JPH06501271A

JPH06501271A - セフォロスポリン中間生成物の製造方法

Info

Publication number: JPH06501271A
Application number: JP5502575A
Authority: JP
Inventors: ソグリイ，ロリス; テルラツサン，ダニエレ; リバルドーネ，ジユゼツペ
Original assignee: アンチビオチコス・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1991-07-15
Filing date: 1992-07-14
Publication date: 1994-02-10
Also published as: DE69214784D1; WO1993002085A1; US5387679A; EP0548338A1; GB9115287D0; DE69214784T2; KR100234442B1; DK0548338T3; TW208014B; ES2093267T3; EP0548338B1; ATE144516T1; KR930702358A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】セフォロスポリン中間生成物の製造方法本発明は７−置換、又は無置換アミノセファ０スポラン酸誘導体の新規製造方法に関連する。

チオール化合物と７−アミノセファロスポラン酸（７−ＡＣＡ）、又はその７位 −アミン誘導体の３位のアセトキシ基との反応は、抗菌薬剤として有用な合成セファロスポリンを得る方法において重要な反応である。

７−アミノ−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−セファロスポラン酸（セファゾリン及びセフアゼトン合成の中間生成物）を炭酸水素ナトリウム存在下、アセトン水溶液中、ｐＨ６〜７で、？−ＡＣＡと２−メチル−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールとの大きな反応スケールで生成した。

収率は大変低い（約６０％）。なぜならこれらの条件においては、セフェム核が分解するからである。他の刊行物、例えばり、　Ｄ、　Ｈｔｌｌｉｅｌｄ、　ｅｔ　１１．、　Ｐｈ１１．　Ｔｎｎ＋、　Ｒ，Ｓａｃ、　Ｌｏｎｄｏｎ　Ｂ。

１９８０、　２８９．　１７３　ニおいて、チオール化合物と７−ＡＣＡ、又はそのアミン誘導体との無水溶媒中での、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ボロントリフルオライドエテレート又はアセテートの様な強酸の存在下での反応が報告されている。

米国特許第４３１７９０７号明細書には、中でも、７−アミノ−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチルコーセファロスポラン酸の生成方法（２−メチル−５−メカブドー１．３．４−チアジアゾールと７ −アミノセファロスポラン酸とを、酢酸又はニトロメタンを溶媒として、ボロントリフルオライド又はボロントリフルオライドエテレートの存在下での収率的８６％の反応）が開示されている。この方法から得られる生成物の純度は低く、最大８０％である（比較例見及びｂを見よ）、なぜなら未反応の７−　Ａ、　ＣＡ及び分解生成物を含有するからである。低純度の中間生成物を利用すると収率、及び、セファゾリン又はセフアゼトンを製造するための次の段階の質に影響する。

本発明者等は、７−ＡＣＡ又は７−置換アミノセファ０スボラン酸とチオール化合物との反応がジアルキルカーボネートトリフルオロボラン錯体及び脂肪酸の存在下でジアルキルカーボネート中で行なわれると大変高い収率で進行することを見い出した。こうして得られる生成物は、続くセファ０スポリン系抗生物質の製造方法における段階において全く精製を行なうことなく利用できる。

ジアルキルカーボネートトリフルオロボランはボロントリフルオライドと炭酸アルキルエステルの錯体である。ジエチルカーボネートトリフルオロボラン錯体はボロントリフルオライドとジエチルカーボネートから得られる（　Ｊ、Ａｔ　Ｃｂｅｍ、Ｓａｃ。

＋９６６、ｆｉｌｌ、３［１５ｇ）。

ジメチルカーボネートトリフルオロボラン錯体の存在は錯体構造のエンタルピー研究により説明されていたが、単離はされなかった（Ｐ、　Ｃ，１１＋ｒｉｘ　！ｌ　ｓｌ、Ｉ、Ｐｔ＋ｙ＋、　Ｃｈｅｗ、１９８５．８９゜１２９６及びＩ、ＣｈｉＩｌ、Ｐｂｙ＋、、Ｐｂ４＋、Ｃｈｉｌｌ、Ｂｉｏｌ、１９８５．　８（１（４）。

