JPH02121930A

JPH02121930A - 少なくとも１種の全身治療用ペプチドを含有する鼻腔投与組成物

Info

Publication number: JPH02121930A
Application number: JP1243248A
Authority: JP
Inventors: Phedon Zirinis; フエドン・ジリニ
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1988-09-19
Filing date: 1989-09-19
Publication date: 1990-05-09
Also published as: EP0360340A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、鼻腔投与によって使用される全身治療用薬剤
組成物に係る。本発明組成物は、別の投与経路によって
上記のごとき治療に使用されている公知のペプチドを少
なくとも１種含有する。より詳細には本発明は血糖異常
の治療の分野に係り、本発明の目的は特に、血糖異常を
有効に治癒させ得る鼻腔投与に適した新規な組成物を提
供することである。

ポリペプチド及びホルモンを使用する全身治療において
可能な投与形態は非経口投与（静注、筋肉内または皮下
）にほぼ限られており、その理由が、経口投与されると
活性物質が分解するためであることはよく知られている
。このようなケースとして例えば、炭水化物代謝異常に
関連する疾患、特に糖尿病がある。実際、現行のインシ
ュリン治療、及びインシュリン拮抗薬であるグルカゴン
を用いた治療では非経口投与だけが可能である。この治
療が患者を極めて拘束することは知られている。いくつ
かの場合には患者は、グルカゴン注射を受けるよりも糖
を直接経口摂取することを好むが、このような糖の経口
摂取の結果として別の異常が生じることもあり、炭水化
物収支を回復するためにはこれも治療の必要がある。

ペプチド、ポリペプチド、ホルモン等を主薬とするその
他の医薬品を用いた全身治療でも同様の問題が生じる。

従って、使用に便利でありしかも非経口投与と同程度の
十分な治療効果が得られる新規な投与経路が要望されて
いる。最近、雑誌’Ｔｈｅ　ＬａｎｃｅＪ、１９８８年
６月１８日号、１３６４ページ以降に掲載されたり。

Ｆｒｅｙｃｈｅｔ等の論文は、鼻腔的投与されたグルカ
ゴンが健康な被験名の血液中のブドウ糖レベルに与える
効果、及び、インシュリン依存性糖尿病に罹患した低血
糖患者の血液中のブドウ糖レベルに与える効果と発表し
た。この論文では、公知のインシュリン解毒薬であるグ
ルカゴンの溶液を界面活性剤と共に噴霧形態で鼻腔投与
することが提案されている。界面活性剤としてデオギシ
コール酸が使用されている。得られた結果から、この鼻
腔投与が効果的であり、グルカゴンまたはブドウ糖の非
経口投与もしくは糖の経口摂取に代替してインシュリン
依存性糖尿病患者の血糖異常の治療のために有利に使用
され得ることが証明された。

しかしなから、鼻腔投与用組成物を噴霧溶液（スプレー
）の形態で提供することは実用上からは適当でない０例
えば活性物質としてグルカゴンを使用する場合、この物
質は界面活性剤の存在下では水性媒体中に溶解した状態
で保存できないことが知られている。この場合、製品形
態の問題は極めて重要である。更に、噴霧形態で投与さ
れるときにはグルカゴンのごとき活性物質の投与量を決
定するのが難しく、投与量が常に実際の有効量よりも過
剰になる８例えば、前記論文においては、１回の投与あ
たりに噴霧される溶液の量は容量で約０．４ｍｌであり
、これは７．５ｚｙのグルカゴン相当量であるが、有効
投与量に比較するとかなりの過剰量である。また噴霧溶
液の形態の鼻腔投与に伴って好ましくない副作用、特に
鼻腔粘膜の炎症が生じる。特に治療を繰り返す場合には
これは重大な欠点である。

本発明は、ある種のペプチド例えばグルカゴンを噴霧溶
液の形態で鼻腔投与した研究の最初の部分を利用した０
本発明は、同様に鼻腔投与によって適用され同等に有効
な結果を与えることができ、同時に前記のごとき欠点か
ら免れた新規な形態に調製された組成物を提案する。よ
り詳細には本発明の新規な組成物は、長期間にわたって
完全に安定な凍結乾燥粉末の形態に調製される。

