JPH02117658A - （＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性結晶 - Google Patents
（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性結晶Info
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Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
この発明は降圧作用、冠血管拡張作用等を有する（◆）
−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
５−イソプロピル３−メチルの新規な光安定性結晶に関
するものである。
−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
５−イソプロピル３−メチルの新規な光安定性結晶に関
するものである。
［従来の技術］
２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５
−イソプロピル３−メチルは光学的に不活性なラセミ化
合物として公知であり、例えば特公昭６１−２５７１１
号公報に記載されている。このラセミ化合物はこの発明
の出願人によって見出されたものであり、強い血管拡張
作用を有し「ニルバジピン」の一般名称が与えられ、医
薬品としての開発研究が行なわれている。
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５
−イソプロピル３−メチルは光学的に不活性なラセミ化
合物として公知であり、例えば特公昭６１−２５７１１
号公報に記載されている。このラセミ化合物はこの発明
の出願人によって見出されたものであり、強い血管拡張
作用を有し「ニルバジピン」の一般名称が与えられ、医
薬品としての開発研究が行なわれている。
上に述べたラセミ化合物を光学分割する技術については
、この発明の出願人より既に特願昭６２−２０９７４４
号として出願されており（未公開）、また日本薬学会第
１０７年会において発表済みである（昭和６２年４月２
日）。
、この発明の出願人より既に特願昭６２−２０９７４４
号として出願されており（未公開）、また日本薬学会第
１０７年会において発表済みである（昭和６２年４月２
日）。
［発明が解決しようとする課題］
上記ラセミ分割によって得られる光学活性化合物のうち
、特に右旋性化合物は水に対する溶解性がラセミ化合物
より高く、従って例えば経口投与した場合の消化管吸収
が良好で、より優れた薬理作用を発揮することが期待さ
れている。
、特に右旋性化合物は水に対する溶解性がラセミ化合物
より高く、従って例えば経口投与した場合の消化管吸収
が良好で、より優れた薬理作用を発揮することが期待さ
れている。
そこでこの発明の発明者等は、右旋性化合物、即ち（÷
）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−二トロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸５−イソプロピル３−メチルについて更に薬剤学的な
角度から検討を重ね、上記右旋性化合物の物性を研究し
た。そして研究の結果、同じ右旋性化合物であっても、
２つの結晶型（以下Ａ型およびＢ型と述べる）を有し、
このうちＡ型はＢ型に比べて光安定性が良好であり、薬
剤としての安定性が期待されるだけでなく、製剤工程お
ける粉末としての取扱性も良く、製剤学的に見ればＡ型
結晶の方が好ましいものであることが分かり、萩にこの
発明を完成するに至った。
）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−二トロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸５−イソプロピル３−メチルについて更に薬剤学的な
角度から検討を重ね、上記右旋性化合物の物性を研究し
た。そして研究の結果、同じ右旋性化合物であっても、
２つの結晶型（以下Ａ型およびＢ型と述べる）を有し、
このうちＡ型はＢ型に比べて光安定性が良好であり、薬
剤としての安定性が期待されるだけでなく、製剤工程お
ける粉末としての取扱性も良く、製剤学的に見ればＡ型
結晶の方が好ましいものであることが分かり、萩にこの
発明を完成するに至った。
［発明の構成］
この発明に係る物質は、下記の物理的特性粉末Ｘ線回折
値（２θ）： １０．６付近 １０．９付近 １１．９付近 １３．６
付近２０．７付近 ２２．１付近 ２２．５付近 ２４
．１付近２６．２付近 に特性的なピークを示す融点：
１３３〜１３５℃ を有する（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性
結晶である。
値（２θ）： １０．６付近 １０．９付近 １１．９付近 １３．６
付近２０．７付近 ２２．１付近 ２２．５付近 ２４
．１付近２６．２付近 に特性的なピークを示す融点：
１３３〜１３５℃ を有する（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性
結晶である。
［発明の説明］
この発明に係る物質は大要次に示す手順によって製造さ
れる。
れる。
５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸メチルのラセミ化合物（中）−５−カルボキシ
−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル 末Ｘ線回折値は第２表に示す通りであった。
