JPH02124824A - アゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤
に関し、詳しくは皮膚透過性が良好なアゼラスチン或い
はその塩類含有経皮適用製剤に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕アゼラ
スチン或いはその塩類は、気管支喘息及び鼻アレルギー
治療剤として知られており、現在アゼラスチン塩酸塩含
有製剤が経口により投与されている。尚、アゼラスチン
塩酸塩は下記構造式で表される化合物である。

Ｉ しかし、一般に経口投与よりも経皮投与が可能ならば経
皮投与の方がファーストパスエフェクトも避けられるし
、消化管障害も避けることができる。そこでアゼラスチ
ン或いはその塩類についても経口投与以外の投与方法、
例えば経皮投与を開発すべく鋭意研究し、全身作用の持
続性及び局所性が期待できる経皮吸収型の製剤への可能
性を検討した。

アゼラスチン或いはその塩類を経皮吸収型の製剤とする
ためにはアゼラスチン或いはその塩類の溶解性が適度で
しかもアゼラスチン或いはその塩類の皮膚透過性を良好
にする基剤が不可欠となる０本発明者らはこれらの基剤
を探索すべく鋭意研究を行った。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らの研究によると、炭素数８〜１２の脂肪酸の
モノグリセラード又は／及び炭素数１２〜１８の脂肪族
アルコールの乳酸エステルが他の基剤に比ベアゼラスチ
ン或いはその塩類の溶解性が適度で、しかもアゼラスチ
ン或いはその塩類の皮膚透過性を著しく良好にすること
を見出し、本発明を完成するに到った。

即ち、本発明は、アゼラスチン或いはその塩類に炭素数
８〜１２の脂肪酸のモノグリセラード又は／及び炭素数
１２〜１８の脂肪族アルコールの乳酸エステルを配合し
てなるアゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤を
提供するものである。

本発明に用いられる炭素数８〜１２の脂肪酸のモノグリ
セラードとしては、グリセリンモノカブリレート、グリ
セリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート等が
挙げられる。

本発明に用いられる炭素数１２〜１８の脂肪族アルコー
ルの乳酸エステルとしては、乳酸ミリスチル、乳酸上チ
ル又は乳酸ラウリル等が挙げられる。

本発明の製剤中の炭素数８〜１２の脂肪酸のモノグリセ
ラード又は／及び炭素数１２〜１８の脂肪族アルコール
の乳酸エステルの配合量はこれらの合計量としてアゼラ
スチン或いはその塩類に対して重量比で０．１〜５００
の範囲が適当である。

又、アゼラスチン或いはその塩類は製剤中０．１〜２０
重量％、炭素数８〜１２の脂肪酸のモノグリセラード又
は／及び炭素数１２〜１８の脂肪族アルコールの乳酸エ
ステルはこれらの合計量として製剤中１〜２０重景％重
量囲で配合されるのが好ましい、又、炭素数８〜１２の
脂肪酸のモノグリセラード又は／及び炭素数１２〜１８
の脂肪族アルコールの乳酸エステルを配合した本発明の
製剤のｐＨを高くすることにより、アゼラスチン或いは
その塩類の皮膚透過性が更に良好となる。

本発明の製剤の形状は特に限定されず、軟膏、クリーム
、貼付剤、ローション等の形状で良い。

本発明の製剤に含まれる上記炭素数８〜１２の脂肪酸の
モノグリセラード又は／及び炭素数１２〜１８の脂肪族
アルコールの乳酸エステル以外の基剤原料としては、経
皮適用製剤として通常使われる基剤原料をすべて用いる
ことができ、油性基剤原料、水性基剤原料のいずれも用
いることができる。油性基剤原料としては、白色ワセリ
ン、精製ラノリン、スクワラン、シリコーン、流動パラ
フィン、植物油、ワックス類等が、水性基剤原料として
は水、低級アルコール、多価アルコール、水溶性高分子
等が挙げられる。又、貼付剤として通常使われる基剤原
料、例えばポリマー組成物として天然ゴム、合成ゴム、
スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー　
（ＳＩＳ）、、ポリアクリル酸エステル系樹脂、ポリイ
ソブチレン系樹脂など粘着性を示すもの、そして軟質ポ
リアミド樹脂、ポリビニルアルコール、ポリアクリル系
樹脂などが挙げられる。