最も広義には本発明は、少なくとも１種の全身治療用ペ
プチドを含有する組成物であって、前記組成物が、実質
的に有効量の前記ペプチドを界面活性賦形剤と共に３有
する鼻腔投与可能な凍結乾燥粉末の形態に調製されてい
ることを特徴とする組成物を提供する。

本発明は、凍結乾燥粉末の形態に調製でき且つ鼻腔関門
を通った後で全身作用を発揮する多くのペプチドに使用
できる。かかるペプチドの例は、グルカゴン及びインシ
ュリンのごとき膵臓ホルモン、並びに、コルチコトロピ
ン（一般に略号へＣＴＨで示される）、ゴナドトロピン
もしくは黄体形成ホルモン（しばしば略号ＬＨＲＨで示
される）及びその誘導体、カルシトニン（またはチロカ
ルシトニン）もしくはエンドルフィン及びその誘導体の
ごとき別のペプチド、並びに、その他のペプチドホルモ
ン及びその誘導体、並びに、溶液の形態で鼻腔粘膜を通
過し得るすべてのペプチドである９以下の工明では本発
明を好ましい用途、即ち血糖異常の治療に使用している
が、その他の疾患または異常の治療に適した特定ペプチ
ドを本発明によって使用することも可能である。

より特定的には本発明の目的は、炭水化物代謝に関与す
る少なくとも１種の膵臓ホルモンを実質的に有効な量で
界面活性賦形剤と共に含有する鼻腔投与可能な凍結乾燥
粉末の形態に調製された血糖異常の全身治療用組成物を
提供することである。

かかる組成物に含まれる炭水化物代謝に関与する膵臓ホ
ルモンは実質的にグルカゴン及びインシュリンから選択
される。

グルカゴンは血糖上昇活性を有する物質として公知であ
る（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、９版、５７３〜
５７４ページ、化合物Ｎｏ、４２７７）　、グルカゴン
含有組成物の調製に関する難点は特に、この物質が水に
ほぼ不溶性でありｐ［１３未満の酸性媒体またはｐＨ９
，５以上の塩基性媒体中でのみ可溶なことに関連する。

インシュリンは血糖下降活性を有するホルモンであり、
糖尿病の治療に広く使用されている（ＴｈｅＭｅｒｃｋ
　Ｉｎｄｅｘ、９版、６５９ページ、Ｎｏ　、４８５９
）。この物質は希塩基及び希酸に易溶性であるが、ｐｉ
（範囲４．５〜７の水性媒体にほぼ不溶性である。

本発明組成物の別の成分は界面活性賦形剤である。この
賦形剤は２つの機能を果たす。第１の機能は、最終形態
即ち粉末の形態の組成物が生じるように設計された凍結
乾燥に先立って、良好な条件下に活性物質溶液を製造す
ることである。第２の機能は、粉末が鼻腔粘膜に適用さ
れたときに鼻腔関門を通過させることである。

当業者は、定型化した試験によって適当な界面活性賦形
剤を選択し得る９賦形剤は１種類の界面活性剤から成っ
てもよくまたは複数の界面活性剤の混合物から成っても
よい。全身治療のために鼻腔投与され得る本発明の組成
物中の賦形剤として単独使用または混合使用される適当
な界面活性剤の非限定例は、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸すｌ・リウム、グリココール酸ナトリウム、デヒドロコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸すトリウム、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキ
シエチレン（９）ラウリルエーテル、タウロジヒドロフ
シジン酸ナトリウムである。

本発明組成物中の界面活性賦形剤と活性物質との相対比
を広い範囲内で変更し得る。即ち、界面活性剤／活性物
質の重量比は一般に１＋０．５〜１：４であり、実質的
に等しい重量の賦形剤と活性物質とを使用するときに最
良結果が得られる。