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸メチルのラセミ化合物（中）−５−カルボキシ
−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル 末Ｘ線回折値は第２表に示す通りであった。
（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸５−イソプロピル３−メチルこの発明の発明者等
はエステル化工程の生産物について種々検討していたと
ころ、特願昭６２−２０９７４４号においてジイソプロ
ピルエーテルによる再結晶で得られた結晶と比べたとき
物性面において異なった性質を示す別の結晶が得られる
ことを見出した。そこでこの発明の発明者等は前述の様
に前者の結晶を仮にＢ結晶、後者の結晶をＡ結晶と称す
ることとしたが、Ａ結晶はＢ結晶に比べて光安定性が良
好で、製剤学的立場から見れば好ましいものであること
が分かりな。
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸５−イソプロピル３−メチルこの発明の発明者等
はエステル化工程の生産物について種々検討していたと
ころ、特願昭６２−２０９７４４号においてジイソプロ
ピルエーテルによる再結晶で得られた結晶と比べたとき
物性面において異なった性質を示す別の結晶が得られる
ことを見出した。そこでこの発明の発明者等は前述の様
に前者の結晶を仮にＢ結晶、後者の結晶をＡ結晶と称す
ることとしたが、Ａ結晶はＢ結晶に比べて光安定性が良
好で、製剤学的立場から見れば好ましいものであること
が分かりな。
上記したＡ型結晶とＢ型結晶の物性を対比して示すと第
１表の様に表わすことができる。また粉第１表に示す如
くＡ型結晶はＢ型結晶に比べて高融点である他、安定性
殊に光安定性が良好であり、薬剤学的立場から見て極め
て取扱性の良いものであることが分かる。
１表の様に表わすことができる。また粉第１表に示す如
くＡ型結晶はＢ型結晶に比べて高融点である他、安定性
殊に光安定性が良好であり、薬剤学的立場から見て極め
て取扱性の良いものであることが分かる。
上記の様なＡ型結晶を得る為の手段については特段の制
限を受けないが、そのもっとも好適な方法について説明
すると、下記の通りである。
限を受けないが、そのもっとも好適な方法について説明
すると、下記の通りである。
■ 学 割工程
光学分割は、例えば下記の常法によって行うことができ
る。
る。
（イ）５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチルのラセミ体をシンコニンのような
光学活性塩基でジアステレオマーに変換し、 （ロ）所望のジアステレオマーを溶媒で沈殿させ、次い
で （八）このジアステレオマーを酸で処理する。
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチルのラセミ体をシンコニンのような
光学活性塩基でジアステレオマーに変換し、 （ロ）所望のジアステレオマーを溶媒で沈殿させ、次い
で （八）このジアステレオマーを酸で処理する。
しかしながら、（÷）−５−カルボキシ−２−シアノ−
６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルを高純度、高収
率で製造するためには、下記第１〜第４工程によるのが
好ましい。
６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルを高純度、高収
率で製造するためには、下記第１〜第４工程によるのが
好ましい。
５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸メチルのラセミ体（化合物り （＋）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチルのジアステレオマー塩（化合物
Ｉ＋ ）および（−）−５−カルボキシ−２−シアノ−
６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルのジアステレオ
マー塩（化合物ＩＩＩ ） （＋）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチル（化合物■）および（−）−５
−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチル（化合物■）の混合物 （リー５−カルボキシー２−シアノ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチルのジアステレオマー塩（化合物■
） （リー５−カルボキシー２−シアノ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３−？カルボン酸メチル（化合物■）以下第１〜第４工
程を詳細に説明する。
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸メチルのラセミ体（化合物り （＋）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチルのジアステレオマー塩（化合物
Ｉ＋ ）および（−）−５−カルボキシ−２−シアノ−
６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルのジアステレオ
マー塩（化合物ＩＩＩ ） （＋）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチル（化合物■）および（−）−５