又、本発明の製剤は上記成分の他に公知の経皮適用製剤
に用いられる界面活性剤、安定剤、保存剤、防腐剤等を
適宜含有することができる。

〔発明の効果〕

本発明の経皮適用製剤は以下に示す如き利点を有する。

（１）ファースト・パスがないので、利用率が大きい。

（２）消化管障害がない。

（３）作用の持続性がある。

（４）副作用（口渇、悪心など患者自身で自覚できる副
作用）が発生した場合、直ちに投与を中止できる。

（５）患部（例えば、潰瘍患部）への直接投与ができる
。

〔実施例〕

以下に、炭素数８〜１２の脂肪酸のモノグリセラード又
は／及び炭素数１２〜１８の脂肪族アルコールの乳酸エ
ステルがアゼラスチン或いはその塩類の皮膚透過性に及
ぼす影響を示す実験例、及び本発明の実施例を示し、本
発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。

実験例１ 下記に示す各種の試験試料を調製し、以下の方法により
Ｉｎ−Ｖｉｔｒｏ皮膚透過性実験を行った。

結果を第１図に示す。

〈試験試料の調製〉 本発明試料１： グリセリンモノ・シカプリレート（ホモテックスＰＴ■
、花王■製、グリセリンモノカブリレートとグリセリン
シカブリレートとを重量比１：１で含有）を５％含有す
るプロピレングリコール溶液を基剤とし、基剤に対して
塩酸アゼラスチンが懸濁状態となるように調製した（試
料２ｇ中に塩酸アゼラスチンを１００　ｍｇ含有）。

比較試料１： プロピレングリコールを基剤とし、基剤に対して塩酸ア
ゼラスチンが懸濁状態となるように調製した（試料２ｇ
中に塩酸アゼラスチンを１００　ｍｇ含有）。

比較試料２： １．３−ブチレングリコールを基剤とし、基剤に対して
塩酸アゼラスチンが懸濁状態となるように調製した（試
料２ｇ中に塩酸アゼラスチンを１００−ｇ含有）。

比較試料３ニ ジプロピレングリコールを基剤とし、基剤に対して塩酸
アゼラスチンが懸濁状態となるように調製した（試料２
ｇ中に塩酸アゼラスチンを１００　ｍｇ含有）。

＜Ｉｎ−Ｖｉｔｒｏ皮膚透過性実験方法〉Ｗｉｓｔａｒ
系雄ラット約２３０ｇ　（８〜９週退会を麻酔下、腹部
を除毛し、−昼夜後、同様に麻酔し皮膚に傷のない事を
確かめ、７０％エタノールを清拭後、腹部合皮を剥離し
た。

これを７．５４ｃ■８め透過面積を持つ水平模型Ｉｎ　
−Ｖｉ　ｔｒｏ拡散セルに表皮側がドナー面になるよう
にリドに固定した。レシーバ−液としてｐＨ７，４リン
酸緩衝液５０−を用いた。ドナー側には試料溶液を２ｇ
滴下塗布し、気泡が真皮側に残らないよう注意してリド
をレセプターに固定し、これを３２°Ｃのインキュベー
ター中に保温した。レセプター液はスターシーで撹拌し
、経時的に０．５−をサンプリングし、塩酸アゼラスチ
ンの定量を行った。定量は高速液体クロマトグラフィー
を用いた。

第１図の結果から明らかなように、グリセリンモノ・シ
カプリレートを５重量％含有するプロピレングリコール
溶液を基剤原料に用いた時の塩酸アゼラスチンの２４時
間後の累積皮膚透過量がプロピレングリコールの約７０
倍、１．３−フチレンゲリコール及びジプロピレングリ
コールの約９０倍と著しい透過性を示した。

実験例２ 下記に示す各種の試験試料を調製し、実験例１と同様の
方法によりＩｎ−Ｖｉｔｒｏ皮膚透過性実験を行った。

結果を第２図に示す。

〈試験試料の調製〉 本発明試料２： 乳酸セチルを５重量％含有するプロピレングリコール溶
液を基剤とし、基剤に対して塩酸アゼラスチンが懸濁状
態となるように調製した（試料２ｇ中に塩酸アゼラスチ
ンを１００　ｍｇ含有、この場合のｐＨ＝５．３）本発
明試料３： 乳酸セチルを５重量％含有するプロピレングリコール溶
液を基剤とし、基剤に対して塩酸アゼラスチンが懸濁状
態となるように調製した（試料２ｇ中に塩酸アゼラスチ
ンを１００−ｇ含有）。

