るとの発見に基づくものである。 ［発明の記載］ この発明は、特に、ガングリオシドおよびその
分子内エステル誘導体が、吸入により効果的およ
び容易に投与し得るという、予期できない発見に
基づくものである。このような吸入投与を目的と
して、化合物を後述する製剤の形で投与すること
ができる。 この発明によると、製剤を水溶液として投与す
るためにスプレイ装置を使用することができる。
このような装置は、スクイーズ（Squeeze）ボト
ルまたはポンプスプレイボトルであつて、製剤の
吸入投与用鼻用スプレイとして使用するに適した
ものを含む。 別のものとして、与圧スプレイボトルも、有効
成分と慣用液体推進剤のけんだく液または溶液の
形の製剤を投与するのに用いることができる。 さらに、粉末吸入用のキツトまたは装置も用い
ることができ、その場合製剤は破壊可能なカプセ
ルに入れた粉末として製剤される。粉末の投与に
際しては、カプセルを例えば衝撃装置または手に
より破壊または穿孔し、カプセル内の粉末を吸入
する。このような粉末吸入用製剤は、固体形態の
ガングリオシド化合物または分子内エステルガン
グリオシド誘導体を乳糖のような製薬上許容され
る適当な賦形剤または希釈剤と混合したものであ
る。 上記各吸入投与用装置においては、製剤は有効
成分として少なくとも１種のガングリオシド化合
物、もしくは少なくとも１種の分子内エステルガ
ングリオシド誘導体、またはそれらの混合物を含
み、上記各化合物は製薬上許容される塩として存
在してもよい。吸入用製剤はまた、ある種の患者
で粉末吸入に際して起る気管支収縮のような問題
に対処するため、気管支拡張剤のようなそれ自体
公知の他の有効成分を含むことができる。この目
的のためには、アドレナリンまたはイソプレナリ
ンのような任意の気管支拡張剤を有効濃度で用い
ることができる。 ［実施例］ 実施例 １ 下記実施例は有効成分として１種のガングリオ
シドまたはガングリオシド混合物を含む吸入用製
剤を示す。 製剤ａ（エアロゾル製剤） ガングリオシド ２％ 推進剤混合物［フレオン12＋フレオン114（60：
40w／ｗ）］ 98％ 製剤ｂ（固体製剤） 各単一用量の含量 ガングリオシド 50mg 乳糖 20mg 実施例 ２ 下記実施例は有効成分としてガングリオシドを
ナトリウム塩の形で単独または混合物として含む
吸入用製剤を示す。 製剤ａ（エアロゾル製剤） ガングリオシドナトリウム塩 ２％ 推進剤混合物［フレオン12＋フレオン114（60：
40w／ｗ）］ 98％ 製剤ｂ（水性噴霧剤） ガングリオシドナトリウム塩 ２％ 水性緩衝液（PH７） 98％ 製剤ｃ（固体製剤） 各単一用量の含量 ガングリオシドナトリウム塩 100mg ラクトース 15mg 実施例 ３ 下記実施例は有効成分としてガングリオシドの
分子内エステル誘導体を単独または混合物として
含む吸入用製剤を示す。 製剤ａ（エアロゾル製剤） ガングリオシド分子内エステル ３％ 推進剤混合物［フレオン12＋フレオン114（60：
40w／ｗ）］ 97％ 製剤ｂ（固体製剤） 各単一用量の含量 ガングリオシド分子内エステル 75mg ラクトース 30mg 実施例 ４ 下記実施例は有効成分としてガングリオシドナ
トリウム塩を単独または混合物としてを含む吸入
用製剤を示す。 製剤ａ（エアロゾル製剤） ガングリオシドナトリウム塩 ２％ イソプレナリンスルフエート 0.1％ 推進剤混合物［フレオン12＋フレオン114（60：
40w／ｗ）］ 97.9％ 製剤ｂ（固体製剤） 各単一用量の含量 ガングリオシドナトリウム塩 75mg イソプレナリンスルフエート 0.1mg ラクトース 25mg ［薬理効果］ ガングリオシドおよびガングリオシド分子内エ