−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチル（化合物■）の混合物 （リー５−カルボキシー２−シアノ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸メチルのジアステレオマー塩（化合物■
） （リー５−カルボキシー２−シアノ−６−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３−？カルボン酸メチル（化合物■）以下第１〜第４工
程を詳細に説明する。
第１工程
ジアステレオマー化合物（ＩＩ ）および（ＩＩＩ）の
混合物は、ラセミ化合物（Ｉ）にシンコニジンを反応さ
せることにより製造することができる。
混合物は、ラセミ化合物（Ｉ）にシンコニジンを反応さ
せることにより製造することができる。
この工程はジアステレオマー化合物（ＩＩＩ ）を可能
な限り選択的に沈殿せしめつる溶媒中で行われ、そのよ
うな溶媒としてはメタノール等が挙げられる。
な限り選択的に沈殿せしめつる溶媒中で行われ、そのよ
うな溶媒としてはメタノール等が挙げられる。
反応温度は特に限定されないが、通常は加温下ないし加
熱下に反応が行われる。
熱下に反応が行われる。
この工程においては、化合物（ＩＩ）と（ＩＩりとの間
の溶媒に対する溶解度の差によって、ジアステレオマー
化合物（ＩＩＩ）が溶媒中に沈殿し、沈殿したジアステ
レオマー（ＩＩＩ ）は濾過、傾潟等のような常法によ
って回収される。
の溶媒に対する溶解度の差によって、ジアステレオマー
化合物（ＩＩＩ）が溶媒中に沈殿し、沈殿したジアステ
レオマー（ＩＩＩ ）は濾過、傾潟等のような常法によ
って回収される。
化合物（Ｉｌｌ ）の回収後の母液には化合物（■りと
沈殿しなかった化合物（Ｉｌｌ ）とが含まれる。
沈殿しなかった化合物（Ｉｌｌ ）とが含まれる。
第２工程
右旋性５−カルボキシ化合物（ＩＶ ）と左旋性５−カ
ルボキシ化合物（Ｖ）の混合物は、第１工程の母液から
得られるジアステレオマー化合物（ＩＩ）および（ＩＩ
Ｉ）の混合物を、酸で処理することにより製造すること
ができる。
ルボキシ化合物（Ｖ）の混合物は、第１工程の母液から
得られるジアステレオマー化合物（ＩＩ）および（ＩＩ
Ｉ）の混合物を、酸で処理することにより製造すること
ができる。
この工程はカルボキシ基の塩を遊離カルボキシ基へ変換
させるこきに適用されうる常法によって行うことができ
る。
させるこきに適用されうる常法によって行うことができ
る。
この工程で使用される酸の好適な例としては、塩酸、硫
酸、硝酸、蟻酸等のような無機酸または有機酸が挙げら
れる。
酸、硝酸、蟻酸等のような無機酸または有機酸が挙げら
れる。
五立工韮
（◆）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）”−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルのジアステレオマー塩（Ｖｌ
）は、化合物（ｔＶ ）および（Ｖ）の混合物にシンコ
ニンを反応させることにより製造することができる。
−（３−ニトロフェニル）”−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルのジアステレオマー塩（Ｖｌ
）は、化合物（ｔＶ ）および（Ｖ）の混合物にシンコ
ニンを反応させることにより製造することができる。
この工程は第１工程と実質的に同じ方法で行うことがで
き、従ってその反応条件等については第１工程の説明を
援用できる。
き、従ってその反応条件等については第１工程の説明を
援用できる。
この工程においては、例えば酢酸エチル等のジアステレ
オマー化合物（Ｖｌ）を可能な限り選択的に沈殿せしめ
うるような溶媒゛を使用するのが好ましい。
オマー化合物（Ｖｌ）を可能な限り選択的に沈殿せしめ
うるような溶媒゛を使用するのが好ましい。
この工程において、右旋性のジアステレオマー化合物（
Ｖｌ）および対応する左旋性のジアステレオマー化合物
が生成するが、これらの化合物の溶媒に対する溶解度の
差により前者の右旋性化合物のみを沈殿させる。
Ｖｌ）および対応する左旋性のジアステレオマー化合物
が生成するが、これらの化合物の溶媒に対する溶解度の
差により前者の右旋性化合物のみを沈殿させる。
第４工程
右旋性５−カルボキシ化合物（ｒＶ）は、ジアステレオ
マー化合物（Ｖりを酸で処理することにより製造するこ
とができる。
マー化合物（Ｖりを酸で処理することにより製造するこ
とができる。
この工程は第２工程と実質的に同じ方法で行うことがで
き、従って酸の例についても第２工程の酸の例示を援用
できる。
き、従って酸の例についても第２工程の酸の例示を援用
できる。
ＩＩ エステル化工程
この発明の（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルは、右旋
性５−カルボキシ化合物（ｔＶ）をエステル化すること
により製造することができる。
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルは、右旋
性５−カルボキシ化合物（ｔＶ）をエステル化すること
により製造することができる。
エステル化は、例えば化合物（ｒＶ）のカルボキシ基を
活性化し、次いでそれにイソプロピルアルコールを反応
させるような常法で製造することができる。
活性化し、次いでそれにイソプロピルアルコールを反応
させるような常法で製造することができる。
５−カルボキシ化合物（ＩＶ）の活性体の好適な例とし
ては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、
クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル等との反応
