JPH05208976A

JPH05208976A - ピペリジン誘導体およびそれを含有する降圧剤

Info

Publication number: JPH05208976A
Application number: JP22817292A
Authority: JP
Inventors: Masafumi Minomura; 雅史箕村; Masataka Shoji; 政孝東海林; Akira Kanematsu; 章兼松; Masato Kaita; 正人戒田; Hideki Domoto; 英樹堂本; Ryota Yoshimoto; 良太吉元
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1991-08-27
Filing date: 1992-08-27
Publication date: 1993-08-20

Abstract

(57)【要約】【構成】式【化１】で示されるピペリジン誘導体およびこれを有効成分とす
る降圧剤、およびその製造中間体である式【化２】示されるシンナミル誘導体【効果】本発明のピペリジン誘導体及び該誘導体を含
有する医薬組成物は優れた血圧降下作用を有すると共に
安全性の観点からも問題ないので降圧剤としての利用が
期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ピペリジン誘導体およ
びこれを含有する降圧剤に関する。さらに本ピペリジン
誘導体の製造中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、高血圧治療の第一次選択薬として
カルシウム拮抗剤やアンジオテンシン変換酵素阻害剤が
広く用いられ、血圧を良好にコントロールできるように
なってきた。しかしながら最大の治療目的である虚血性
心疾患に対する改善効果は不十分であるとともに、カル
シウム拮抗剤では頻脈、アンジオテンシン変換酵素阻害
剤では咳などの副作用が問題となってきている。これに
対し本発明者らはピペリジン誘導体の血圧降下剤を開発
し特開平３−４７１６８号公報において開示したが、こ
れらの化合物は静脈投与内での降圧活性は有するもの
の、経口投与での活性及び安全性については改良の余地
があった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は優れた
活性を有しかつ安全性の高い新規な降圧剤およびその製
造中間体を開発することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を解決すべく鋭意研究した結果、特定の構造を有する
ピペリジン誘導体が優れた降圧活性を示しかつ安全性も
高いことを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成
するに至った。即ち、本発明は式

【０００５】

【化３】

【０００６】で示されるピペリジン誘導体を有効成分と
して含有する降圧剤に関する。さらに本発明は該ピペリ
ジン誘導体の製造中間体である式

【０００７】

【化４】

【０００８】で示されるシンナミル誘導体に関する。こ
こでＸは水酸基、クロル基、ブロム基、ヨード基、トシ
ル基である。本発明のピペリジン誘導体は、本発明者ら
が見いだした製造中間体を用いて実施例に記載した方法
などにより製造することができる。本発明のピペリジン
誘導体は医薬的に許容しうる塩を用いてもよい。ここに
医薬的に許容し得る塩は通常塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
臭化水素酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩等である。本発明のピペリジン誘導体を
降圧剤として用いる場合は、経口投与または非経口投与
により投与される。用量は患者の年齢、体重、状態、お
よび投与法によって決定されるが通常は１日の用量は、
経口投与の場合で０．０１〜２０００ｍｇ／ｋｇであり
非経口投与の場合には０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇで
ある。本発明の有効物質であるピペリジン誘導体は普通
の製剤形、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、糖
衣剤、またはデボー剤にしてよく、普通の製剤助剤を用
いて常法に従って製造することができる。例えば錠剤
は、本発明の有効物質であるピペリジン誘導体を既知の
補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カル
シウムなどの不活性希釈剤、例えばアラビアゴム、コー
ンスターチまたはゼラチンなどの結合剤、例えばアルギ
ン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプンなど
の膨化剤、例えばショ糖、乳糖またはサッカリンなどの
甘味剤、例えばペパーミント、アカモノ油またはチェリ
ーなどの香味剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルクまたはカルボキシメチルセルロースなどの滑湿剤と
混合することによって得られる。

【０００９】実施例以下実施例により本発明を詳細に説明する。

【００１０】実施例１１１−（１−（４−アミノスルホニルシンナミル）−４
−ピペリジニリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］チエピンの合成合成の概略を次式に示す。