尚、試料のｐＨをＩＮ　Ｎａ０１１水溶液を用いて、ｐ
Ｈ＝７に調製した。

本発明試料４： 乳酸セチルを５重量％含有するプロピレングリコール溶
液を基剤とし、基剤に対して塩酸アゼラスチンが懸濁状
態となるように調製した（試料２ｇ中に塩酸アゼラスチ
ンを１００ｍｇ含有）。

尚、試料のｐＨをＩＮ　ＮａＯＨ水溶液を用いて、ｐＨ
＝８に調製した。

本発明試料５： 乳酸セチルを５重量％含有するプロピレングリコール溶
液を基剤とし、基剤に対して塩酸アゼラスチンが懸濁状
態となるように調製した（試料２ｇ中に塩酸アゼラスチ
ンを１０抛ｇ含有）。

尚、試料のｐｏをＩＮ　ＮａＯＨ水溶液を用いて、ｐＨ
＝９に調製した。

比較試料４： プロピレングリコールを基剤とし、基剤に対して塩酸ア
ゼラスチンが懸濁状態となるように調製した（試料２ｇ
中に塩酸アゼラスチンを１００　ｖｇ金含有この場合の
ｐＨ＝５．３）第２図の結果から明らかなように、乳酸
セチルを含有する溶液を基剤原料に用いた時の塩酸アゼ
ラスチンの皮膚透過性はプロピレングリコールのみを基
剤原料に用いた時に比較し著しく良好であった。

又、第２図においては本発明試料のｐｔ＋を高くするに
従って皮膚透過性の向上が見られる。

実験例３ 下記に示す各種の試験試料を調製し、実験例１と同様の
方法によりＩｎ−Ｖｉｔｒｏ皮膚透過性実験を行った。

結果を第３図に示す。

〈試験試料の調製〉 本発明試料６： グリセリンモノカプリレートを５重量％含有するプロピ
レングリコールシカプリレート溶液を基剤とし、基剤に
対して塩酸アゼラスチンが懸濁状態となるように調製し
た（試料２ｇ中に塩酸アゼラスチンを１００ｍｇ含有）
。

本発明試料７： グリセリン七ツカプレートを５重量％含有するプロピレ
ングリコールシカブリレート溶液を基剤とし、基剤に対
して塩酸アゼラスチンが懸濁状態となるように調製した
（試料２ｇ中に塩酸アゼラスチンを１００ｍｇ含有）。

本発明試料８： グリセリンモノラウレートを５重量％含有するプロピレ
ングリコールシカブリレート溶液を基剤とし、基剤に対
して塩酸アゼラスチンが懸濁状態となるように調製した
（試料２ｇ中に塩酸アゼラスチンを１００＋ｅｇ含有）
。

比較試料５： プロピレングリコールシカプリレートを基剤とし、基剤
に対して塩酸アゼラスチンが懸濁状態となるように調製
した（試料２ｇ中に塩酸アゼラスチンを１００ｍｇ含有
）。

第３図の結果から明らかなように、炭素数８〜１２の脂
肪酸のモノグリセラードを含有するプロピレングリコー
ルシカブリレート溶液を基剤原料に用いた時の塩酸アゼ
ラスチンの皮膚透過性はプロピレングリコールシカプリ
レートのみを基剤原料に用いた時に比較し著しく良好で
あった。

実験例４ 下記に示す各種の試験試料を調製し、実験例１と同様の
方法によりＩｎ−Ｖｉｔｒｏ皮膚透過性実験を行った。

結果を第４図に示す。

〈試験試料の調製〉 本発明試料９： 乳酸セチルを５重量％含有するプロピレングリコール溶
液を基剤とし、基剤に対して塩酸アゼラスチンが懸濁状
態となるように調製した（試料２ｇ中に塩酸アゼラスチ
ンをｌＯ抛ｇ含有）。

本発明試料ｌＯ： 乳酸ミリスチルを５重量％含有するプロピレングリコー
ル溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸アゼラスチンが懸
濁状態となるように調製した（試料２ｇ中に塩酸アゼラ
スチンを１００ｍｇ含有）。