４２７）。

この二つの報告を除けば、ジアルキルカーボネートトリフルオロボラン錯体は他に知られておらず、またその報告者も、反応触媒としては利用していない。

本発明のもう一つの利点は環境衛生及び生態系環境とに関連する限り反応媒体にジアルキルカーボネートを利用することである。

ジアルキルカーボネートは、実際、一般技術で利用され、分解しやすく潜在的に危険と考えられている例えばアセトニトリル及びニトロメタンの様な溶媒に比較して、その熱安定性が高（そして大きい物質である。

ジアルキルカーボネートは、さらに、低毒性であり、変異原性がなく、その結果、作業者及び環境への危険がない。

本発明に順じて、式（１）の化合物又はその塩の製造方法が提供される（ここでＲはへテロ環基であり、その中には少なくとも一個の窒素原子を含み、酸素もしくは硫黄を含むもしくは含まない。

Ｒ及びＲは共に水素原子であるか、又は一方が水素原子でかつ他方がアシル基である。］該方法は、式（ｎ）の化合物［ここでＲ及びＲ２は各々先に定義した通り、並びにここで必要ならば、反応性基を適切な保護基で保護する。］又はその塩と式（ＩＩＩ）の化合物Ｒ−３Ｆ（Ｃｍ）［ここでＲは、先に定義した通り。コ又はその塩との、酸及び式（ＩＶ）の化合物の存在下での反応を含んで成る〔ここでＲ及びＲは共にＣ−Ｃ４のアルキル基、又はＲ及びＲは共にＣもしくはＣ３のアルキレン鎖である。］必要ならば存在可能な保護基をはずす。

ヘテロ環基Ｒは、例えば、無置換又は置換体の、テトラゾールイル、トリアゾールイル、チアジアゾールイル、オキサジアゾールイル、又はテトラヒドロトリアジニル、好ましくは１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１ −フェニル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル”）−Ｌ　２，３．４−テトラゾール−５−イル、１−（２−アミノエチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１−カルバモイルメチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１，２．３−トリアゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２゜５．６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−シオキ゛ノー１゜２．４−１−リアジン−３−イル、最も好ましくは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。

Ｒがアシルの場合には、好ましくは、５−アミノ−５−カルボキシー１−オキソーペンチル、アミノフェニルアセチルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、３．５−ジクロロ−４−オキソ−１　（４Ｈ）−ピリジニルアセチル、チェシー２−イル−アセチル、ＩＨ−テトラゾール−１−イル−アセチル、ヒドロキシフェニルアセチル、（２−アミノ−チアゾール−４−イル）（メトキシイミノ）アセチル、２−　（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル、フラン− ２−イル（メトキシイミノ）アセチル、フェニルスルホアセチルであり、最も好ましくは、Ｒ１及びＲ２は共に水素原子である。

本発明に従って調製及び利用される好ましいジアルキルカーボネートトリフルオロボラン錯体は、であり、最も好ましくはＲ　及びＲ４はメチルである。

カルボキシル基に適切な保護基は、例えば、トリクロロエチル、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロフェナシル、ピバロイルオキシメチルである。

アミノ基に適切な保護基は、例えば、フタロイル、２−クロロアセチル、アリールメチレン等である。

一般式（Ｉ）及び（ｆｆ）で表わされる化合物の塩は、酸性基（例えば、カルボキシル基）の塩及び塩基性基（例えば、アミノ基）の塩の両方を含む。

酸性基の塩では、例えばナトリウム、カリウム類の様なアルカリ金属との塩、例えばカルシウム、マグネシウム類の様なアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、亜鉛塩、含窒素有機塩基との塩例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等が例示される。塩基性基の塩では、例えば塩酸、硫酸等の様な鉱酸との塩、例えばシュウ酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の様な有機酸との塩、並びにス例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸等のスルホン酸との塩が例示される。これらの塩は前もって製造及び単離しても良いし、反応系の中で製造しても良い。