【００１１】

【化５】

【００１２】ａ）２−フェニルチオメチルフェニル−１
−カルボン酸の合成チオフェノール２５．０ｇ（０．２２７ｍｏｌ）、フタ
ライド３０．５ｇ（０．２２７ｍｍｏｌ）、無水炭酸カ
リウム６８．９ｇ（０．４９９ｍｏｌ）をＤＭＦ２００
ｍｌに溶解し、４時間１００℃で加熱した。塩化メチレ
ンで抽出し、水、１Ｎ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水
で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒
を留去した。収量；４１．２ｇ（０．１６９ｍｏｌ）収率；７４．４％ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝９：１）；Ｒｆ＝０．
４０

【００１３】ｂ）６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］チエピン−１１−オンの合成２−フェニルチオメチルフェニル−１−カルボン酸４
１．２ｇ（０．１６９ｍｏｌ）をポリリン酸４００ｇに
加え、１２０℃で三時間加熱した。放冷後反応物を塩化
メチレンおよび水で溶解させ、有機層を１Ｎの塩酸、飽
和重曹水、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。カラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。収量；３７．０ｇ（０．１６４ｍｍｏｌ）収率；９７．０％ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝９：１）；Ｒｆ＝０．
８１

【００１４】ｃ）１１−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）−１１−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］チエピンの合成アルゴン雰囲気下、マグネシウム６．９ｇ（０．２８８
ｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍｌに溶解しヨウ素を少量加え
た。１−メチル−４−クロロピペリジン２５．７ｇ
（０．１９３ｍｏｌ）をＴＨＦ１７０ｍｌに溶解したも
のを加え、７０℃で３０分加熱させた。室温に戻し、こ
れに１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン−１１−オン
９．０ｇ（３９．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１６０ｍｌに溶
解したものを加え、２時間攪拌した。クロロホルムで抽
出し水、１Ｎ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗った
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し
た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ
＝３０：１）で精製した。収量；４７．１ｇ（０．１４５ｍｏｌ）収率；８８．６％ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝９：１）；Ｒｆ＝０．
２０ＭＳ（ＦＤ：ｍ／ｚ）；３２４（Ｍ⁺）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．２−１．５（２Ｈ，
ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２
（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．９５（２
Ｈ，ｔ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，
ｄ），４．６２（１Ｈ，ｄ），７．０−７．３（７Ｈ，
ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ）

【００１５】ｄ）１１−（１−メチル−４−ピペリジニ
リデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエ
ピンの合成１１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１１−ヒド
ロキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピ
ン４５．０ｇ（０．１３８５ｍｏｌ）を酢酸２５０ｍｌ
と６Ｎ−塩酸５０ｍｌに溶解し１２時間、１００℃で加
熱した。水を加えて反応を止め、塩化メチレンで抽出
し、水、１Ｎ−塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗った
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し
た。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ
＝５０：１）で精製した。収量；３７．０ｇ（０．１２１ｍｏｌ）収率；８７．０％ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝４：１）；Ｒｆ＝０．
４１ＭＳ（ＦＤ：ｍ／ｚ）；３０７（Ｍ⁺) Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．１−２．２（２Ｈ，
ｍ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，
ｓ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７
（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ），４．９５（１
Ｈ，ｓ），７．０−７．１（４Ｈ，ｍ），７．２−７．
４（４Ｈ，ｍ）

【００１６】ｅ）１１−（４−ピペリジニリデン）−
６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−６，１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン３９ｇ（０．
１２７ｍｏｌ）に無水炭酸カリウム１７．５ｇ（０．１
２７ｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム１０．６ｇ（０．１
２７ｍｏｌ）を加え攪拌下でクロロ蟻酸エチル３００ｇ
（２．７６ｍｏｌ）をゆっくり加えた。７０℃で加熱還
流した。室温まで冷却後、残渣をろ別し、減圧下クロロ
蟻酸エチルを留去した。水と塩化メチレンを加えて飽和
重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧下、溶媒を留去した。

