JPH02264730A - Ａｔｌｌ治療用吸入剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 星１」Ｊ目引」魚介 本発明は、インターフェロン−７（以下、ＩＦＮ−７と
いう）の成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ａｄｕｌｔ　Ｔ
　ｃｅｌｌ　ｌｅｕｋｅｍｉａ／ｌｙｍｐｈｏｍａ　；
以下、ＡＴＬＬという）治療に適した吸入用の医薬組成
物に関し、更には、それを用いたＡＴＬＬの治療方法を
も提供する。

慢迷し膿文末 ＡＴＬＬは、古くは成人Ｔ細胞白血病（ａｃｉｕｌｔＴ
　ｃｅｌｌ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　；　Ａ　Ｔ　Ｌ　）と
呼ばれ、我が国に多く、特に南九州およびその周辺地域
に多い疾病である。その後の研究から、ＡＴＬ、それに
併発するリンパ腫および、ＡＴＬを伴わずリンパ腫のみ
を生ずるものは皆、本質的に同一であるとの認識からＡ
ＴＬＬとして、−括して呼ばれるようになった６本症は
、ＨＴＬＶ　−１（ｈｕｍａｎ　Ｔ　ｃｅｌｌｌｅｕｋ
ｅｍｉａ　ｖｉｒｕｓ−１）によって感染し、数十午後
に発病して死に至る悪性の血液癌であり、現在のところ
有効な治療薬および治療方法は確立きれていない。

ＩＦＮ−βやＩＦＮ−ｙは各種ウィルスに対して活性を
有することから、経静脈的投与におけるＡＴＬＬの治療
にも検討されているが、ＩＦＮ単独投与は勿論のこと、
多剤併用療法においてさえ充分な効果は得られていない
。

明が　　しようと　る 以上のことから、ＡＴＬＬの治療に有効な薬剤の開発お
よびその治療方法の確立が望まれていた。

るための　段 本発明者は以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、Ｉ
ＦＮ−７を哺乳動物に対して、吸入により肺へ直接投与
すれば、極めて効果的にＡＴＬＬの治療が可能であるこ
とを見出して本発明を完成した。

本発明の吸入剤は溶液状であっても粉末状または結晶状
であっても良い、溶液状製剤の場合にはアンプルとして
提供しうるし、粉末または結晶状製剤の場合にはバイア
ルに充填して、注射用蒸留水や生理食塩水に開時溶解し
てネブライザーにて投与すれば良い。

本発明目的のためには、他の添加剤等は特には必要とし
ないが、開時溶解型のバイアル製剤とする場合には、Ｉ
ＦＮ−７の溶解性および保存時の安定性等を考慮すれば
、生薬としてのＩＦＮ−７の他に、更に、血清アルブミ
ンまたは界面活性剤並びにマルトースおよび緩衝剤を添
加することが好ましい。

このような製剤を溶液状にして、ネブライザー等で吸入
させるが、この時、製剤溶液が極端な酸性やアルカリ性
を示すことは好ましくない、従って、緩衝剤を用いる場
合には実質的に中性域を保つようなものを選択すべきで
ある。このように調整した製剤は投与部位の炎症等を軽
減させる意味で非常に好ましい０本発明では、リン酸緩
衝液を使用するのが好ましく、緩衝液の緩衝域は約ｐＨ
６，５〜７．５が好ましい。

更に、炎症予防やアレルギー反応の防止のために、必要
ならば、ステロイド等の前処置をしてもよいし、製剤中
に予めステロイド等を添加しておいてもよい、また、感
染予防または治療の為に、抗生物質等を非経口的または
経口的に投与することは可能であるし、アミノ糖系など
の抗生物質を該吸入用溶液に混じて、吸入させることも
可能である。