一般式（Ｉ［）で表わされるチオール化合物の塩は、Ｒの型によって塩基型塩又は酸型塩になるが、前述の塩基型及び酸型塩のいづれも含まれる。

式（Ｉｒ）の化合物と式（ＩＩ［）の化合物間の反応は、例えば、固−液相において、溶媒中で約り℃〜約４０℃温度で約３０分〜約６時間の時間で行なう。好ましくは、約３５℃の温度で約３０分〜約２時間の時間で行なう。

好ましくは溶媒は式（Ｖ）の化合物である。

こ−でＲ及びＲ４は前述の様に定義する。特に、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、エチレンカーボネート、又はプロピレンカーボネートが好ましい溶媒であり、ジメチルカーボネートが最も好ましい。

好ましくは、酸は脂肪族有機酸であり、好ましくはギ酸又は酢酸で、溶媒重量の約５％〜約２０％の濃度を存在させる。式（ＩＩ）　、（Ｉ［）　、及び（ｖ）の化合物は公知である。

式（ｒＶ）の化合物は、前述の様に定義され、式（Ｖ）の化合物（前述の様に定義する）にボロントリフルオライドを吸着させて製造される。温度は約り℃〜約４０℃で式（ＩＶ）の錯体が沈殿するまで行なう。この錯体を一過し、減圧下で乾燥する。

あるいは、式（ｒＶ）の化合物（前述の様に定義する）はボロントリフルオライドを、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＮ）の化合物及び先に定義した酸を含有し、先に定義した式（Ｖ）の化合物を溶媒とする懸濁液に加えることによって、その場で得られる。

保護基の適切な除去は、公知の方法、続く公知の手順で行なう。

発明は続〈実施例により、なお容易に理解できるであろう。

尚、実施例は単に説明の為のものであり、限定する意味ではな実施例１４３ｇのボロントリフルオライドを２００　ｍｌのジメチルカーボネートへ攪拌しながら２５〜３０℃で２０分間通気した。乾燥窒素雰囲気中で得られた結晶性沈殿を濾過し、ペンタンで洗浄し、室温で減圧し重量が一定になるまで乾燥し、９８ｇのジメチルカーボネートトリフルオロボランを白色結晶として得た。

元素分析値（ＣＨＯ−ＢＦ３）計算値（％）Ｃ：　２２．８；　Ｈ３，８；　Ｒ３６，１分析値（％）Ｃ：　２１．４；　Ｈ４，Ｏ、Ｒ３４，７実施例２実施例１で得たジメチルカーボネートトリフルオロボラン１３５ｇを１時間内に少しづつ攪拌しながら、７−アミツセフアロスボラン酸（９５％ＨＰＬＣ純度、０．１３９６ｓｏｌ　）　４０　ｇ　、及び２−メチル−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール１９６ｇを２０ｇの９９％ギ酸を含有する　１３０ｍ１のジメチルカーボネートに中に含む懸濁液に加え、温度を２０℃に保った。添加終了後、得られた溶液をさらに１時間２０℃において攪拌し、０℃に冷却し、冷却しながら　３２０１ｍｌの水で希釈した。ｐＨを１５％水酸化ナトリウム溶液により　０．５に合わせ、０〜５℃で６０分間攪拌した後、得られた沈殿を濾過し、２００ｍ１の水及び２００ｍ１のアセトンで洗浄した後、減圧下４０℃で乾燥し、４６．７　ｇの７−アミノ−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチルゴーセファロスポラン酸をＨＰＬＣで９３％純度で得た（収率９０．３％）。