によって形成される活性エステル等が挙げられる。
ては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、
クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル等との反応
によって形成される活性エステル等が挙げられる。
この反応は通常、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カルシウム、炭酸マ
グネシウム等の炭酸アルカリ土類金属、例えば炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属、例えば炭酸水素カルシウム、炭酸水素マグネシウム
等の炭酸水素アルカリ土類金属、例えば水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、例えば水
素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピル
アミン等のトリアルキルアミン、例えばピリジン、ジメ
チルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン
化合物等のような常用の塩基の存在下に行われる。
等の炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カルシウム、炭酸マ
グネシウム等の炭酸アルカリ土類金属、例えば炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属、例えば炭酸水素カルシウム、炭酸水素マグネシウム
等の炭酸水素アルカリ土類金属、例えば水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、例えば水
素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピル
アミン等のトリアルキルアミン、例えばピリジン、ジメ
チルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン
化合物等のような常用の塩基の存在下に行われる。
化合物（ＩＶ）を遊離カルボキシの形で使用する場合に
は、例えばＮ、Ｎ’−ジメチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ
’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピ
ルカルボジイミド等のカルボジイミド化合物等のような
慣用の縮合剤の存在下にエステル化を行うことができる
。
は、例えばＮ、Ｎ’−ジメチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ
’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピ
ルカルボジイミド等のカルボジイミド化合物等のような
慣用の縮合剤の存在下にエステル化を行うことができる
。
このエステル化は通常、塩化メチレン、塩化エチレン等
のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行わ
れる。
のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行わ
れる。
反応温度は特に限定されないが、通常常温ないし冷却下
に行われる。
に行われる。
この発明の（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルをＡ型結
晶として採取する手段については特段の制限を受けない
が、製造の最終段階における再結晶を含水エタノールに
よって行なう方法が最適手段として例示される。しかし
、再結晶溶媒は必ずしも特定される訳ではない、こうし
て得られる右旋性化合物のＡ型結晶は、その光学不活性
ラセミ体、すなわち、「ニルバジビン」と比較して、水
に対する溶解性が高く体内組織への移行性が良いだけで
なく、同じ右旋性であるＢ型結晶と比べて光安定性が良
く、製剤掌上非常に有用である。
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルをＡ型結
晶として採取する手段については特段の制限を受けない
が、製造の最終段階における再結晶を含水エタノールに
よって行なう方法が最適手段として例示される。しかし
、再結晶溶媒は必ずしも特定される訳ではない、こうし
て得られる右旋性化合物のＡ型結晶は、その光学不活性
ラセミ体、すなわち、「ニルバジビン」と比較して、水
に対する溶解性が高く体内組織への移行性が良いだけで
なく、同じ右旋性であるＢ型結晶と比べて光安定性が良
く、製剤掌上非常に有用である。
この発明の（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルのＡ型結
晶は、医薬として許容される実質的に無毒性の担体また
は賦形剤を添加することによって、有用な血管拡張剤が
得られる。上記有効成分の量は経口投与または非経口投
与用として単位投与量的０．Ｏ１〜約５００ｍｇ、好ま
しくは約０．１ｍｇ〜約２５０＋ｇであればよい。
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルのＡ型結
晶は、医薬として許容される実質的に無毒性の担体また
は賦形剤を添加することによって、有用な血管拡張剤が
得られる。上記有効成分の量は経口投与または非経口投
与用として単位投与量的０．Ｏ１〜約５００ｍｇ、好ま
しくは約０．１ｍｇ〜約２５０＋ｇであればよい。