本発明によれば、組成物自体が凍結乾燥粉末の形態で提
供されることが極めて重要である。実際、このような粉
末は吸湿性であり、鼻腔投与中に鼻腔粘膜に適用され、
鼻腔粘膜と接触することによって次第に溶解する。逆に
、１０％以内の残留水分を含有する非凍結乾燥粉末では
活性物質が有効に鼻腔粘膜を通過できない、即ち、凍結
乾燥処理によって均質粉末内部で活性物質が界面活性賦
形剤と結合して粉末が吸湿性になり、鼻腔的投与に適す
る組成物が得られる。

また、後述するごとく、本発明の新規な形態に調製する
と、噴霧溶液の形態に調製した場合よりも活性物質の投
与量を顕著に少なくできる。例えばグルカゴンの場合、
本発明の凍結乾燥粉末中のＬａｇの活性物質は噴Ｍ溶液
中の７．５Ｂの活性物質投与と同じ結果を与える。本発
明によれば、投薬の量を減らし、投与量の活性物質が十
分に摂取されるので上記のごとき有利な結果が得られる
。

本発明の組成物は、水分を侵入させないように密封した
小管のごとき薬用量ユニットの形状で保管されるのが好
ましい。実際、凍結乾燥された微粉組成物の吸湿性を保
護する必要がある。使用すべき投与量は組成物に含まれ
る活性物質に依存する０例えば、グルカゴンの場合、１
ｉｇ及び２ｘＨのグルカゴンを夫々含む薬用量ユニット
が好結果を与える。インシュリンの場合、５．１０．５
０または１００単位の該ホルモンを夫々含む薬用量ユニ
ットを使用する。

本発明組成物をＶｉ造するために、以下のごとく処理し
得る。第１段階で、グルカゴンまたはインシュリンのご
とき活性物質と選択された界面活性賦形剤とを該賦形剤
の性質に従って決定されたｐｌ＋条件下に混合して活性
物質の水溶液を調製する。

例えばグルカゴンの場合、活性物質をまずｐＨ９，５に
なるまで水酸化ナトリウムに溶解し、次に界面活性賦形
剤の水溶液を添加し、必要に応じて最終ｐＨを９．５に
調整する。酸性媒体に可溶な界面活性賦形剤の場合、酸
性ｐＨ例えばＤＨ３で処理する。即ち、塩酸を添加して
ｐｌ＋３のグルカゴン溶液を調製し同じ条件下に界面活
性剤の水溶液を調製する。

インシュリンの場合、所望量のインシュリンをまずｐｌ
！２．５になるまで希塩酸に溶解し、次に水酸化ナトリ
ウムをＤＨ７，３になるまで添加する。対応量の界面活
性賦形剤を水溶液に導入し最終ｐＨ７，３に調整する。

酸性ｐＨに可溶な界面活性賦形剤の場合、水酸化ナトリ
ウムを添加しないで酸性ｐＨの範囲、即ちｐｌ＋２．５
〜３で直接処理する。

どの場合にも、活性物質と界面活性賦形剤とを含有する
均質水溶液が得られる。この水溶液は特に２４時間以後
の保存性がよくないので速やかに凍結乾燥処理するのが
好ましい。凍結乾燥のために、溶液を好ましくは薬用量
ユニツ１−に分配する。得られた凍結乾燥粉末を〜好ま
しくは乾燥後に一鼻腔投与のために直接使用する。例え
ば、容量０．２ｚｉ’の管を使用することが可能である
。実際の凍結乾燥ではまず、特に−３０℃以下、好まし
くは約−４０℃の低温で１５時間以内、例えば約１２時
間息速凍結する。次に、例えば約０．０５ミリバールの
高真空下に約２４時間凍結乾燥する。！＆後に、約１５
℃以下の温度で真空下に凍結乾燥物を乾燥する。この乾
燥後に、薬用量ユニットを湿気から遮断して密封する。