実施例３Ｊ、　Ａ、　Ｃ，Ｓ、１９６６、８８．　３０５８に記述された製造に準じて得たジエチルカーボネートトリフルオロボラン　１７５．５ｇを少しづつ９０分の間に、撹拌しながら４０ｇの７−アミツセフ７０スポラン酸（９５％ＨＰＬＣ純度、０．１３９６ｓｏｌ　）及び１９．６　ｇの２−メチル−５−メルカプト− １，３，４−チアジアゾールの氷酢酸６０ｍ１を含有するジエチルカーボネート懸濁液９０　ｍｌに加え、温度を３０〜３５℃に保った。

得られた溶液を約２時間３０〜３５℃で撹拌し、実施例２に記述した様に処理し４４．７ｇの７−アミノ−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール− ２−イル）−チオメチル］−セファロスボラン駿をＨＰＬＣで９１％の純度で得た（収率８４６％）。

実施例４４０ｇの７−アミノセファロスポラン酸（９５％ＨＰＬＣ純度、０、１３９６■ ｏｆ　）及び１９．６ｇの２−メチル−５−メルカプト−１゜３．４−チアジアゾールの３５ｍ１の氷酢酸を含有するジメチルカーボネート　２００ｍ１への懸濁液に、撹拌しながら５７ｇのボロントリフルオライドを３０〜３５℃において５０分の間に加えた。得られた溶液を２０〜２５℃で９０分間撹拌し、実施例２に記述した様に処理し、４５．２ｇの７−アミノ−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチル］−セファロスポラン酸をＨＰＬＣで純度９２％で得た（収率８６，５％）。

実施例５４０ｇの７−アミノセファロスポラン酸（９５％ＨＰＬＣ純度、０．１３９６＊ｏｌ　）及び１９．６　ｇの２−メチル−５−メルカプト−１゜３．４−チアジアゾールの　２３０ｍ１の氷酢酸への懸濁液に撹拌しながら５７．のボロントリフルオライドを３０〜３５℃において６０分の間に加えた。得られた溶液を３０〜３５℃で９０分間撹拌し、実施例２の記述の様に処理し、３７３ｇの７−アミノ−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチル］−セファロスポラン酸を得た。ＨＰＬＣ分析は８８．３％純度及び６６％の未反応７−アミノセファロスポラン酸の含有を示した（収率６８．５％）。

実施例６２１ｇのボロントリフルオライドを　ｌ　００　ｍｌのアセトニトリル中に通気し、この溶液に１４．５ｇの７−アミノセファロスポラン酸（９５％ＨＰＬＣ純度、ＬＯ５Ｇ６ａｏｌ　）及び８．５ｇの２−メチル−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを加えた。

混合物をＨ１’Ｃにおいて４５分間撹拌した。得られた溶液を実施例２の記述の様に処理し、７．４ｇの７−アミノ〜３−Ｃ（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチル］−セファロスポラン酸をＨＰＬＣで純度８５９％で得た（収率３６，４％）。

実施例７２８ｇのボロントリフルオライドを３５ｍ１の氷酢酸を含有するジ）　＋にカーホ＊−）Ｓｆｌａｌ中へ通気した。この溶液を２０．の７−アミノセファロスポラン酸（９５％ＨＰＩ、Ｃ純度、０．０６９８＊ｏｌ　）及び９．８ｇの２−メチル−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールのジメチルカーボネート５０ｍ１への懸濁液へ撹拌しながら加えた。この混合物を３５℃において９０分間撹拌した。得られた溶液を実施例２の記述の様に処理し、２１．９ｇの７−アミノ−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチルコーセファロスポラン酸をＨＰＬＣで９３．３％純度で得たく収率１１５．１１％）。

実施例８２８．９ｇのボロントリフルオライドを５０分の間に２０ｇの７−アミツセフ７０スポラン＃（９５％ＨＰＬＣ純度、０．ｌ１８９１１ｔｏｌ　）及び９．８ｇの２−メチル−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールの　１３２ｇのエチレンカーボネート及び１７５ｍ１の氷酢酸への懸濁液中に温度を３５℃に保って撹拌しながら通気した。この混合物を３０分、３５℃に保ち撹拌した。得られた溶液を実施例２の記述の様に処理し、２１４ｇの７−アミノ−３−’［（５− メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチル］−セファロスポラン酸をＨＰＬＣで純度９３９％で得た（収率８３．６％）。