ステル化合物の吸収は、ラベルした有効成分水溶
液の噴霧による気管挿管投与、上記溶液の気管挿
管投与、または有効成分を含む乾燥粉末混合物の
気管挿管を経由する霧化投与等の技術を用いた動
物実験で明らかにされた。２種類の動物、すなわ
ちラツトと家兎を用いた。吸収は、ラベルした有
効成分の血中存在を経時アツセイすることにより
調べた。 材料および方法 １ 使用物質 (a) ラベルした単一ガングリオシド テタマンチ等〔Gangliosides in
Neurological and Neuromascular
Function、Development and Repair（ラポ
ールおよびゴリオ、レーブンプレス、ニユー
ヨーク、1981年）225−240頁〕の方法にした
がつてスフインゴシン部分をラベルしたモノ
シアロテトラヘキソシルガングリオシド
GM₁を代表的ガングリオシド分子として使
用した。 (b) ラベルしたガングリオシド混合物。 使用したガングリオシド混合物は、うし大
脳皮質を抽出精製して得られる天然混合物と
同様のものであつた。この混合物は下記％の
比率で単一ガングリオシドフラクシヨンを配
合して作つた。 モノシアロテトラヘキソシルガングリオシド
GM₁ 21％ ジシアロテトラヘキソシルガングリオシド
GD_1a 40％ ジシアロテトラヘキソシルガングリオシド
GD_1b 17％ トリシアロテトラヘキソシルガングリオシド
GT_1b 19％ モノシアロテトラヘキソシルガングリオシ
ドGM₁には、混合物のトレーサーとして(a)
に記載したようにスフインゴシンに ³rラベ
ルを含ませた。 (c) ラベルしたGM₁の分子内エステル誘導体。 モノシアロガングリオシドのラベルした分
子内エステル誘導体は、上記(a)で述べた方法
でスフインゴシンにラベルしたモノシアロガ
ングリオシドから作つた。 詳述すると、上記分子内エステル誘導体は
下記方法の１つにより製造した。 方法１ うしの脳を抽出してガングリオシド混合物
を得、この混合物５ｇをDMSO50mlに溶解
する。次いで、無水のスチレン形樹脂（スル
ホン酸、50−100メツシユ、H⁺形）４ｇを混
合物に加え、室温で30分間撹拌する。このイ
オン交換樹脂処理により、ガングリオシドの
全カルボキシレート基が−COOH（カルボキ
シル）基に変換される。カルボキシル基の完
全変換を、原子吸収のような適当な物理的分
析法により確認する。次いで、樹脂を吸収
過し、溶液をジシクロヘキシルカルボジイミ
ド1.5ｇで処理し、１時間放置する。沈殿す
るジシクロヘキシル尿素を去し、残留溶液
をアセトン100mlで処理して、生成物の分子
内エステルガングリオシド誘導体を沈殿させ
る。この方法により分子内エステル誘導体
4.6ｇ（理論値の約90−95％）得られる。 方法２ ガングリオシド混合物（ナトリウム塩）９
ｇを蒸留水80mlに溶かし、ダウエツクス50w
×８（100−200メツシユ、トリエチルアンモ
ニウム形20ｇを充填したカラムに通す。 この生成物を高度真空で脱水し、トリエチ
ルアミン８mlを含むテトラヒドロフラン200
mlに（超音波浴を用いて）溶かす。 この溶液を、２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウム塩（アニオンは、例えばヨーダイ
ド、トルエン−４−スルホネート、トリフル
オロメタンスルホネート等）40ｍＭを含む無
水テトラヒドロフラン600mlに、連続撹拌下
温度を45℃で一定に保ちつつ徐々に加える
（４時間）。 反応を45℃で18時間行なう。 過剰の試薬を去し、混合物を窒素中で濃
縮し、残留物をクロロホルム／メタノール
（１：１）90mlに再溶解し、アセトン450mlで