従って、凍結乾燥の直後に管に栓をする必要がある。

投与のためには、管のごとき薬用量ユニットを開き、任
意の適当な手段によって粉末を鼻腔粘膜に適用する。い
くつかの場合には、所定量の粉末を手の甲にのせ、嗅ぎ
たばこを一服するように鼻腔から吸入するだけでよい、
しかしなから好ましくは、粉末収容管に細長いチューブ
をつなぎ、チローブの他端を口にいれ息を吹き込んで粉
末を鼻腔に送り込む。これらは本発明組成物の使用方法
の簡単な例であり、本発明はこれらに限定はされない。

上記では、凍結乾燥粉末組成物の必須成分、即ちペプチ
ド及び特に炭水化物代謝に関与する膵臓ホルモン例えば
グルカゴンまたはインシュリンと界面活性賦形剤とに関
して詳細に説明しな。凍結乾燥粉末は勿論、必要に応じ
てその他の活性物質及び組成物の作用を基本的に変化さ
せず組成物を使用し易くするためまたは鼻腔に適用し易
くするだめのアジュバントを含有し得る。かかるアジュ
バントの例は、乳糖、ジエチレングリコールモノエチル
エーテル、クロロブタノール等である。従って別の特徴
によれば、本発明は前記のごとき活性物質を前記のごと
き界面活性賦形剤及び／またはアジュバントと共に含有
する前記タイプの組成物に係る。

本発明を以下の非限定実施例に基づいて説明する。

夫々ＩＯＢ及び２（ｈｇのグルカゴンを使用した。これ
らをｌｌｌの０．００１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ９
，５になるまで処理した。界面活性剤として夫々ＩＯＢ
／ａｆ及び２０ｘｇ／ｘｉのタウロジヒドロフシジン酸
ナトリウムを含有する水溶液を添加した。０次に水酸化
す■・リウムを添加して溶液のｐＨを再度９．５に調整
した。

上記のごとく調製した溶液を鼻腔投与用に設計された管
に０．２ｚｆずつ分配した。各管を直ちに一４０℃に１
２時間維持して凍結させた。次に０，０５ミリバールの
真空下に２４時間維持して凍結乾燥した。最後に、凍結
乾燥物を１５℃以下の温度で真空下に２時間乾燥させた
。凍結乾燥後に、凍結乾燥粉末を収容した管に直ちに栓
をした。

夫１λよ別の界面活性賦形剤、即ちタウロジヒドロフシジン酸ナ
トリウムの代わりに等しい量のグリココール酸ナトリウ
ムを使用して実施例１と同様の手順で処理した。

その後も凍結乾燥粉末を収容した管が得られるまで実施
例１と同様の手順で処理した。

丸１１支この実施例では、酸性媒体に可溶な界面活性剤、即ち、
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルを使用した
。この場合には、ｌｌ１１のｐ１１３の０．０ＩＮ塩酸
中で投与Ｊ１１０ｘｇ及び２０ｘｇのグルカゴンを夫々
使用し、ｐＨ３の酸性媒体中のグルカゴン溶液を調製し
た。１（ｈｇ／ｚｌ及びＺＯｘｇ／ｘｉの水溶液の形態
で使用した界面活性剤も同様にｐ　ＩＩ　３で処理した
。

実施例１及び２と同様の手順で凍結０２燥処理した。

実］Ｌ口」ユポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルの代わりに
酸性媒体に可溶な別の界面活性剤、例えばポリオキシエ
チレン（１０）セチルエーテルを使用して実施例３と同
様の手順で処理した。

鼻腔的投与に適した管に収容された凍結乾燥粉末が得ら
れた。

火１ＬＬＬこの実施例では、鼻腔的投与に適したインシュリン主薬
の凍結乾燥粉末を調製した。

ｐＨ２，５になるまで０．０１Ｎ希塩酸水溶液に溶解し
た５、１０．５０または１００単位のインシュリンを使
用した０次に０．ＩＮの水酸化ナトリウムを添加してｐ
Ｈ７，３にした。このインシュリン溶液に界面活性剤と
して１．１０．２０ま′たは２００ｚｙのグリココール
酸ナトリウム水溶液を添加した。混合後にｐｌ＋を検査
し７．３に調整した。最後に混合物に水を加えて溶液総
１２０ｚｌにし、凍結乾燥される管に溶液を分配した。