ＩＦＮ−ｙのごときポリペプチドは水に対する溶解性が
低いので、治療必要量のＩＦＮ−７を吸入させようとす
れば、多量の水が必要となり吸入剤としては好ましくな
いし、また、少量の水に懸濁させれば、例え高性能のネ
ブライザーを用いて吸入させても噴霧粒子が大きくなり
、標的部位に薬剤が到達しにくくなり、好ましくない、
一方、血清アルブミンを添加すれば、ＩＦＮ−７の溶解
性および保存時の安定性を向上し、必要最少量の水また
は生理食塩水で完全に溶解できるので、前記欠点は全て
解消される。こうしてｖＩｌ＃！キれた溶液は、予想外
の安定性を示し、長時間室温で放置しても濁り等は生ぜ
ず安定性は保持され、ＩＦＮ−７の力価低下も認められ
なかった。血清アルブミンは特にヒト血清アルブミンが
好ましく用いられ、これは界面活性剤で代用することも
可能である。

本発明で取り扱うＩＦＮ−７は、天然由来または遺伝子
組換え型のＩＦＮ−７が用いられるが、特に好ましいの
は、遺伝子組換えヒトＩＦＮ−７（以下、特にｈｌＦＮ
−７という）である。

投与量は、−回にＩＦＮ−７として約１００万〜６００
万ＪＲＵを、最も好ましくは約３００万ＪＲＵを注射用
蒸留水およ、び／または生理食塩水の約５〜３０ｆｆｉ
１に溶解し、これをネブライザー等を用いて、数分〜数
十分かけて吸入させる。この吸入は、１回／３！！〜１
回／日の頻度で行なう、入院投与の場合には頻回に行な
い、緩解後の外来投与の場合には１回／週にする等、症
状・病態に応じて、１回投与量および投与頻度を適宜増
減すればよい。

本発明組成物および本発明方法は、ＩＦＮ−７の単独療
法であっても充分に有効である。しかし、既存の化学療
法と組み合わせて治療を行なってもよく、既に公知の多
剤併用療法を合わせて行なうことが推奨きれるゆまた、
放射線療法なども適宜併用してもよい。

以下に本発明製剤の一例を示す。

ＩＦＮ−７約１００〜６００万ＪＲＵ 人血清アルブミン　約０．２〜４０ｍｇマルトース　　
　　約０．０２〜０．４８Ｌ−システィン　　約０．１
〜２　、０　ｍ１０１１Ｍリン酸緩衝液　全量で２．０
ｍｌとする。

凍結乾燥製剤を所望する場合は、上記組成物よりなる溶
液を冷却して約−１０〜−６０℃、好ましくは約−２５
〜−４０°Ｃ１で数分〜１０数時間急速凍結したのち、
要すれば昇華熱を供給しながら、約５〜７２時間約０．
００５〜１ｍｂに保って所定含水量になるまで水分を昇
華、除去し、要すれば窒素など不活性気体または乾燥空
気を充填して、密栓する方法など、常法を利用するする
のが好ましい、凍結乾燥に付して得られた前記の製剤例
では約１〜２ｍｌの蒸留水で完全に溶解する。

以下に実施例および試験例を示して、本発明を更に詳し
く説明するが、これらは何等、本発明を制限するもので
はない。

ｐＨ６，８に調製した０、１Ｍリン酸（２水素）１ナト
リウム−リン酸（１水素）２ナトリウム緩衝液適量に、
ｈＩＦＮ−７７，５ｘｌＯ”ＪＲＵ相当量、人血清アル
ブミン（乾燥重量として）１．２５　ｇ、局方マルトー
ス（乾燥重量として）１２．５　ｇオヨびＬ−システィ
ン０．０７５　ｇを溶解し、更に上記緩衝液で全量を５
００ｍ１とする。

得られた溶液を適当なメンブランフィルタ−を用いて濾
過し、無菌溶液を得る。この無菌溶液２ｍｌずつをバイ
アル瓶に注入したのち一２５℃以下で凍結させ、品温を
一２５℃以下に保持しながら常法に従って凍結乾燥を行
ない、凍結乾燥製剤を得る。