実施例９６１ｇのボロントリフルオライドを１時間の間に、Ｈｌｇの７−アミノセファロスポラン酸く９５％ＨＰＬＣ純度、０．１３９６ｅｏｌ　）及び１９．６ｇの２ −メチル−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールの３５ｍ１の氷酢酸を含有するブａピレンカーボネート２００　ｇへの懸濁液中へ温度を２０℃に保って撹拌しながら通気した。この混合物を８０分間２０℃に保ち、撹拌した。得られた溶液を実施Ｎ２の記述の様に処理し、４３．８ｇの７−アミノ−３−［（５ −メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチル］−セファ０スポラン酸をＨＰＬＣで純度９４７％で得た（収率８６３％）。

実施例１Ｇ４ｆ１．７ｇのボロントリフルオライドを　１００　ｍｌのジメチルカーボネート及び２５ｍ１のギ酸の溶液中に撹拌しながら２０℃において３０分間通気した。得られた溶液を４７．３　ｇの７−アミノセファロスポラン酸（９５％ＨＰＬＣ純度、０．１６５１０１）及び２３３ｇの１−メチル−５−メルカプト−１，２，３，４−テトラゾールのジメチルカーボネート１５０ｍ１中への懸濁液へ撹拌しながら加えた。

この混合物を９０分間、４５℃に保ち、２０℃に冷却し、２０％ＨＣｌ５０ｍ１で処理し、５℃において９０分間撹拌した。これより得られる沈殿を濾過により収集し、ジメチルカーボネート１５ｏ１１１テ洗浄し、５℃において２３０ｍ１のアセトン中に懸濁させた。４　Ｇ　Ｏ＋＊！の水及び１５０ｍ１のアセトンの混合物を加えた後、このスラリ−を３２％水酸化アンモニウムによりｐＨ２，７に調整し、３０分撹拌した。固体を濾過し、１００　ｍｌの水及び１５０ｍ１のアセトンで洗浄した後、減圧下４０℃で乾燥して４９．８ｇの７−アミノ−３− ［（１−メチル−１，２，３，４１テトラゾール−５−イル）−チオメチルゴーセファロスポラン酸をＨＰＬＣで９７％純度を持って得たく収率８９．０％）。

実施例１１５０ｇの７−アミノセファロスポラン酸（９５％ＨＰＬＣ純度、０、１７４５朧０１）及び２２．８　ｇの５−メルカプト−１，２，３−トリアゾールナトリウム塩のＩ　６　ｍｌのギ酸を含有するジメチルカーボネート　３００ｍ１中への懸濁液に、７０ｇのボロントリフルオライドを２０〜２５℃において１５分間で撹拌しながら加えた。

この混合物を３０〜３５℃に保って３時間撹拌し、５℃まで冷却し、３０６ｍ１の冷却した水を加えた。ｐＨを２０％水酸化アンモニウムにより　１４に調整し、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解し、最終的にｐＨ７，５〜８とした。

コノ溶液を２０℃テ１５分間脱色用活性炭（ｄｅｃｏｌｏｒｉｔｉｎ、ｇ　ｃｘ＋ｂｏｎ）の存在中で撹拌し、濾過、そして１０％塩酸により酸性にし、最終的にｐＨ４，ＩＪとした。このスラリーを２０’Ｃで１時間撹拌し、濾過し、水及びアセトンで洗浄した後、減圧下４０’Ｃで乾燥し、３１ｇの７−アミノ−３− ［（Ｌ　２．３−トリアゾール−５−イル）−チオメチルゴーセファロスポラン酸をＨＰＬＣで純度９０％を持って得た（収率５１％）。