凍結乾燥処理は上記の実施例１〜４と同様の手順で行な
った。この結果、鼻腔的投与に適したインシュリンを主
薬とする凍結乾燥粉末が得られた。

実」１舛Ｊ− グリココール酸ナトリウムの代わりに等量の別の界面活
性剤、例えばデオキシコール酸すトリウムを使用して実
施例５と同様の手順で処理した。

この結果、インシュリンを生薬とする凍結乾燥粉末を収
容した薬用量ユニットが得られた。

ＩＫ１１本発明組成物の効力を示すために臨床実験を実施し、本
発明組成物を前出の１９８８年６月１８日発行の刊行物
Ｔｂｅ　Ｌａｎｃｅｔに記載された鼻腔噴霧溶液の形態
に調製された組成物と比較した。

これらの実験では、活性物質としてｆｇのグルカゴンを
含み界面活性賦形剤としてｌｌｙのタウロジヒドロフシ
ジン酸ナトリウムを含む実施例１の凍結乾燥粉末を使用
した。比較に用いた噴霧溶液は、界面活性剤として１ｗ
／ｖ％の割合のデオキシコール酸の存在下に７．５ｘｇ
のグルカゴンを含有していた。

操作手順はＴ１１６　Ｌａｎｃｅｔに記載の手順と同じ
であり、従って詳細な説明は不要である。ＷＩ＠に説明
すると、まず、糖尿病に罹患していない健康な被験者に
対する実験を行なった。被験者を前日から絶食させ、翌
朝に本発明の鼻腔組成物−服を与えた。各被験者から静
脈カテーテルで予めサンプルを採取しておいた。鼻腔的
投与３０分後まで血液中のブドウ糖及びグルカゴンのレ
ベルを頻繁な間隔で測定する。インシュリン誘発性低血
糖症に罹患した糖尿病患者にも同様の実験を行なった。

得られた結果を添付図面の相関グラフで示す。

第１図は、非糖尿病被験者の血液中のブドウ糖の藍（旬
／ｄ１）を縦座標、組成物投与後の測定時間を横座標に
プロットしたグラフを示す０曲線（ａ）は本発明組成物
（凍結乾燥粉末中に１ａｇのグルカゴン含有）に対応し
、曲線（ｂ）は従来技術の噴霧溶液（溶液中に７．５ａ
ｇのグルカゴン含有）に対応する。

どの場合にも被験者数は６である。

第２図は、インシュリン誘発性低血糖症に罹患した糖尿
病患者の血液中のブドウ糖の測定によって得られた同様
のグラフを示す。曲線（ａ）は本発明組成物で得られた
結果に対応し、曲線（ｂ）は噴霧溶液の形態の組成物に
よって得られた結果に対応する。この場合にも処置患者
数は６である。前出の文献Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔに記載
された標準測定方法によって平均及び標準偏差を示す。

第３図は、時点Ｏに凍結乾燥粉末の形態の本発、明組酸
物−服を投与した６人の健康な被験者で得られた測定値
の第１図及び第２図と同様の相関グラフを示す、このグ
ラフでは、血液中のグルカゴンレベル（ｐｙ＃ｉ’）を
縦座標にプロットシた。

第４図は、インシュリン誘発性低血糖症に罹患した糖尿
病患者で得られた測定値をプロットした第３図同様のグ
ラフである。６人の患者の各々に対して時点Ｏで凍結乾
燥粉末の形態の本発明組成物−服を鼻腔内投Ｊｊシた。