本発明試料１１： 乳酸ラウリルを５重量％含有するプロピレングリコール
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸アゼラスチンが懸濁
状態となるように調製した（試料２ｇ中に塩酸アゼラス
チンを１００ｍｇ含有）。

比較試料６： プロピレングリコールを基剤とし、基剤に対して塩酸ア
ゼラスチンが懸濁状態となるように調製した（試料２ｇ
中に塩酸アゼラスチンを１００　ｍｇ金含有。

第４図の結果から明らかなように、炭素数１２〜１８の
脂肪族アルコールの乳酸エステルを含有するプロピレン
グリコール溶液を基剤原料に用いた時の塩酸アゼラスチ
ンの皮膚透過性はプロピレングリコールのみを基剤原料
に用いた時に比較し著しく良好であった。

実施例１（油性軟膏剤） グリセリンモノ・シカプリレート（ホモテックスＰＴｅ
）を６０’Ｃに加温し、塩酸アゼラスチンを加え撹拌均
質とした。一方、ソルビタントリオレートと白色ワセリ
ンを６０°Ｃに加温し均一に混合し、これに上記のグリ
セリンモノ・シカプリレートと塩酸アゼラスチンとの撹
拌均質物を加え、全量を均質に撹拌混合し、室温まで冷
却して、下記組成の油性軟膏剤を得た。

塩酸アゼラスチン　　　　　　　１．５重量％ソルビタ
ントリオレート　　　　　３ 白色ワセリン　　　　　　　　　９０．５実施例２（親
水性軟膏剤） グリセリンモノカプリレート、ポリオキシエチレン（２
０）ソルビタンモノオレート、日周マクロゴール軟膏及
び保存剤を６０°Ｃに加温し、均質に混合した後、塩酸
アゼラスチンの微粉末をｈａえ、冷却しながら十分混和
して、下記組成の親水性軟膏剤を得た。

塩酸アゼラスチン　　　　　　　　２重量％グリセリン
モノカプリレート　　　３ 日局マクロゴール軟膏　　　　　９２．９保存削　　　
　　　　　　　　　　０．１実施例３（０油型クリーム
剤） スクワラン、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸
、ステアリン酸モノグリセラード、ソルビタンモノパル
ミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ
ステアレート及びグリセリンモノカプリレートを７０℃
に加温し、均一に溶解し、塩酸アゼラスチンを添加、撹
拌し均質とした。別に６０℃に加温したプロピレングリ
コール、防腐剤及び精製水を徐々に加え、撹拌しながら
約３０℃に冷却し、下記組成の０７−型クリーム剤を得
た。

塩酸アゼラスチン　　　　　　　　２重量％スクワラン
　　　　　　　　　　　８ ミリスチン酸イソプロピル　　　　４重量％ステアリン
酸　　　　　　　　　　４ ステアリン酸モノグリセラード　　４ ソルビタンモノパルミテート１．５ グリセリンモノカプリレート　　　５ プロピレングリコール　　　　　　５ 防腐剤　　　　　　　　　　　　　０．１精製水　　　
　　　　　　　　　６４．９実施例４（油性軟膏剤） グリセリンモノラウレート及びグリセリンモノカプリレ
ートを５５°Ｃに加温し、塩酸アゼラスチンを加え均質
とした。これを予め７０″Ｃに加温し、均一にしたミリ
スチン酸オクチルドデシル、ソルビタンセスキオレート
、精製ラノリン、モノステアリン酸プロピレングリコー
ル及び白色ワセリンの混合物を加え、撹拌しつつ冷却し
、下記組成の油性軟膏剤を得た。

塩酸アゼラスチン　　　　　　　　１重量％グリセリン
モノラウレート　　　　３ グリセリンモノカプリレート　　　３重量％ミリスチン
酸オクチルドデシル　１０ ソルビタンセスキオレート　　　　５ 精製ラノリン　　　　　　　　　　１０白色ワセリン　
　　　　　　　　　６６実施例５（油性軟膏剤） プロピレングリコールを６０°Ｃに加温し、塩酸アゼラ
スチンを加え溶解した。これに、乳酸セチル及びプラス
チベース（日本スクイブ■製登録商標、流動パラフィン
９５重量％と分子量ｉｏ、ｏｏ。