実施例１２２４ｇのボロントリフルオライドを１００　ｍｌのジメチルカーボネート及び５ｍｌのギ酸の溶液中に、撹拌しなから２（１℃において３０分で通気した。１３．４　ｇの２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−メルカプト− ５−オキソ−１，２，４−トリアジン及び２４ｇの７−アミノ−セファロスポラン酸（９５％ＨＰＬＣ純度、０．０８３７６ｍｏｌ）の添加後、混合物を２５℃ において２０分間撹拌し、２Ｇ’Ｃに冷却し、Ｉ　ＯＯｍｌの冷却した水中に注ぎ込んだ。

ｐＨを１５％水酸化アンモニウムで１．７に調整し、１５分間撹拌後、得られた沈殿を濾過し、水、アセトニトリル及び、アセトンで洗浄し、４０℃で減圧乾燥して２７．の７−アミノ−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−チオメチル〕−セファロスポラン酸をＨＰＬＣで純度９３．０％を持って得た（収率８０．７％）。

比較例ａ（１）　８１ｍ１の酢酸中に８，２ｇの７−アミノセファロスポラン酸（９５％）（ＰＬＣ純度、０．０２８６ｍｏｌ　）及び４ｇの２〜メチル−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを懸濁させ、この懸濁液に２８．９ｇのボロントリフルオライドジエチルエーテル錯体を加え懸濁液から溶液へと変換した。

この溶液を５５℃に３０分間加熱した。反応が終了後、減圧下で蒸留し溶媒を除去した。この残渣に４８ｍ１のアセトン及び４８ｍ１の水を加えた。得られた溶液を水冷し、ｐＨを２８％アンモニア水で４０に調整した。こうして沈殿した結晶を濾過により収集し、１５１１の水及びＩ　５　ｍｌのアセトンで洗浄した後、乾燥することで８．６ｇの７−アミノ−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチルツーセファ０スポラン酸を得た。ＨＰＬＣ分析は８０４％の純度及びｉｏ、５％の未反応７−アミノセファロスポラン酸含有率を示した（収率７０．２）。未反応の７−アミノセファロスポラン酸の含有率が高いため、得られた生成物は続くセファゾリン又はセフアゼトン生成段階の中間生成物として利用できない。

（２）　先の例（１）に記述した手順において、反応時間を３０分から６０分に増やした時、　７．４ｇの７−アミノ−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチル］−セファロスポラン酸が純度９０３％で得られた（収率６７８％）。

（３）　先の例（１）に記述した手順において、３０ｇのボロントリフロライドジエチルエーテル錯体を用いた時、８．７ｇの７−アミノ−３−［（５−メチル −１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−チオメチルゴーセファロスポラン酸が純度８Ｉ、３％で得られた（収率７１．８％）。

比較例ｂ２７．２．の７−アミノセファロスポラン酸（９５％ＨＰＬＣ純度、０、ｌ］９４９ａｏｌ　）及び１３．３ｇの２−メチル−５−メルカプト−１゜３．４−チアジアゾールを１４０ｍ１のニトロメタン中に懸濁させて得られた懸濁液に３５ｇのボロントリフルオライドを温度０６〜５℃において加えた。この溶液は室温における２時間反応を主題とした。反応速度を＠御した。

試薬及び生成物の異なる時間における濃度（■／　ｌｌｌ　）を以下の様に報告する。

４５分　７５分　１２ｔ１分７−１；ノセ７アσスポラン＠　７．＋　３．９　１．２７−Ｔ；ノー３−［５ −メチル−１，３，４−チＴ７アプールー２−イル）−チオメチル］−１９，５８，９５，４ヤファａＸｇラン１２時間後、溶液を冷却し、ｌ　５　Ｇ　ｍｌの水で希釈した後、溶液のｐＨを氷冷しながら２８％アンモニア水で４．ｔｌに調整した。沈殿物は有色の粘性生成物であり、データーは取らなかった。