単位投与における有効成分の量は、投与経路、投与され
る人または動物の体重等を考慮して決められる。有効成
分は通常、錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、トロー
チ剤、舌下錠、全開、軟膏剤または硬膏剤のような固体
状もしくは半固体状、またはシロップ、注射剤、エマル
ジョン、レモネード等のような懸濁液剤または溶液剤等
に製剤化できる。
る人または動物の体重等を考慮して決められる。有効成
分は通常、錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、トロー
チ剤、舌下錠、全開、軟膏剤または硬膏剤のような固体
状もしくは半固体状、またはシロップ、注射剤、エマル
ジョン、レモネード等のような懸濁液剤または溶液剤等
に製剤化できる。
医薬担体または賦形剤としては固体または液体の無毒性
の医薬として許容される物質が挙げられる。そのような
固体状もしくは液状担体または賦形剤としては、乳糖、
ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、コーンスター
チ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン
、アラビアゴム、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、カカ
オ脂、エチレングリコールまたはその他の常用のものが
挙げられる。同様にまた、担体または賦形剤としては、
モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリ
ル、ワックス等のような遅延剤も挙げられる。
の医薬として許容される物質が挙げられる。そのような
固体状もしくは液状担体または賦形剤としては、乳糖、
ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、コーンスター
チ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン
、アラビアゴム、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、カカ
オ脂、エチレングリコールまたはその他の常用のものが
挙げられる。同様にまた、担体または賦形剤としては、
モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリ
ル、ワックス等のような遅延剤も挙げられる。
［実施例］
罠五五±
５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸メチルのラセミ体（１６，７ｇ ）およびシン
コニジン（１４，４ｇ ）のメタノール（１００ｍｌ）
溶液を１５分間還流した後、反応溶液を常温で放置する
。生成する沈殿を濾取し、メタノールで洗浄後風乾して
、（−）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルのシンコニジン塩（１１，７
４ｇ）を得る。
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸メチルのラセミ体（１６，７ｇ ）およびシン
コニジン（１４，４ｇ ）のメタノール（１００ｍｌ）
溶液を１５分間還流した後、反応溶液を常温で放置する
。生成する沈殿を濾取し、メタノールで洗浄後風乾して
、（−）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルのシンコニジン塩（１１，７
４ｇ）を得る。
母液の溶媒を減圧下に留去する。結晶性残漬を酢酸エチ
ルとジイソプロピルエーテルの混液で洗浄し、２Ｎ塩酸
（４０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶
媒を減圧下に留去して、５−カルボキシ−２−シアノ−
６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルの（＋）一体お
よび（−） 一体の混合物（１１，１５ｇ）を得る。
ルとジイソプロピルエーテルの混液で洗浄し、２Ｎ塩酸
（４０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶
媒を減圧下に留去して、５−カルボキシ−２−シアノ−
６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルの（＋）一体お
よび（−） 一体の混合物（１１，１５ｇ）を得る。
この混合物（１１，１５ｇ）およびシンコニン（９，５
４ｇ ）を酢酸エチルに加熱下で溶解し、次いで溶液を
常温で放置する。生成する沈殿を濾取した後酢酸エチル
で洗浄し、エタノールから再結晶して、（”）−５−カ
ルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリ６ジンー３−カルボ
ン酸メチルのシンコニン塩（７，６２ｇ ）を得る。
４ｇ ）を酢酸エチルに加熱下で溶解し、次いで溶液を
常温で放置する。生成する沈殿を濾取した後酢酸エチル
で洗浄し、エタノールから再結晶して、（”）−５−カ
ルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリ６ジンー３−カルボ
ン酸メチルのシンコニン塩（７，６２ｇ ）を得る。
ｍｐ：＞１６４℃（分解）
［ａ］ ”： ＋ ２４３．２° （ｃ ＝ １．０．
ＣＨ３０８）五五皿ユ （＋）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチルのシンコニン塩（７，４１ｇ