【００１７】得られた油状生成物をエタノール４００ｍ
ｌに溶解し、粉末状の水酸化カリウム１４０ｇ（２．５
４ｍｏｌ）を加え１００℃で１２時間加熱還流した。室
温まで冷却し、減圧下溶媒を留去した。これに水と塩化
メチレンを加え有機層を洗浄し、さらに水と飽和食塩水
で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で溶媒を
留去した。収量；２８ｇ（９５．２ｍｍｏｌ）収率；７５％ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝４：１）；Ｒｆ＝０．
３２ＭＳ（ＦＤ：ｍ／ｚ）；２９３（Ｍ⁺）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．１０（２Ｈ，ｄｔ），
２．４２（２Ｈ，ｔ），２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８
−３．１（４Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ），４．９
７（１Ｈ，ｄ），７．０−７．１（４Ｈ，ｍ），７．２
−７．４（４Ｈ，ｍ）

【００１８】ｆ）４−ブロモベンゼンスルホンアミドの
合成４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド５．１１ｇ（２
０．０ｍｍｏｌ）にアンモニア水４０ｍｌ、エーテル４
０ｍｌを加え室温で１時間攪拌する。その後酢酸エチル
で有機層を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
溶媒を減圧留去し、得られた残渣にエーテルを加え結晶
化させた。収量４．１８ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）収率８８．５％

【００１９】ｇ）４−アミノスルホニルシンナミックア
シッドの合成４−ブロモベンゼンスルホンアミド２．３６ｇ（１０．
０ｍｍｏｌ）、アクリル酸１．４４ｇ（２０．０ｍｍｏ
ｌ）、トリブチルアミン３．７１ｇ（２０．０ｍｍｏ
ｌ）、パラジウムジアセテート４４．９ｍｇ（０．２０
０ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィ
ン３６５ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を用いてアルゴン雰
囲気下、アセトニトリル１００ｍｌ中、１００℃で終夜
攪拌する。溶液をろ過しパラジウム残渣を取り除きアセ
トニトリルを減圧下で留去した後、１Ｎ−塩酸１００ｍ
ｌを加え結晶を析出させ、白色結晶をろ取した。収量；１．８９ｇ（８．３２ｍｍｏｌ）収率；８３．２％ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝９：１）；Ｒｆ＝０．
０５

【００２０】ｈ）４−アミノスルホニルシンナミルアル
コールの合成４−アミノスルホニルシンナミックアシッド１．００ｇ
（４．４１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４８５ｇ
（４．８０ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ５０ｍｌ、ＤＭＦ５０
ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却した後、クロロ蟻酸エチ
ル０．５２１ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し
４０分攪拌した。これをろ過し、白色固体を取り除き、
得られた濾液に水素化ホウ素ナトリウム０．４９３ｇ
（１３．０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ５０ｍｌを−１０℃で段
階的に加えた。その後１Ｎ−塩酸を用い中和し有機層を
クロロホルムで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後減圧下溶媒を留去した。収量；０．２７３ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）収率；２９．１％ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝９：１）；Ｒｆ＝０．
２０ＭＳ（ＦＤｍ／ｚ）；２１３（Ｍ＋）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ），６．４３−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．
６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．５２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ）

【００２１】ｉ）４−アミノスルホニルシンナミルクロ
ライドの合成０℃に冷却した５ｍｌの塩化チオニルと３０ｍｌのクロ
ロホルムの溶液に４−アミノスルホニルシンナミルアル
コール０．７２８ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）を加え４時間
攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に５０ｍ
ｌのクロロホルムを加え、水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧濃縮した。収量；６７０ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）収率；８５％ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝９：１）；Ｒｆ＝０．
３４ＭＳ（ＦＤｍ／ｚ）；２３１（Ｍ＋）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）；４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９３Ｈｚ），６．３５−６．５５（１Ｈ，ｍ），
６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．５２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ）