第４図の各曲線の付記は糖尿病患者のインシュリンによ
る既往の治療期間を示す。

第１図から第４図に示した結果は、本発明組成物の効力
を証明する。健康な被験者及び糖尿病患者のいずれもに
おいても、グルカゴンを３有する凍結乾燥粉末の投与後
、特に投与後の最初の２０分間で血液中のブドウ糖レベ
ルが顕著に上昇する。

また、記録された結果によれば、本発明の粉末組成物は
グルカゴンをわずかＬａｇ　Ｌが含有しないのに７．５
Ｂのグルカゴンを３有する噴霧溶液と少なくとも同等の
結果を与えることが判明した。

血液中のグルカゴンレベルの測定値を示すグラフでも同
様の測定値が観察される。これらの値は、グルカゴンを
含有する凍結乾燥粉末の鼻腔的投与がグルカゴンによる
全身治療を可能にする有効な手段であることを証明する
。

グルカゴンを用いた上記の手順と同じ試験手順でインシ
ュリンを生薬とする２種類の組成物を用いて健康な被験
者に同じ臨床試験を実施した。

第１組成物（１）は５単位のインシュリンと界面活性剤
としてＩＢのタウロジヒドロフシジン酸すｌ・リウムと
を含有する。

一第２組成物（２）は５単位のインシュリンと界面活性
剤として１ｍｇのグリココール酸（グリココール酸ナト
リウム）とを含有する。

得られた結果を第５図及び第６図に示す。

第５図の曲線（１ａ）、（１ｂ）及び（２ａ）、（２ｂ
）は、時点０に組成物（１）及び（２）を大々投与した
２人の被験者の血液中のブドウ糖の量（血糖レベル）ｌ
ｙｙ／ｄｌ）を縦座標、投与後の測定時間を横座標にプ
ロットしたグラフである。

第６図は、第５図同様に時点０に組成物（１）及び（２
）を夫々投手して測定した血液中のインシュリンレベル
（μＵ／ｊ１）を縦座標、投与後の測定時間を横座標に
プロットしたグラフである。

これらの結果より、約０．ＩＵ／に＃の凍結乾燥インシ
ュリンを界面活性剤と共に含有する投薬形態（ｄｏｓａ
ｇｅ　ｆｏｒｍ）は静注または皮下注射された同量のイ
ンシュリンと同じ程度の血糖レベル降下を達成すること
が判明した。