）の酢酸エチル（５０ｍｌ）懸濁液に、２Ｎ塩酸（２０
ｍｌ）を攪拌下に加え、次いで水層を除去する。有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒
を減圧下に留去して、（＋）−５−カルボキシ−２−シ
アノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（３，６
７ｇ ）を得る。
ＣＨ３０８）五五皿ユ （＋）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチルのシンコニン塩（７，４１ｇ
）の酢酸エチル（５０ｍｌ）懸濁液に、２Ｎ塩酸（２０
ｍｌ）を攪拌下に加え、次いで水層を除去する。有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒
を減圧下に留去して、（＋）−５−カルボキシ−２−シ
アノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（３，６
７ｇ ）を得る。
ｍｐ：２０３℃（分解）
［α］ ２０： ＋ ２３４．１” （ｃ−１，ｏ、
ＣＨｓＯＨ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６・δ） ：
２．３４ （３Ｈ，Ｓ） 、 ３．７１ （３Ｈ。
ＣＨｓＯＨ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６・δ） ：
２．３４ （３Ｈ，Ｓ） 、 ３．７１ （３Ｈ。
ｓ）、 ５．１３ （ＩＨ，ｓ） 、 ７．５ｆｌ
−７，８２（２Ｈ，＋ａ） 。
−７，８２（２Ｈ，＋ａ） 。
７．９１−８．２５ （２Ｈ，＋ａ） 、 １０
．２５ （ｉｌｌ、ブトド Ｓ）夾産■ユ （＋）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチル（４，５０ｋｇ）に塩化メチレ
ン（４５Ｊｌ）を加え５℃へ冷却・攪拌する。約５℃で
五塩化燐（３，２８ｋｇ）を加え、５〜１０℃で４０分
間攪拌し、酸クロライド合成を行う。イソプロピルアル
コール（４，５０ｋｇ）を１０℃以下で３０分間で滴下
し、その後５〜１０℃で３０分間攪拌、エステル化反応
を行う、５％炭酸ナトリウム水溶液（２２，５Ｊ２ ）
を加え室温で３０分間攪拌・中和後、１５分間静置・分
液する。有機層をとり、同操作を更にもう一度繰り返す
、有機層へ水（９，ＯＪりを加え、室温で１０分間攪拌
後、１５分間静置・分液する。更に有機層へ飽和食塩水
（９，ｍＱ）を加え、室温で１０分間攪拌後、１５分間
静置・分液する。
．２５ （ｉｌｌ、ブトド Ｓ）夾産■ユ （＋）−５−カルボキシ−２−シアノ−６−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸メチル（４，５０ｋｇ）に塩化メチレ
ン（４５Ｊｌ）を加え５℃へ冷却・攪拌する。約５℃で
五塩化燐（３，２８ｋｇ）を加え、５〜１０℃で４０分
間攪拌し、酸クロライド合成を行う。イソプロピルアル
コール（４，５０ｋｇ）を１０℃以下で３０分間で滴下
し、その後５〜１０℃で３０分間攪拌、エステル化反応
を行う、５％炭酸ナトリウム水溶液（２２，５Ｊ２ ）
を加え室温で３０分間攪拌・中和後、１５分間静置・分
液する。有機層をとり、同操作を更にもう一度繰り返す
、有機層へ水（９，ＯＪりを加え、室温で１０分間攪拌
後、１５分間静置・分液する。更に有機層へ飽和食塩水
（９，ｍＱ）を加え、室温で１０分間攪拌後、１５分間
静置・分液する。
有機層へ硫酸マグネシウム（０，９０ｋｇ）を加え、室
温で１５分間攪拌・脱水後濾過し、塩化メチレン（７，
７Ｊりで洗浄を行なう、有機層を浴温４０℃で減圧濃縮
、乾固する。油状の残漬ヘエタノール（９，Ｏｆ）を加
え、浴温４０℃で減圧濃縮、乾固し、残存している塩化
メチレンを除去する。濃縮残渣ヘエタ／−ル（１３，ｉ
）および水（１３，５ｊ２ ）を添加後、昇温し溶解す
る。０〜５℃に冷却後濾取して、粗（＋）−２−シアノ
−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−イソプロ
ピル３−メチル（４，５７ｋｇ）を得る。
温で１５分間攪拌・脱水後濾過し、塩化メチレン（７，
７Ｊりで洗浄を行なう、有機層を浴温４０℃で減圧濃縮
、乾固する。油状の残漬ヘエタノール（９，Ｏｆ）を加
え、浴温４０℃で減圧濃縮、乾固し、残存している塩化
メチレンを除去する。濃縮残渣ヘエタ／−ル（１３，ｉ
）および水（１３，５ｊ２ ）を添加後、昇温し溶解す
る。０〜５℃に冷却後濾取して、粗（＋）−２−シアノ
−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−イソプロ
ピル３−メチル（４，５７ｋｇ）を得る。
［α］ ”： ＋２２７．１ ° （Ｃ−１，０，Ｃ
ＨＣｌ３ ）理論収率９０．５％、定量９９．２％ 夫五孤Ａ 粗（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸５−イソプロピル３−メチル（４，５７ｋｇ）
にエタノール（１１，４１）を加え、加熱・溶解後、清
澄濾過し、エタノール（２，３ＩＬ）で洗浄する。水（
１３，ｉ ）を添加後、昇温し溶解する。除冷を行い、
０〜５℃で濾取し、精（＋）２−シアノ−６−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチル
（４，４４ｋｇ）を得る。
ＨＣｌ３ ）理論収率９０．５％、定量９９．２％ 夫五孤Ａ 粗（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸５−イソプロピル３−メチル（４，５７ｋｇ）