〜３０，０００のポリエチレン５重量％とからなる）を
予め６０°Ｃに加温し混合したものを加え、撹拌しなが
ら室温上冷却し、下記組成の油性軟膏剤を得た。

塩酸アゼラスチン　　　　　　　　５重量％乳酸セチル
　　　　　　　　　　　ｌＯプロピレングリコール　　
　　　１５ プラスチベース　　　　　　　　　７０実施例６（油性
軟膏剤） プロピレングリコールを７０°Ｃに加温し、これに塩酸
アゼラスチン、ホモテックスＰＴｅ、乳酸セチル、セト
ステアリルアルコール、ステアリン酸、プロピレングリ
コールモノステアレートを加え、溶解させた。これを予
め７０°Ｃに加温したプラスチベースに加え、練合混和
し、撹拌しつつ冷却して、下記組成の軟膏剤を得た。

塩酸アゼラスチン　　　　　　　　１０重量％乳酸セチ
ル　　　　　　　　　　　１０セトステアリルアルコー
ル　　　　３ ステアリン酸　　　　　　　　　　　３プロピレングリ
コール　　　　　　２５プラスチベース　　　　　　　
　　３６実施例７（貼付剤） ＳＩＳゴム、アルコールＰ−１０００（脂環族系石油樹
脂）及び流動パラフィンを１３０°Ｃに溶解したものと
、塩酸アゼラスチン、ホモテックスＰＴｅ、乳酸セチル
、グリセリンモノオレート及びジブチルヒドロキシトル
エンを７０″Ｃに加温溶解したものとを混合し、適当な
支持体に展延し、下記組成の貼付剤を得た。

ＳＩＳゴム アルコールＰ−１００９ 流動パラフィン 塩酸アゼラスチン ホモテックスＰＴ■ 乳酸セチル グリセリンモノオレート ジブチルヒドロキシトルエン 実施例８（ゲル軟膏剤） １．５重量部のカーボボール９４０■（グンドリッチ社
製−、カルボキシビニルポリマー）を、エチルパラベン
、プロピルパラベンと溶解した１５重量部のプロピレン
グリコールを懸濁させ、これに撹拌下、適量の精製水を
加え均一なスラリーを調製した。別に１５重量部のプロ
ピレングリコールに塩酸アゼラスチン、乳酸セチル、ホ
モテックスＰＴｅを加え加温溶解させた。先に調製した
スラリーを撹拌しながらこの溶液に徐々に加えて下記組
成の均質なゲル軟膏剤を得た。

塩酸アゼラスチン　　　　　　　　５重量％乳酸セチル
　　　　　　　　　　　５ ホモテツクスＰＴｅ　　　　　　　　　５カーボボール
９４０ｅ　　　　　　　　１．５プロピレングリコール
　　　　　３０ エチルパラベン　　　　　　　　　０．０５プロピルパ
ラベン　　　　　　　　０．１５精製水　　　　　　　
　　　　　　適量全　　　量　　　　　　　　　　　　
　　　１００．０

【図面の簡単な説明】

第１図〜第４図はそれぞれ実験例１〜実験例４のＩｎ−
Ｖｉｔｒｏ皮膚透過性実験の結果を示すグラフである。 出願人代理人　　古　谷　　　　馨 第 図 時 間 （ｈｒ） 第 図 時 間（ｈｒ） 第 図 時 間（ｈｒ） 第 図 時 間（ｈｒ） 手 続 補 正 書 （自発） １゜ 事件の表示 特願昭６３−２７８ １０８号 ２゜ 発明の名称 ア、ゼラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤３゜ 補正をする者 事件との関係

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アゼラスチン或いはその塩類に、炭素数８〜１２の
   脂肪酸のモノグリセラード又は／及び炭素数１２〜１８
   の脂肪族アルコールの乳酸エステルを配合してなるアゼ
   ラスチン或いはその塩類含有経皮適用製剤。 ２、炭素数８〜１２の脂肪酸のモノグリセラードがグリ
   セリンモノカプリレートである請求項１記載の経皮適用
   製剤。 ３、乳酸エステルが乳酸ミリスチル、乳酸セチル又は乳
   酸ラウリルである請求項１記載の経皮適用製剤。