この作用は血漿インシュリンレベルにも反映し、１０分
後に１０μＩＪ／ｍｌから３０μＩＪ／ｍｌまで上昇す
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は、組成物投与後の非糖尿病被験者の血中ブドウ
糖レベルの経時変化を示す０図中、曲線（ａ）は本発明
組成物（凍結乾燥粉末中に１りのグルカゴン含有）に対
応し、曲線（ｂ）は従来技術の噴霧溶液（溶液中に７３
Ｈのグルカゴン含有）に対応する。第２図は、組成物段Ｐｉ−後の糖尿病くインシュリン誘
発性低血糖症）患者の血中ブドウ糖レベルの経時変化を
示す。図中、曲線（ａ）及び（ｂ）は第１図と同様の意
味を示す。第３図は、本発明組成物投与後の６人の健康な被験者の
血中グルカゴンレベルの経時変化を示す。第４図は、本発明組成物投与後の６人の糖尿病（インシ
ュリン誘発性低血糖症）患者の血中グルカゴンレベルの
経時変化を示す。各曲線の説明書きは患者のインシュリ
ンによる既往の治療期間を示している。第５図は、本発明組成物投与後の２人の健康な被験者の
血中ブドウ糖レベルの経時変化を示す。図中、曲線（１ａ）及び（１ｂ）はインシュリン５単位
とタウロジヒドロフシジン酸す］・リウムｌａｙを含有
する組成物に対応し、また曲線（２ａ）及び（２ｂ）は
インシュリン５単位とグリココール酸（グリココール酸
ナトリウム）１りを含有する組成物に対応する。第６図は、本発明組成物投与後の２人の健康な被験者の
血中インシュリンレベルの経時変化を示す。図中、曲線
（１ａ）、（１ｂ）、（２ａ）及び（２ｂ）は第５図と
同様の意味を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）少なくとも１種の全身治療用ペプチドを含有する
組成物であって、前記組成物が、実質的に有効量の前記
ペプチドを界面活性賦形剤と共に含有する鼻腔投与可能
な凍結乾燥粉末の形態に調製されていることを特徴とす
る組成物。
（２）ペプチドが、凍結乾燥粉末の形態に調製されるの
に適しており且つ鼻腔関門を通った後で全身作用を発揮
するペプチドであり、例えば、グルカゴン及びインシュ
リンのごとき膵臓ホルモン、並びに、コルチコトロピン
（一般に略号ＡＣＴＨで示される）、ゴナドトロピンも
しくは黄体形成ホルモン（しばしばに略号ＬＨＲＨで示
される）及びその誘導体、カルシトニン（またはチロカ
ルシトニン）もしくはエンドルフィン及びその誘導体の
ごとき別のペプチド、並びにその他のペプチドホルモン
及びその誘導体、並びに、溶液の形態で鼻腔粘膜を通過
し得るすべてのペプチドであることを特徴とする請求項
１に記載の組成物。
（３）炭水化物代謝に関与する少なくとも１種の膵臓ホ
ルモンを実質的に有効な量で界面活性賦形剤と共に含有
する鼻腔投与可能な凍結乾燥粉末の形態に調製されてい
ることを特徴とする血糖異常の全身治療用組成物。
（４）膵臓ホルモンがグルカゴンまたはインシュリンで
あることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
（５）界面活性賦形剤が、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デヒドロコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキ
シエチレン（９）ラウリルエーテル、タウロジヒドロフ
シジン酸ナトリウムから成る化合物から１種類選択されるかまたは複数種混
合して選択されていることを特徴とする請求項１から４
のいずれか一項に記載の組成物。
（６）界面活性剤／活性物質の重量比が１：０．５〜１
：４、特に１：１であることを特徴とする請求項１から
５のいずれか一項に記載の組成物。
（７）密封された薬用量ユニットの形態に調製されてい
ることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記
載の組成物。
（８）各薬用量ユニットが、１ｍｇまたは２ｍｇのグル
カゴンを含有していることを特徴とする請求項４または
７に記載の組成物。
（９）各薬用量ユニットが、５、１０、５０または１０
０単位のインシュリンを含有していることを特徴とする
請求項４または７に記載の組成物。
（１０）前記のごとき凍結乾燥活性物質を界面活性賦形
剤及び／または使用及び鼻腔適用を容易にするアジュバ
ントと共に含有することを特徴とする請求項１から９の
いずれか一項に記載の組成物。
（１１）アジュバントが例えば、乳糖、ジエチレングリ
コールモノエチルエーテル、クロロブタノール等である
ことを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
（１２）活性物質と界面活性賦形剤及び／またはアジュ
バントとを含む適当なｐＨの溶液を調製し、前記溶液を
直ちに凍結乾燥する工程を含み、前記凍結乾燥が、 −３０℃以下、好ましくは約−４０℃の低温で１５時間
以内、例えば約１２時間行なう急速冷凍と、例えば約０
．０５ミリバールの高真空下に２４時間行なう凍結乾燥
と、１５℃以下の温度で真空下に行なう凍結乾燥物の乾燥と
、から成ることを特徴とする請求項１から１１のいずれか
一項の組成物の製造方法。
（１３）凍結乾燥処理の前に溶液を薬用量ユニットとし
て包装し、凍結乾燥終了後に前記薬用量ユニットを湿気
から遮断して密封することを特徴とする請求項１２に記
載の方法。
（１４）疾患または異常の治療のために少なくとも１種
の前記のごとき特定ペプチドを投与することを特徴とす
る請求項１または２の組成物または請求項１２または１
３の方法で製造された組成物の使用。
（１５）血糖異常の全身治療に使用することを特徴とす
る請求項３から９のいずれか一項の組成物または請求項
１２または１３の方法で製造された組成物の使用。