沈殿させる。生成物を最後に高度真空で乾燥
する。 収量7.9ｇ（理論値の89.7％）。 方法３ GM₁（ナトリウム塩）８ｇを蒸留水80mlに
溶かし、ダウエツクス50w×８（100−200メ
ツシユ、トリエチルアンモニウム形10ｇを充
填したカラムに通す。 この生成物を高度真空で脱水し、トリエチ
ルアミン200mlに（超音波浴を用いて）溶か
す。 この溶液を、２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウム塩（アニオンは、例えばヨーダイ
ド、トルエン−４−スルホネート、トリフル
オロメタンスルホネート等）20ｍＭを含む無
水テトラヒドロフラン600mlに、連続撹拌下
温度45℃で一定に保ちつつ徐々に加える（４
時間）。 反応を45℃で18時間行なう。 過剰の試薬を去し、混合物を窒素気流中
で濃縮し、残留物をクロロホルム／メタノー
ル（１：１）80mlに再溶解し、アセトン400
mlで沈殿させる。生成物を最後に高度真空で
乾燥する。 収量7.0ｇ（理論値の88.4％）。 方法４ ガングリオシド混合物（ナトリウム塩）９
ｇを蒸留水80mlに溶かし、ダウエツクス50w
×８（100−200メツシユ、ピリジニウム形）
20ｇを充填したカラムに通す。 この生成物を高度真空で脱水し、無水テト
ラヒドロフラン800mlとエトキシアセチレン
4.2ｇ（60ｍＭ）に溶かす。 混合物を３時間還流し、還流器は−10℃に
冷去し脱水弁を付設する。 溶媒と過剰のエトキシアセチレンを除去
し、残留物をクロロホルム／メタノール
（１：１）80mlに溶かし、アセトン400mlで沈
殿させる。 収量8.1ｇ（理論値の92.0％）。 方法５ GM₁（ナトリウム塩）８ｇを蒸留水80mlに
溶かし、ダウエツクス50w×８（100−200メ
ツシユ、ピリジニウム形）10ｇを充填したカ
ラムに通す。 この生成物を高度真空で脱水し、無水テト
ラヒドロフラン800mlとエトキシアセチレン
2.1ｇ（30ｍＭ）に溶かす。 混合物を３時間還流し、還流器は−10℃に
冷却し脱水弁を付設する。 溶媒と過剰のエトキシアセチレンを除去
し、残留物をクロロホルム／メタノール
（１：１）80mlに溶かし、アセトン400mlで沈
殿させる。 収量7.2ｇ（理論量の91.0％）。 方法６ ガングリオシド混合物（ナトリウム塩）９
ｇを蒸留水80mlに溶かし、ダウエツクス50w
×８（100−200メツシユ、ピリジニウム形）
20ｇを充填したカラムに通す。 この生成物を高度真空で脱水し、無水ピリ
ジン200mlに溶かし、２価イオンのウツドワ
ード試薬（Ｎ−エチル−ｔ−フエニルイソキ
サゾリウム−3′−スルホネート、ウツドワー
ド等、J.Am.Chem.Soc.83巻1010−1012頁、
1961年）5.52ｇ（10ｍＭ）と無水ピリジン
200mlのけんだく液に加える。反応混合物を
室温で10日間撹拌する。 過剰の試薬を去し、溶媒を完全除去した
後、残留物をクロロホルム／メタノール
（１：１）90mlに溶かしアセトン450mlで沈殿
させる。 収量7.2ｇ（理論値の81.8％）。 方法７ GM₁（ナトリウム塩）８ｇを蒸留水80mlに
溶かし、ダウエツクス50w×８（100−200メ
ツシユ、ピリジニウム形）10ｇを充填したカ
ラムに通す。 この生成物を高度真空で脱水し、無水ピリ
ジン200mlに溶かし、２価イオンのウツドワ
ード試薬（Ｎ−エチル−ｔ−フエニルイソキ
サゾリウム−3′−スルホネート）1.26ｇ（５
ｍＭ）と無水ピリジン200mlのけんだく液に
加える。反応を室温で10日間撹拌する。 過剰の試薬を去し、溶媒を完全除去した
後、残留物をクロロホルム／メタノール
（１：１）80mlに溶かしアセトン400mlで沈殿