にエタノール（１１，４１）を加え、加熱・溶解後、清
澄濾過し、エタノール（２，３ＩＬ）で洗浄する。水（
１３，ｉ ）を添加後、昇温し溶解する。除冷を行い、
０〜５℃で濾取し、精（＋）２−シアノ−６−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチル
（４，４４ｋｇ）を得る。
［ＣＥ］ ”： ＋２２７．０° （Ｃ−１，０、Ｃ）
ｌｃ１３ ）理論収率９７．２％、 定量９９．３％Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）：１．０９（３Ｈ、ｄ 、 Ｊ
−６，５Ｈｚ）、 １．２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５）
１ｚ）、 ２．４０（３）１．ｓ）、 ３．７Ｂ（３１
（、ｓ）。
ｌｃ１３ ）理論収率９７．２％、 定量９９．３％Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）：１．０９（３Ｈ、ｄ 、 Ｊ
−６，５Ｈｚ）、 １．２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５）
１ｚ）、 ２．４０（３）１．ｓ）、 ３．７Ｂ（３１
（、ｓ）。
４．９７ （ＩＨ，７重線、 Ｊ−６，５８Ｚ）、 ５
．１７（ＩＨ，Ｓ）。
．１７（ＩＨ，Ｓ）。
６．９６（Ｉｌｌ、ブロードＳ）、 ７．２１〜７．
７７（２１＋、ｍ）、 ７．９５〜８．２１（２Ｈ，
ｍ）
７７（２１＋、ｍ）、 ７．９５〜８．２１（２Ｈ，
ｍ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記の物理的特性を有するものであることを特徴とする
（＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性結晶。 粉末Ｘ線回折値（２θ）： １０．６付近１０．９付近１１．９付近１３．６付近２
０．７付近２２．１付近２２．５付近２４．１付近２６
．２付近に特性的なピークを示す 融点：１３３〜１３５℃
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27171188A JP2718105B2 (ja) | 1988-10-27 | 1988-10-27 | （＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性結晶 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27171188A JP2718105B2 (ja) | 1988-10-27 | 1988-10-27 | （＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性結晶 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02117658A true JPH02117658A (ja) | 1990-05-02 |
| JP2718105B2 JP2718105B2 (ja) | 1998-02-25 |
Family
ID=17503775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27171188A Expired - Lifetime JP2718105B2 (ja) | 1988-10-27 | 1988-10-27 | （＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルの光安定性結晶 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2718105B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8236347B2 (en) | 2007-10-05 | 2012-08-07 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Pharmaceutical compositions for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis |
-
1988
- 1988-10-27 JP JP27171188A patent/JP2718105B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8236347B2 (en) | 2007-10-05 | 2012-08-07 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Pharmaceutical compositions for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis |
| US8236346B2 (en) | 2007-10-05 | 2012-08-07 | Alzheimer's Institute of America, Inc | Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis with (-)-nilvadipine enantiomer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2718105B2 (ja) | 1998-02-25 |
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