区思１ （被検製剤） 塩野義製薬鋳より提供されたＳ−８８１０（凍結乾燥製
剤、１バイアル中にｈＩＦＮ−７を３００万ＪＲＵ含有
する）を注射用蒸留水１ｍｌに溶解した後、生理食塩水
２０ｍ１で希釈する。該溶液を超音波ネブライザー（Ｕ
ｌｔｒａｓｏｎｉｃ　Ｎａｂｕｌｉｚｅｒ　）にて約２
０分かけて吸入させた。尚、以下の症例において、特記
した以外は１回／日の吸入を毎日行なった。

（対象症例） ＡＴＬＬとの確定診断のなされた６症例について前記治
療を実施した。内訳は、慢性型４例（症例１〜４）と急
性型２例（症例５．６）である。

（効果判定基準） 小山・斉藤班の癌化中療法判定基準に準じて行なった。

測定可能な異常所見の完全消失をＣＲ（Ｃｏｍｐｌａｔ
ｅ　Ｒｅ５ｐｏｎｓｅ　）、縮小率５０％以上をＰＲ（
Ｐａｒｔｉａｌ　Ｒｅ５ｐｏｎｓｅ）、縮小率５０％未
満、増大率２５％未満をＮ　Ｃ（Ｎｏ　Ｃｈａｎｇｅ　
）、増大率２５％以上をＰ　Ｄ　（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉ
ｖｅ　Ｄｉｓａａｓａ）とした、前記６症例の内、３症
例に有効（有効率５０％）であった、以下に各症例毎に
詳しく説明する。

匡里ユ（７４才、女性；慢性型） 約６年間の慢性気管支炎様呼吸器疾患の既応歴を有し、
約２ケ月前から発熱、咳、タン、体重減少があり、紹介
医に血液異常を指摘されて本院に入院、理学所見特にな
し、％ＶＣ８１％、％ＦＥＶ＋、＊５６％。

入院１ケ月後から、吸入療法（１回／日）を開始した。

治療開始後１ケ月頃から血液学的所見の著明な改善がみ
られ、同時に、咳・タンの軽減、体重増加、解熱傾向が
みもれて一般状態も著明に改善した。現在も外来通院に
て３〜４回／週の治療継続中である。

１坦１（５９才、男性；慢性型） 人間ドックにて白血球増多・異常リンパ球を指摘され、
本院へ入院、自・他覚症状及び理学所見特に認められず
、ＩＦＮ−７を３００万ＪＲＵＷＪ注（１回／日）を５
４日間施行、退院後も２回／週の割合で治療を継続、３
ケ月前（初回入院８ケ月後）から吸入療法を外来にて施
行（３〜４回／週）、いづれ、の治療期間中も血液学的
所見の改善は明らかではなかった。しかし、現在もなお
、特に自・他覚症状もなく通常の生活を送っている。

！ｕｕ（７１才、男性；慢性型） ２．３年前から慢性気管支炎様の症状がしばしばみられ
ていた。排尿困難のため当院泌尿科入院した際に、血液
学的異常を指摘され、当科へ入院、前立腺肥大がみられ
、胸部レントゲン・肺機能検査上びまん性汎細気管支炎
様の像を呈していた。入院後、吸入療法を開始、入院中
は５０日間連日、退院後は週３回施行、血液学的所見の
改善は明らかでなかった。咳・タンも持続、ＮＣと判定
した。

現在も週３回本療法を継続中である。

症コ舛４（５６オ、男性；慢性型） ３ケ月前から乾性咳、微熱、体重減少（４ｋｇ／３ケ月
）あり、紹介医にて、悪性リンパ腫（Ｍａｌｉｇｎａｎ
ｔ　１ｙｎ＋ｐｈｏｍａ　）および肺アスペルギルス症
との診断を受け、精密検査のため本院に入院。

栂指頭大までの全身性表在りンバ節腫大を触れ、左肺に
う音を聴取、ＷＢＣ６，７００（ＡＴＬ細胞４５．５％
）、０ＫＴ４）０ＫＴ８纏４．６３、入院２８目より、
アンホテリシンＢ（ＡＭＰＨ）シロップおよびペニシリ
ン系抗生物質を経口的に投与、１１日目土り、吸入療法
を開始した。