させる。 収量6.3ｇ（理論値の79.5％）。 (d) ラベルしたガングリオシド分子内エステル
誘導体混合物。 ガングリオシド分子内エステル混合物は、
上記(b)で述べたがガングリオシド混合物と同
様にして得た。すなわち、上記(c)で述べた分
子内エステル化法で得た単一ガングリオシド
分子内エステル誘導体を適当な比率で混合し
て得た。詳述すると、単一ガングリオシド分
子内エステル誘導体各種を下記比率で混合し
た。 モトシアロガングリオシドGM₁分子内エス
テル誘導体 21％ ジシアロガングリオシドGD_1a分子内エステ
ル誘導体 40％ ジシアロガングリオシドGT_1b分子内エステ
ル誘導体 17％ トリシアロガングリオシドGT_1b分子内エス
テル誘導体 19％ モノシアロガングリオシド分子内エステル
には、混合物のトレーサーとして上記(c)に記
載したようにして得たスフインゴシン部分に
ラベルした物質を含ませた。 ２ 投与方法 (a) 気管挿管法による水溶液の投与。 上記物質の水溶液の投与は、エナおよびシ
ヤンチヤ（Life Sci.12巻１号231−239頁、
1973年）記載の方法にしたがい、問題にして
いる化合物の水溶液50ｍclをマイクロシリン
ジで気管内注入して行なつた。 (b) 気管挿管法による噴霧水溶液の投与。 モスおよびリツチー（Toxicol.Appl.
Pharmacol.17巻699−707頁、1970年）の方
法にしたがい、上記化合物の溶液を適当な噴
霧器に結合した気管カニユーレにより投与し
た。 (c) 気管挿管法による霧化乾燥固体混合物の投
与。 上記化合物の極微細粉を、モスおよびリツ
チー（Toxicol.Appl.Pharmacol.17巻699−
707頁、1970年）引用の方法によりカニユー
レで秤量後気管内噴霧した。 ３ 動物種 (a) ラツト 肺吸収実験用に、チヤールス・リバー（カ
ルコ）から得た体重200−250ｇの雄スプラー
グ・ダウリー系ラツトを用いた。動物を上記
方法にしたがつて各ラベル化合物0.25mg／体
重Kgで処理した。 動物の処理後、メタボリツクケージ中で飼
育した。血液試料を、処理後２、４、６、８
時間目に採取する。試料の全放射活性をトリ
カーブ・シンチレーター（パツカード）で計
数した。 (b) 家兎 体重1.8ないし2.0Kgの雄ニユージーランド
系家兎を上記(a)と同様に前記化合物で処理し
た。 ３ 結果 (a) 気管挿管法による水溶液の投与。 血漿減少曲線下領域の計算に基づく処理５
時間後の試験化合物の生物学的利用能は、２
種の動物種で同様であることが判明した。ラ
ツトと家兎の間で極く僅かの差しか認められ
なかつた。それ故、試験化合物の生物学的利
用能は同等であることがわかつた。 第１表に示す結果は、筋肉投与を100％と
した値に関する％を示す。 (b) 気管挿管法による噴霧水溶液の投与。 筋肉内経路を100として％で示す生物学的
利用能は、この場合も２種の気管投与および
種々の試験化合物で同様であることがわかつ
た。しかし、水溶液の噴霧の方が、経肺吸収
が増加することが記録された（第２表参照）。 (c) 気管挿管法による霧化乾燥固体混合物の投
与。 乾燥霧化粉末投与後の生物学的利用能の計
算から、この方法が最良の試験化合物経肺吸
収を実現することが明らかである。第３表
は、吸入投与５時間後の生物学的利用能が筋
肉注射後に見られる生物学的利用能と様であ
ることを示す。

【表】

【表】

【表】 上記の結果から、ガングリオシド類、ガングリ
オシド分子内エステル類、またはそれらの混合物
の吸入投与が、筋肉内投与と基本的に同等のすぐ
れた化合物利用能をもたらすことがわかる。この
ような化合物が呼吸器系の生物膜の浸透により血