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［ここでＲは少なくとも１個の窒素原子を含有し、酸素もしくは硫黄を含む又は含まないヘテロ環基であり、Ｒ１及びＲ２は共に水素原子、又は一方が水素原子でかつ他方がアシル基である。］式（ＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［ここでＲ１及びＲ２はそれぞれ先に定義した通り、並びにここで、必要ならば、反応基を適切な保護基によって保護する。］又はその塩を式（ＩＩＩ）の化合物Ｒ−ＳＨ（ＩＩＩ）［ここでＲは先に定義した通り。］又はそめ填と、酸及び式（ＩＶ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［ここでＲ３及びＲ４はそれぞれＣ１〜Ｃ４のアルキル基、又はＲ３及びＲ４は共にＣ２もしくはＣ３のアルキレン鎖である。］の存在下で反応させ、及び必要ならば、存在可能な保護基を除去することから成る方法。
２．Ｒが無置換又は置換されたテトラゾールイル、トリアゾールイル、チアジアゾールイル、オキサジアゾールイル、又はテトラヒドロトリアジニルであり、並びにＲ３及びＲ４がそれぞれメチルもしくはエチルであり、又はＲ３及びＲ４が共にエチレンもしくはプロピレン鎖である請求項１記載の方法。
３．Ｒが１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１−フェニル −１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）− １，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１−（２−アミノエチル）−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１−カルバモイルメチル−１，２，３，４ −テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、５−メチル −１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、もしくは１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−３−イルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素、５−アミノ−５−カルボキシ−１−オキソペンチル、アミノフェニルアセチル、アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、３，５−ジクロロ−４−オキソ−１（４Ｈ）−ピリジニルアセチル、チエン−２−イル−アセチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル−アセチル、ヒドロキシフェニルアセチル、（２−アミノ−チアゾール−４−イル）（メトキシイミノ）アセチル、２−（２ −アミノチアゾール−４−イル）アセチル、フラン−２−イル（メトキジイミノ）アセチル、もしくはフェニルスルホアセチルであり、並びに、Ｒ３及びＲ４がメチルもしくはエチルであり、又はＲ３及びＲ４が共にエチレンもしくはプロピレンである請求項１記載の方法。
４．Ｒが５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルであり、Ｒ１及びＲ２が水素原子であり、並びにＲ３及びＲ４がメチルである請求項３記載の方法。
５．反応を固−液相中、溶媒中で温度約０℃〜約４０℃において約３０分〜約６時間の期間で行なう請求項１〜４のいづれか一つに記載の方法。
６．溶媒が式（Ｖ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここでＲ３及びＲ４は請求項１に定義した通り。］である請求項５記載の方法。
７．式（Ｖ）の化合物がジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、エチレンカーボネート又はプロピレンカーボネートである請求項６記載の方法。
８．式（Ｖ）の化合物がジメチルカーボネートである請求項７記載の方法。
９．酸が脂肪族カルボン酸である請求項１〜８のいづれか一つに記載の方法。
１０．酸がギ酸又は酢酸であり、その存在濃度が溶媒重量の約５％〜約２０％である請求項９記載の方法。
１１．反応を温度約３５℃において、約３０分〜約２時間の期間で行う請求項１〜１０のいづれか一つ的記載の方法。
１２．式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物及び酸を含有し、溶媒として請求項６に定義した式（Ｖ）の化合物を用いた懸濁液にボロントリフルオライドを加えることによりそのまま製造する請求項１〜１１のいづれか一つに記載の方法。
１３．セファゾリン又はセファゼドンを製造する方法であって、請求項１〜１２のいづれか一つに請求した方法により製造された７−アミノ−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル］−セファロスポラン酸のセファゾリン又はセファゼドンヘの変換を含んで成る方法。
１４．請求項１〜１３のいづれか一つに請求した方法により製造したセファゾリン又はセファゼドン及び医薬上許容されるキャリアーもしくは賦形剤を含んで成る薬物組成物。