【００２２】ｊ）１１−（１−（４−アミノスルホニル
シンナミル）−４−ピペリジニリデン）−６，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピンの合成４−アミノスルホニルシンナミルクロライド１．０ｇ
（４．３ｍｍｏｌ）と１１−（４−ピペリジニリデン）
−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン１．
５１ｇ（５．１８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、炭酸カリウ
ム０．８９ｇ（６．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）ヨウ化ナ
トリウム０．７１ｇ（４．７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を
メチルイソブチルケトン７０ｍｌに溶解させ１１０℃で
終夜反応させた。常法に従い処理した。カラムクロマト
グラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製
した。収量；１．８３ｇ（３．７６ｍｍｏｌ）収率；８７．５％ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝９：１），Ｒｆ＝０．
３９６ＭＳ（ＦＤ：ｍ／ｚ）；４８８（Ｍ⁺）Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．１−２．８（８Ｈ，
ｍ），３．２０（２Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄ），
４．９８（１Ｈ，ｄ），６．４５（１Ｈ，ｔ），６．５
７（１Ｈ，ｄ），６．９−７．１（４Ｈ，ｍ），７．２
−７．４（４Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．８
３（２Ｈ，ｄ）

【００２３】試験例１血圧の降下作用をを調べるために、５％アラビアゴム水
溶液に６ｍｇ／ｍｌになるように１１−（１−（４−ア
ミノスルホニルシンナミル）−４−ピペリジニリデン）
−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピンの塩
酸塩を懸濁し、６ｍｇ／ｋｇを１回経口投与し、投与後
の収縮期血圧を非観血的血圧測定法にて測定した。供試
動物として、充分順化飼育し高血圧が確認されている雄
性自然発症高血圧ラット（体重４００〜４４０ｇ）を４
匹使用した。

【００２４】投与前の収縮期血圧に対する変化は、２時
間後−３１ｍｍＨｇ、６時間後−４３Ｈｇであった。

【００２５】試験例２抗セロトニン活性を調べるため、家兎より０．３８％ク
エン酸採血した血液より多血小板血漿を作成し、アデノ
シン−５’−ピロリン酸エステル（ＡＤＰ）（１．５μ
Ｍ）またはＡＤＰとセロトニン（１．５μＭ＋５μＭ）
にて誘起された凝集を測定した。セロトニンによる凝集
増強が対照の５０％になる化合物濃度よりＩＣ５０を求
めた。

【００２６】ｐＩＣ５０値は６．６であり優れた抗セロ
トニン活性を示した。

【００２７】試験例３１１−（１−（４−アミノスルホニルシンナミル）−４
−ピペリジニリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ，ｅ］チエピンの塩酸塩と特開平３−４７１６８開
示されている１−シクロヘキシル−４−（４−（５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ−５−イリデン）ピペ
リジン塩酸塩（化合物実施例１０）、１−シンナミル−
４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ−５−イ
リデン）ピペリジン塩酸塩（化合物実施例３８）とを比
較するために安全性試験を行なった。

【００２８】供試動物として、５週齢の雄性ＳＤラット
（投与開始時体重９２．９〜１１８．７ｇ）を５〜６匹
使用した。各試料の投与量（１５〜６０ｍｇ／ｋｇ）を
アラビアゴムに懸濁し、経口で１日１回連日投与した。
各試料における投与経過日数と生存例数／供試動物数を
表１に示す。

【００２９】

【表１】

【００３０】比較品である１−シクロヘキシル−４−
（４−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジニル）ブタン塩酸塩は投与
２８日後には全例死亡し、１−シンナミル−４−（５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）
ピペリジン塩酸塩は投与８日後には２例の死亡が観察さ
れたのに対し本発明の化合物は試験期間中、死亡例は観
察されず、本発明の化合物が安全性の点においても優れ
ていることがわかる。

【００３１】

【発明の効果】以上説明したように、本発明のピペリジ
ン誘導体は優れた降圧作用と抗セロトニン作用を有しか
つ高い安全性を示し、降圧剤として使用できることが理
解される。よって本発明のピペリジン誘導体およびピペ
リジン誘導体の製造中間体であるシンナミル誘導体は特
に医薬産業上極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者戒田正人神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内 (72)発明者堂本英樹神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内 (72)発明者吉元良太神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１味の素株式会社中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】で示されるピペリジン誘導体。
【請求項２】請求項１記載のピペリジン誘導体を有効
成分として含有する降圧剤。
【請求項３】式【化２】で示されるシンナミル誘導体。ここでＸは水酸基または
脱離基を示す。
【請求項４】Ｘがクロル基、ブロム基、ヨード基、ト
シル基である請求項３記載のシンナミル誘導体。