液中に到達し得ることは従来公知であつたから、
上記の知見は驚くべきものである。 また、上記の結果は、化合物の液体推進用また
は他の与圧もしくはスプレイボルト用けんだく
液、溶液、固体粉末の吸入により、化合物を効果
的かつ容易に投与できることを示しているので、
上記の知見は予期されないものであつてしかも重
要である。上記のようにして、ガングリオシド化
合物およびその誘導体、特に分子内エステル誘導
体は、従来の注射または点滴に比較して安全、容
易かつ便利な手段により投与することができる。
それにより、個々の患者は、医療要員または他の
医療用補助手段の助けなしに自分で化合物を投与
することができる。 したがつて、この発明によると、ガングリオシ
ド化合物またはその分子内エステル化合物または
それらの混合物を鼻用スプレイ装置、加圧スプレ
イ、または吸入投与用粉末を含むカプセルにより
投与することができる。吸入投与用キツトまたは
装置の提供が可能となる。 この発明によつて可能となる技術を要約すると
次の通りである。 (イ) 少なくとも１種のガングリオシド化合物もし
くはその製薬上許容される塩、または少なくと
も１種の分子内エステルガングリオシド誘導体
もしくはその製薬上許容される塩、またはそれ
らの混合物であつて、上記分子内エステルガン
グリオシド誘導体は、 (a) 炭水化物部分、少なくとも１つのセラミド
および少なくとも１つの酸部分を含み、 (b) 上記炭水化物部分は少なくとも１つのＮ−
アセチルガラクトサミンまたはＮ−アセチル
グルコサミン部分および少なくとも１つのグ
ルコースまたはガラクトース部分を含むこ
と、 (c) 上記酸部分は少なくとも１つのＮ−アセチ
ルノイラミン酸またはＮ−グリコリルノイラ
ミン酸を含むこと、および (d) 少なくとも１つの上記酸部分のカルボキシ
ル基は上記炭水化物の１つまたは上記酸部分
の１つのヒドロキシル基にエステル結合して
ラクトン環を形成していること を含むものの有効量を吸入により投与することか
らなる、神経系障害の治療方法。 (ロ) １種類のガングリオシド化合物またはその製
薬上許容される塩を投与する、上記イ記載の方
法。 (ハ) ガングリオシド化合物類またはその製薬上許
容される塩類の混合物を投与する、上記イ記載
の方法。 (ニ) １種類の分子内エステルガングリオシド誘導
体またはその製薬上許容される塩を投与する、
上記イ記載の方法。 (ホ) 分子内エステルガングリオシド誘導体または
その製薬上許容される塩類の混合物を投与す
る、上記イ記載の方法。 (ヘ) 少なくとも１種のガングリオシド化合物また
はその製薬上許容される塩と少なくとも１種の
分子内エステルガングリオシド誘導体またはそ
の製薬上許容される塩の混合物を投与する、上
記イ記載の方法。 (ト) 化合物類を霧状水溶液の形で投与する、上記
イ記載の方法。 (チ) 化合物類を霧状液化推進剤けんだく液または
溶液の形で投与する、上記イ記載の方法。 (リ) 化合物類を微粒化粉末の形で投与する、上記
イ記載の方法。 (ヌ) 分子内エステルガングリオシド誘導体におい
て、酸部分のカルボキシル基のそれぞれが炭水
化物の１つまたは酸部分の１つのヒドロキシル
基にエステル結合してラクトン環を形成してい
る、上記イ記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 少なくとも１種のガングリオシド化合物
   もしくはその製薬上許容される塩、または少な
   くとも１種の分子内エステルガングリオシド誘
   導体もしくはその製薬上許容される塩、または
   それらの混合物であつて、上記分子内エステル
   ガングリオシド誘導体は、 (1) 炭水化物部分、少なくとも１つのセラミド