治療開始後、速やかに解熱、乾性咳も改善する。

２ケ月後にはリンパ＃腫大消失、０ＫＴ４）０ＫＴ８正
常化、体重回復、胸部レントゲン上の異常陰影の改善も
認められた。現在も外来にて３回／週の治療継続中であ
る。

匡１２−　（５２才、男性；急性型） ３週間前から便秘で、腹部膨満感あり、紹介医にて肝牌
腫大および白血球増加を指摘され、白血病の疑いで本院
に入院、ＷＢＣ４０，７００（ＡＴＬ細胞８６．５％）
、ＬＤＨ３，１６０Ｗｒｏｂ、Ｕ。

総ビリルビン５．２（直接２．７）ｍｇ／ｄｉ、アルカ
ノフォスファターゼ４０．１　Ｋ、Ａ、Ｕ、。

化学療法を開始するも、抵抗性を示し、３９℃台の発熱
が持続し、ウズラ卵大のリンパ節腫大が出現する。入院
２ケ月後、化学療法体薬時に吸入療法を開始したところ
、リンパ節腫大および肝牌腫大が消失し、血液学的所見
も著明に改善した。

０ＫＴ４）０ＫＴ８も正常化した。

吸入療法開始後、現在に至る３ケ月間は他の化学療法は
併用していないが、全ての自・他覚症状および所見が消
失し、僅か、末梢血中に異常リンパ球様！ｍ胞が５〜１
０％認めるのみである。現在は復職して、自宅にて毎日
吸入療法を継続中である。

作コ外６（６１才、女性；急性型） １ケ月前より左頚部リンパ節腫大に気付き、当科入院。

クルミ大に至る全身性表布リンパ節腫大を触れたｓ　Ｙ
　Ｋ　−１７６（２’−ｄｅｏｘｙｃｏｆｏｒｍｙｅｉ
ｎ＜ＤＣＦ＞）・ＭＴＸ・その他多剤併用化学療法に奏
効せず、入院５ヶ月握、約１ケ月間の化学療法体薬の後
、基礎疾患増悪時に吸入療法連日開始、化学療法との併
用なしに施行、−時ＬＤＨ上昇の平担化、リンパ節縮小
傾向がみられたが、腹部リンパ節腫大著明となり、入院
後全経過６ケ月で１！！瘍死、ＦＤと判定した。

下記表に上記症例を要約して示す。

（結論） 本治療は従来のＩＦＮ−７全身投与に比して、より有効
かつ副作用の極めて少ない有用な治療方法である。本治
療方法はＡＴＬＬの治療のみならず、ＨＡＭ　（ＨＴ　
Ｌ　Ｖ　−１ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｍｙｅｌｏ−ｐａ
ｔｈｙ　）やＨＡＢ　（ＨＴＬＶ　−１ａｓｓｏｃｉａ
ｔａｄｂｒｏｎｃｂｏｐｎｅｕｍｏｎｏｐａｔｈｙ　）
などのＨＴＬＶ−１関連疾患や、ＨＩＶ感染症などには
巾広く用いうる有用な治療方法であると考えられる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）インターフェロン−γを含有するＡＴＬＬ治療用
   吸入剤。
2. （２）さらに血清アルブミンまたは界面活性剤、マルト
   ースおよび緩衝剤を含有し、蒸留水または生理食塩水に
   溶解した際には実質的に中性を示す請求項１記載のＡＴ
   ＬＬ治療用吸入剤。
3. （３）インターフェロン−γが遺伝子組換えヒトインタ
   ーフェロン−γである請求項１記載のＡＴＬＬ治療用吸
   入剤。
4. （４）インターフェロン−γの治療有効量を水性媒体に
   溶解または懸濁し、これを微小の霧状にして経気道的に
   投与することを特徴とする副作用の軽減されたＡＴＬＬ
   の治療方法。
5. （５）インターフェロン−γが遺伝子組換えヒトインタ
   ーフェロン−γである請求項４記載の方法。