   および少なくとも１つの酸部分を含み、 (2) 上記炭水化物部分は少なくとも１つのＮ−
   アセチルガラクトサミンまたはＮ−アセチル
   グルコサミン部分および少なくとも１つのグ
   ルコースまたはガラクトース部分を含むこ
   と、 (3) 上記酸部分は少なくとも１つのＮ−アセチ
   ルノイラミン酸またはＮ−グリコリルノイラ
   ミン酸を含むこと、および (4) 少なくとも１つの上記酸部分のカルボキシ
   ル基は上記炭水化物の１つまたは上記酸部分
   の１つのヒドロキシル基にエステル結合して
   ラクトン環を形成していること を含むもの、および (b) 製薬上許容される担体または希釈剤 を含むことを特徴とする、吸入用製剤。 ２ 担体が乳糖である、特許請求の範囲第１項記
   載の製剤。 ３ 微粒化粉末の形態である、特許請求の範囲第
   １項記載の製剤。 ４ 霧状液化推進剤けんだく物または溶液であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の製剤。 ５ 分子内エステルガングリオシド誘導体におい
   て、酸部分のカルボキシル基のそれぞれが炭水化
   物の１つまたは酸部分の１つのヒドロキシル基に
   エステル結合してラクトン環を形成している、特
   許請求の範囲第１項記載の製剤。 ６ スプレイ装置に適合するものである、特許請
   求の範囲第１項記載の製剤。 ７ スプレイ装置が与圧したスプレイボトルを含
   む、特許請求の範囲第６項記載の製剤。 ８ (a) 少なくとも１種のガングリオシド化合物
   もしくはその製薬上許容される塩、または少な
   くとも１種の分子内エステルガングリオシド誘
   導体もしくはその製薬上許容される塩、または
   それらの混合物であつて、上記分子内エステル
   ガングリオシド誘導体は、 (1) 炭水化物部分、少なくとも１つのセラミド
   および少なくとも１つの酸部分を含み、 (2) 上記炭水化物部分は少なくとも１つのＮ−
   アセチルガラクトサミンまたはＮ−アセチル
   グルコサミン部分および少なくとも１つのグ
   ルコースまたはガラクトース部分を含むこ
   と、 (3) 上記酸部分は少なくとも１つのＮ−アセチ
   ルノイラミン酸またはＮ−グリコリルノイラ
   ミン酸を含むこと、および (4) 少なくとも１つの上記酸部分のカルボキシ
   ル基は上記炭水化物の１つまたは上記酸部分
   の１つのヒドロキシル基にエステル結合して
   ラクトン環を形成していること を含むもの、 (b) 気管支拡張剤、および (c) 製薬上許容される担体または希釈剤 を含むことを特徴とする、吸入用製剤。 ９ 気管支拡張剤がイソプレナリンまたはその硫
   酸塩である、特許請求の範囲第８項記載の製剤。 １０ 気管支拡張剤がアドレナリンである、特許
   請求の範囲第８項記載の製剤。 １１ 担体が乳糖である、特許請求の範囲第８項
   記載の製剤。 １２ 組成物が微粒化粉末の形態である、特許請
   求の範囲第８項記載の製剤。 １３ 組成物が霧状液化推進剤けんだく物または
   溶液である、特許請求の範囲第８項記載の製剤。 １４ 分子内エステルガングリオシド誘導体にお
   いて、酸部分のカルボキシル基のそれぞれが炭水
   化物の１つまたは酸部分の１つのヒドロキシル基
   にエステル結合してラクトン環を形成している、
   特許請求の範囲第８項記載の製剤。 １５ 医薬組成物がスプレイ装置に適合するもの
   である、特許請求の範囲第８項記載の製剤。 １６ スプレイ装置が与圧したスプレイボトルを
   含む、特許請求の範囲第１５項記載の製剤。